The role of the rs1801282 PPARG polymorphic marker in the prediction and choice of carbohydrate metabolism disorders management: A review

Full Text

Сахарный диабет (СД) признан Всемирной организацией здравоохранения одним из пяти приоритетных неинфекционных заболеваний, являющихся причиной инвалидизации и смерти населения экономически развитых стран мира. Известно, что риск развития СД определяется сложным взаимодействием генетически обусловленных метаболических факторов и неблагоприятных факторов окружающей среды [1, 2]. Согласно результатам крупномасштабного многоцентрового исследования Diabetes Prevention Program (DPP), направленного на изучение причин возникновения ранних нарушений углеводного обмена (НУО), а также мер профилактики дальнейшего их развития, существует ряд полиморфизмов генов, которые ассоциированы с риском развития СД 2-го типа (СД 2) [3]. В ходе дальнейшего изучения ассоциации генетических однонуклеотидных полиморфизмов (ОНП) с НУО в рамках DPP, а также впоследствии в ходе проведения исследования GoDARTS (Genetics of Diabetes Auditand Research Tayside) установлено, что многие из исследуемых полиморфных локусов связаны с ответом пациентов на проводимую терапию НУО [3, 4].

Согласно современным рекомендациям необходимо инициировать терапию уже на этапе выявления ранних НУО с целью профилактики дальнейшего развития СД 2. При возникновении НУО в первую очередь проводится обучение пациента общепринятым правилам лечебного питания, подразумевающим ограничение потребления простых углеводов, насыщенных жиров, увеличение доли пищевых волокон в рационе. Помимо изменения образа жизни в последние годы стало возможным назначение сахароснижающих препаратов не только при наличии СД 2, но уже на этапе постановки диагноза предиабета. Так, согласно рекомендациям Российской ассоциации эндокринологов при выявлении уровня гликемии, соответствующего предиабетическим цифрам, возможно назначение метформина в дозировке 1000–1500 мг/сут, при этом необходимость проведения терапии и ее длительность определяются лечащим врачом [5]. Однако известно, что успешность проводимой терапии может зависеть от особенностей генетической архитектуры пациентов.

Одним из генов, способных представлять наибольшую ценность в прогнозировании развития НУО и ответа пациентов на варианты проводимой терапии, является ген PPARG. Данный ген, кодирующий ядерный рецептор PPARγ, расположен во 2-й области 5-го бэнда короткого плеча 3-й пары хромосом (3р25) и состоит из 9 экзонов и 8 интронов. PPARγ, активируемый пролифераторами пероксисом, влияет на процессы окисления жирных кислот и метаболизм глюкозы в мышечной ткани. Одним из наиболее представляющих интерес для исследователей является полиморфизм rs1801282 гена PPARG, в котором происходит однонуклеотидная замена цитозина (С) на гуанин (G) или аминокислотная замена пролина на аланин (Pro12Ala) в кодируемом одноименном белке [6], что приводит к снижению транскрипционной активности некоторых генов-мишеней [7], в том числе генов фактора некроза опухоли α, лептина, резистина, адипонектина и ингибитора активатора плазминогена-1, играющих ключевую роль в развитии инсулинорезистентности (ИР) и хронического воспаления в тканях.

Связь полиморфизма rs1801282 гена PPARG с высоким риском развития СД 2 впервые описана в 1997 г. C. Yen [8]. Однако данные литературы достаточно противоречивы относительно ассоциации данного полиморфизма гена PPARG с развитием метаболических нарушений. Согласно многочисленным исследованиям существуют доказательства протективного эффекта генотипа GG полиморфного локуса rs1801282 гена PPARG в отношении ИР, СД 2 и метаболического синдрома (МС), в то время как существуют работы, которые показали повышенный риск развития СД 2 у носителей аллеля С.

В обзор включены зарубежные и отечественные исследования ассоциации ОНП rs1801282 гена PPARG с СД 2 и МС, опубликованные в период с сентября 2007 по апрель 2022 г. Поиск источников литературы проводился на платформах PubMed и Google Scholar.

Ряд исследовательских работ показал пониженный риск развития МС у гомозигот по аллелю G полиморфизма rs1801282 гена PPARG [9–11]. Так, в английской популяции G. Tan и соавт. выявили ассоциацию носительства аллеля G изучаемого полиморфизма с более высокой скоростью кровотока и чувствительностью тканей к инсулину в жировой и мышечной тканях по сравнению с носительством аллеля С. В то же время носители аллеля С характеризовались наличием более высокой концентрации свободных жирных кислот, а также подавлением в меньшей степени активности гормон-чувствительной липазы инсулином в постпрандиальный период [12].

