Cancer treatment and drug-induced QT interval prolongation: A review

Full Text

Интервал QT – общепринятый и широко обсуждаемый показатель, отражающий электрическую систолу желудочков. На электрокардиограмме (ЭКГ) интервал QT представляет собой временной отрезок (измеряемый в секундах), от начала зубца Q комплекса QRS до завершения зубца T, а именно до возврата нисходящего колена зубца T к изолинии. С точки зрения электрофизиологии интервал QT отражает процессы деполяризации (электрическое возбуждение со сменой заряда кардиомиоцитов) и реполяризации (восстановление электрического заряда кардиомиоцитов) миокарда желудочков, основанные на синхронном открытии и закрытии ионных каналов. Деполяризация миокарда определяется открытием быстрых натриевых каналов кардиомиоцитов, а реполяризация – калиевых каналов. Нарушение функции калиевых и/или натриевых каналов приводит к замедлению реполяризации миокарда и, следовательно, удлинению интервала QT на ЭКГ [1].

Длительность интервала QT зависит от ряда факторов, однако наиболее важным из них является частота сердечных сокращений (ЧСС), и эта зависимость носит обратно пропорциональный характер: снижение ЧСС сопровождается удлинением интервала QT и наоборот, следовательно, оценка продолжительности интервала должна быть скорректирована относительно ЧСС. Именно поэтому для корректного определения и интерпретации продолжительности интервала QT используют не абсолютную, а корригированную величину интервала QT (QTc), для расчета которой существует ряд формул, позволяющих нивелировать влияние ЧСС на продолжительность интервала QT [2]. Наиболее часто применяемые на практике – формула Базетта (Bazett) и формула Фредерика (Fridericia) [3, 4]. Формула Базетта позволяет наиболее точно оценить длительность QTc при ЧСС 60–100 уд/мин, в других ситуациях предпочтительно рассчитывать продолжительность QTc по формуле Фредерика [4, 5]. Также предложены специальные номограммы, с помощью которых, используя значения продолжительности интервала QT, измеренного непосредственно на ЭКГ (без преобразования по формулам), и зная ЧСС и пол пациента, можно определить, выходит ли она за границы нормы [6]. Однако до сих пор нет единого и общепризнанного мнения, какой метод для оценки продолжительности QT необходимо применять и какие ее значения избирать в качестве референсных.

Противоопухолевая терапия часто ассоциирована с различными нежелательными реакциями (НР), при этом НР со стороны сердечно-сосудистой системы являются одними из наиболее распространенных и опасных, оказывающих серьезное влияние на выживаемость пациентов и результаты лечения. Так, данные Национального обследования здоровья и питания США свидетельствуют о том, что из 1807 онкологических больных, выживших после противоопухолевой терапии, в течение последующих 7 лет 51% умерли от онкологического заболевания, а 33% – от сердечно-сосудистой патологии [7].

Известно, что пациенты онкологического профиля особенно склонны к удлинению интервала QTс [8]. Кроме того, онкологические больные имеют высокую распространенность сопутствующих заболеваний, включая структурные заболевания сердца, почечную и печеночную дисфункции, а для их лечения часто используют сопутствующие препараты, удлиняющие QTс (противорвотные, противогрибковые, антибактериальные лекарственные средства – ЛС, кардиотропные и психотропные средства). Так, известно, что от 16 до 36% онкологических пациентов исходно имеют такие изменения на ЭКГ, как синусовая тахикардия, блокады ножек пучка Гиса, смещение сегмента ST, изменения зубца T, фибрилляция предсердий и постинфарктные рубцовые изменения миокарда [9]. Также у этих больных часто возникают тошнота, рвота, диарея и нарушения питания, что может привести к нарушениям обмена электролитов, а это, в свою очередь, является фактором риска развития удлинения интервала QTс [9].

Механизм, лежащий в основе пролонгации QTс, потенцируемой противоопухолевыми ЛС, связан c блокадой калиевых каналов (угнетение как компонента IKr, так и IKs в калиевом токе). Кроме того, наличие у пациентов других (одного или более) факторов риска удлинения QTс может привести к значительному, клинически значимому увеличению его продолжительности. К факторам риска удлинения интервала QT при противоопухолевой терапии относят женский пол, структурную патологию сердца, гипокалиемию, наличие врожденного синдрома удлинения QT. К факторам риска также относят назначение QT-пролонгирующего препарата в чрезмерных дозах или лекарственную токсичность (т.е. введение стандартных доз ЛС пациентам с нарушением метаболизма ЛС из-за почечной или печеночной недостаточности), или использование комбинации препаратов, удлиняющих QT, а также комбинации QT-удлиняющего препарата с ЛС, ухудшающим его метаболизм в печени [10, 11].

Специалистами Аризонского университета разработан веб-сайт CredibleMeds.org [12], ставший самым надежным источником информации в своем роде для пациентов, медицинских и научных работников. CredibleMeds.org [12] включает список из более чем 200 ЛС, разделенных на 4 категории в соответствии с риском развития лекарственно-индуцированного удлинения интервала QTс и развития Torsades de Pointes (TdP). Первую категорию составляют ЛС, которые удлиняют интервал QTс с доказанным риском развития TdР. К подобным противоопухолевым ЛС относят вандетаниб, мышьяка триоксид, оксалиплатин [13, 14]. Вторую категорию составляют ЛС, удлиняющие интервал QTс, но лишь с вероятным риском развития TdР: несмотря на отчетливую фиксацию удлинения интервала QTс на ЭКГ на фоне использования препаратов этой категории, убедительные данные о развитии TdР в настоящее время отсутствуют. Данные ЛС представлены в табл. 1.

 

Таблица 1. ЛС, удлиняющие QTc, с доказанным и возможным риском развития тахикардии типа «пируэт» [13–27]
Группа ЛС/ЛС	Частота (%) и/или ОР и/или ОШ удлинения QTc	Уровень доказательности
ЛС, удлиняющие QT, с доказанным риском развития тахикардии типа «пируэт»
Вандетаниб	1,4–18,0%	А
Мышьяка триоксид	22 – 40%	В
Оксалиплатин	Нет данных	С
ЛС, удлиняющие QT, с возможным риском развития тахикардии типа «пируэт»
Апалутамид	Нет данных; QTc (по формуле Фредерика) >450 – ≤480 мс: 18,6% (8 из 43 пациентов, исследование Ib-фазы), QTc (по формуле Фредерика) >480 – ≤500 мс: 2,4% (1 из 43 пациентов)	B
Бендамустин	Нет данных; QTc (по формуле Фредерика) >480 – ≤500 мс: 1,9% (1 из 53 пациентов, исследование III фазы)	В
Бикалутамид	QTc (по формуле Фредерика) >440 мс: 44%	В
Бозутиниб	0,9 – 38,1%; QTc≥500 мс: 4,8%; удлинение QTс>450 мс или > +30 мс от исходного в 37% случаев (у 10 пациентов из 27 включенных); предрегистрационные исследования: 0,9% (в исследованиях I–II фаз) – 2,8% (в исследованиях III фазы; любая степень удлинения)	В
Бортезомиб	4,5%	В
Вемурафениб	2,2–34,3%, QTc>500 мс: 1,8 – 2,3%	В
Вориностат	12,2–36%	В
Дабрафениб	Нет данных	B
Дазатиниб	8 – 50,4%, QTc≥500 мс: 8,7 – 7,0%	В
Дегареликс	QTc (по формуле Фредерика) >450 мс – 17%, >480 мс – 2%	А
Кабозантиниб	27,3%, QTc≥500 мс: 3,0 – 11,1%	В
Капецитабин	0,22–19%	В
Кобиметиниб	Нет данных	В
Кризотиниб	0,9–2,9%	А
Лапатиниб	1,7%	А
Ленватиниб	6,5 – 42,9%; удлинение QTc III–IV cт*: 1,5%	B
Леупрорелин	QTc (по формуле Фредерика) >450 мс – 15%, >480 мс – 2%	А
Мидостаурин	11%	В
Нилотиниб	2,7–44%; QTc≥500 мс: 10,7 – 12,0%	В
Осимертиниб	1,1–47,1%; QTc (по формуле Фредерика) >500 мc: 1,0 – 6,3%	А
Пазопаниб	<1% – 21,8%; QTc>500 мс: 1,0 – 1,8%	А
Панобиностат	4,4–33,0%; 6,3% при пероральном введении препарата 3 раза в неделю, 33,3% при внутривенном введении больших доз в течение недели	А
Рибоциклиб	Нет данных; QTc (по формуле Фредерика) >480 мс: ОР – 4,002 (95% ДИ: 2,161–7,412; p<0,001), абсолютное различие риска – 0,039 (95% ДИ: 0,024–0,055; p<0,001) по сравнению с контрольной группой (плацебо или альтернативная схема лечения)	А
Сорафениб	8,5–34,1%, QTc≥500 мс: 4,9%	В
Сунитиниб	2,0–23,1%, QTc≥500 мс: 0,7%; ОР 9,01 (95% ДИ 1,15–70,7; p=0,04)	В
Тамоксифен	Нет данных	B
Торемифен	23%	В
Фторурацил	19%	А
Церитиниб	0,7–4,0%	B
Эпирубицин	20%	В
Эрибулин	Нет данных	B
Примечание. ОШ – отношение шансов; *стадия I – QTc>480 и ≤500 мс и увеличение продолжительности QTc по сравнению с исходным значением (до назначения препарата) >0 мс и≤30 мс; или QTc≤480 мс и увеличение продолжительности QTc по сравнению с исходным значением (до назначения препарата) >30 и ≤60 мс; cтадия II – QTc>480 мс и ≤500 мс и увеличение продолжительности QTc по сравнению с исходным значением (до назначения препарата) >30 мс и ≤60 мс; или QTc≤480 мс и увеличение продолжительности QTc по сравнению с исходным значением (до назначения препарата) >60 мс. Уровень доказательности: A – данные одного или нескольких рандомизированных контролируемых клинических исследований; B – данные нерандомизированных клинических исследований, проспективных обсервационных исследований, когортных исследований, ретроспективных исследований, исследований типа «случай-контроль», метаанализа(-ов) и/или post-hoc исследований; C – публикация(-и) клинического случая или серии случаев. В таблице указаны ЛС, которые на момент подготовки материала зарегистрированы в Российской Федерации.