Крупный метаанализ на основе 73 исследований с участием 62 250 пациентов с СД 2 также показал, что минорный аллель G полиморфного варианта rs1801282 гена PPARG связан со сниженным риском СД 2 в различных генетических моделях. Более того, у носителей аллеля G наблюдался более низкий риск развития СД 2 у лиц из Северной Европы, чем Центральной и Южной Европы [10]. Аллель С полиморфизма rs1801282 гена PPARG также способствовал увеличению риска СД 2 в исследовании, проведенном в Гонконге [13].

При изучении российской популяции группами ученых [14–16] выявлена ассоциация аллеля С с повышенным риском развития МС. А.А. Быстрова и соавт. получили аналогичный результат и продемонстрировали протективный эффект аллеля G генетического маркера rs1801282 гена PPARG в отношении развития СД 2 у жителей северо- запада России [17]. В работе В.А. Потапова показано, что наличие генотипа СС ОНП rs1801282 гена PPARG у больных СД 2 ассоциировалось с более высоким уровнем базального инсулина и индекса HOMA-IR (Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance), отражающего резистентность тканей к действию инсулина по сравнению с носителями аллеля G [18]. П.А. Чернобривцев и соавт. также продемонстрировали, что риск развития МС увеличивался в 1,84 раза у носителей аллеля С полиморфизма rs1801282 гена PPARG [19].

По сравнению с другими генотипами лица с генотипом СС имели значительно более высокий показатель ИР HOMA-IR и сниженное значение индекса ISI (Gutt's insulin sensitivity index), отражающего чувствительность тканей к инсулину. Это наблюдение подтверждает значимый вклад в развитие ИР и СД 2 в российской популяции ОНП rs1801282 гена PPARG [16].

Однако интересно: несмотря на то что аллель G полиморфизма rs1801282 гена PPARG связан со сниженным риском развития диабета в большинстве исследований, у лиц с уже имеющимся СД 2 этот аллельный вариант может быть ассоциирован с более низким уровнем секреции инсулина, более высокой концентрацией общего холестерина в сыворотке и тенденцией к повышению уровня гликированного гемоглобина (HbA_1c). Таким образом, пациенты с СД 2, являющиеся носителями аллеля G полиморфизма rs1801282 гена PPARG, вероятно, будут иметь более тяжелое течение заболевания [20].

В исследованиях ряда других этнических групп подобного протективного эффекта аллеля G изучаемого полиморфизма не обнаружено. Аллель G полиморфизма rs1801282 гена PPARG, наоборот, ассоциирован с ожирением в популяции Испании, Индии и Мексики [21–25].

S. Cole и соавт. также показали, что носители аллеля G полиморфизма rs1801282 гена PPARG предрасположены к увеличению индекса массы тела и абдоминальному ожирению [24], что, в свою очередь, является риском развития ИР. Более того, высокий риск развития МС и ИР обнаружен также у здоровых мужчин – носителей аллеля G данного полиморфизма даже без наличия ожирения [26].

Исследования, проведенные на популяции Южной Индии и канадской популяции, также продемонстрировали более высокий риск развития СД 2 у носителей аллеля G ОНП rs1801282 гена PPARG и указали, что данный минорный аллель не обладает защитными свойствами в отношении развития диабета [27, 28].

T. Kilpeläinen и соавт. отметили, что носители аллеля G полиморфизма rs1801282 гена PPARG имели более высокий риск трансформации нарушенной толерантности к глюкозе (НТГ) в СД 2 по сравнению с лицами с генотипом СС [29]. Несмотря на то что исследование DPP сообщило о сниженном риске перехода НТГ в СД 2 у носителей аллеля G полиморфизма rs1801282, авторы предполагают, что полученная ими ассоциация может быть связана с отбором лиц с изначально высоким риском НТГ, у которых уже снижена способность к секреции инсулина. Ранние исследования также показали, что аллель G ассоциирован с риском развития СД 2, особенно у лиц с менее выраженным избытком массы тела, у которых в основе патогенеза НТГ в большей степени лежит нарушение секреции инсулина, чем его действие [30]. Собственные экспериментальные исследования, проведенные на российской популяции, также показали, что риск развития СД 2 повышается у носителей генотипа GG полиморфизма rs1801282 гена PPARG [31].

Некоторые исследования, проведенные на различных популяциях, ассоциации генотипа GG полиморфизма rs1801282 гена PPARG с риском развития СД 2 не показали [32–40]. Однако при оценке влияния сочетания ряда полиморфизмов генов оказалось, что, например, генотип СС гена rs1801282 PPARG повышает риск СД 2 при наличии генотипа АТ полиморфизма rs9939609 гена FTO [41].

В казахской популяции полиморфный локус rs1801282 гена PPARG связан с некоторыми маркерами ожирения, но не с повышенным риском развития СД 2 [42, 43]. Исследование, проведенное в Тунисе, показало существенную взаимосвязь данного полиморфизма гена PPARG с ожирением лишь у пациентов, не имеющих СД 2 [44]. Однако для индийской популяции ОНП rs1801282 гена PPARG играет существенную роль в развитии СД 2 только у лиц с ожирением [45].

Индивидуальная вариабельность терапевтического ответа, в том числе на назначение сахароснижающих препаратов, частично обусловлена генетической гетерогенностью. Фармакогенетика представляет собой раздел генетики, которая фокусируется на генетической изменчивости на популяционном уровне и на том, как наш геном может влиять на индивидуальные реакции на лекарства, терапевтические результаты и частоту побочных эффектов.

Ген PPARG, кодирующий ядерный рецептор и являющийся родственным для группы препаратов тиазолидиндионов, широко изучался в фармакогенетических исследованиях эффективности данной группы препаратов. В частности, взаимосвязь полиморфизма rs18012082 PPARG с результатами лечения активно изучается при назначении пиоглитазона.

Применение пиоглитазона в комплексной терапии больных с МС снижает уровень системного воспаления, липидного обмена и существенно редуцирует ИР [46], таким образом оказывая влияние на основные патофизиологические пути развития ранних НУО. Результаты ряда исследований показали, что носители аллеля G rs1801282 PPARG имели лучший ответ на лечение пиоглитазоном с точки зрения снижения уровня глюкозы натощак и HbA_1c по сравнению с пациентами с генотипом СС [47, 48].

Т.В. Еременко и соавт. в проведенных исследованиях показывают взаимосвязь полиморфизма rs1801282 PPARG с результатами применения пиоглитазона как у пациентов с НТГ, так и при СД 2. Носительство аллеля G rs1801282 PPARG приводит к существенному уменьшению гликемии натощак и после нагрузки глюкозой у пациентов с НТГ. Тенденция к снижению тощаковой гликемии, HbA_1c также отмечена среди носителей аллеля G в подгруппе СД 2 [49]. Ранее авторы оценивали влияние тиазолидиндионов на липидный спектр крови у больных с МС в зависимости от носительства аллельного варианта rs1801282 PPARG. Максимальная степень снижения уровня триглицеридов на фоне приема тиазолидиндионов наблюдалась у пациентов – носителей аллеля G в сравнении с гомозиготными носителями СС.

Однако несколько работ продемонстрировало, что изучаемый полиморфизм не влияет на терапевтическую эффективность пиоглитазона [50, 51].

Эффективность использования метформина для лечения СД 2 также активно изучается в диабетологии, и отдельное внимание уделяется изучению полиморфизма rs1801282 гена PPARG [52]. Так, многоцентровое рандомизированное клиническое исследование DPP, в котором оценивалось влияние метформина и интенсивной модификации образа жизни на риск развития СД 2, показало, что лица – носители аллеля G наиболее активно снижали массу тела [53].

В то же время продемонстрировано, что гомозиготные носители СС характеризовались более выраженной потерей массы тела, снижением индекса массы тела и уменьшением соотношения окружности талии к окружности бедер относительно носителей аллеля G при соблюдении исключительно общепринятой при НУО диетотерапии, однако назначение метформина нивелировало эти различия [31].

В связи с этим оценка индивидуальных особенностей генетически детерминированных процессов у больных СД 2 имеет важное клиническое значение, поскольку эти процессы во многом определяют патобиохимические процессы обмена веществ.

Заключение

Таким образом, ключевой вклад полиморфизма rs1801282 гена PPARG состоит в определении чувствительности тканей к инсулину и, как следствие, включении его как одного из этиологических факторов развития НУО. Имеющиеся в литературе противоречивые данные о взаимосвязи данного ОНП с особенностями жирового и углеводного обмена, а также метаболизма сахароснижающих препаратов могут быть объяснены этническими различиями. Обобщение обнаруженных в ходе исследований ассоциаций позволит более глубоко осознать взаимосвязь rs1801282 гена PPARG с патофизиологическими аспектами развития ранних НУО, а также вариабельностью ответа пациентов на проводимую сахароснижающую терапию.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

About the authors

Kamilya B. Khasanova

Kazan State Medical University

Author for correspondence.
Email: kamilya_khasanova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1825-487X

Аssistant

Russian Federation, Kazan

Maria S. Medvedeva

Kazan State Medical University

Email: kamilya_khasanova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-8891-5114

Аssistant

Russian Federation, Kazan

Elena V. Valeeva

Kazan State Medical University

Email: kamilya_khasanova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7080-3878

Res. Assist.

Russian Federation, Kazan

Zhanna A. Rodygina

Kazan State Medical University

Email: kamilya_khasanova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1916-1336

Student

Russian Federation, Kazan

Tatiana A. Kiseleva

Kazan State Medical University

Email: kamilya_khasanova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-8959-093X

Assoc. Prof.

Russian Federation, Kazan

Farida V. Valeeva

Kazan State Medical University

Email: kamilya_khasanova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6000-8002

D. Sci. (Med.), Prof.

Russian Federation, Kazan

References

Supplementary files