 

Триоксид мышьяка, используемый для лечения острого промиелоцитарного лейкоза и миеломы, оказывает наиболее выраженное действие на продолжительность интервала QT: по разным данным, удлинение интервала QTc на фоне его приема развивается в 26–93% случаев [27]. Так, J. Barbey и соавт. [28] ретроспективно проанализировали ЭКГ 99 пациентов с прогрессирующими злокачественными новообразованиями, получивших суммарно 170 курсов терапии триоксидом мышьяка. Выявлено, что удлинение интервала QTc развилось у 38 пациентов, из них у 26 пациентов обнаружено абсолютное удлинение QTс≥500 мс. Относительное удлинение QT в 36,6% случаев составило 30–60 мс, а в 35,4% превысило 60 мс. Степень пролонгации более выражена у пациентов с гипокалиемией. Кроме того, у одного из пациентов с гипокалиемией, получавших триоксид мышьяка, развился бессимптомный эпизод TdP, который спонтанно разрешился и не рецидивировал после нормализации уровня калия. Случаев внезапной сердечной смерти (ВСС) не зарегистрировано.

Авторы систематического обзора (2017 г.) [13] по удлинению интервала QTc на фоне терапии противоопухолевыми препаратами указывают, что в инструкции по применению данного препарата, в разделе, посвященном потенциальным НР, есть указание на удлинения QTc>500 мс у 40% пациентов. Также найдены публикации, в которых при терапии триоксидом мышьяка отмечены случаи ВСС. Вместе с тем при приеме препарата внутрь увеличения продолжительности QT не наблюдалось. В случае удлинения QTc>500 мс на фоне терапии триоксидом мышьяка рекомендуется повторно оценить необходимость продолжения терапии последним. Динамический контроль длительности интервала QTc должен проводиться посредством регистрации ЭКГ в 12 отведениях как минимум еженедельно либо при возникновении любых симптомов. При развитии TdP и необходимости продолжения терапии триоксид мышьяка должен использоваться в условиях блока интенсивной терапии с мониторированием жизненно важных показателей [13].

Антрациклины (доксорубицин, идарубицин, эпирубицин) вызывали удлинение QTc на 10–20 мс в опубликованных отдельных клинических случаях и сериях клинических случаев у пациентов с явлениями острой кардиотоксичности и сердечной недостаточности (CН), сочетающейся с удлинением QTc. Кроме того, данные пациенты всегда получали также и другие препараты, удлиняющие интервал QTc, и имели сопутствующие заболевания. Несмотря на широкое использование антрациклинов в клинической практике согласно имеющимся публикациям, нет убедительных оснований считать, что они повышают риск развития TdP.

Антиметаболиты. Кардиотоксичность фторурацила манифестирует стенокардией и коронарным ангиоспазмом, а его проаритмогенный эффект связан с индукцией ишемии миокарда. В одном из исследований [29] с участием 102 пациентов фторурацил приводил к умеренному увеличению длительности QTc (в среднем +15 мс) и способствовал возникновению желудочковой экстрасистолии по данным холтеровского мониторирования ЭКГ. Капецитабин по своей структуре является пролекарством фторурацила и может вызывать в отдельных случаях желудочковые нарушения ритма вследствие развития ишемии миокарда. Удлинение QTc на фоне терапии капецитабином встречалось в 19% случаев [30] и чаще наблюдалось у больных с дисфункцией левого желудочка в анамнезе, предшествующей лучевой терапией и при совместном применении трастузумаба, при этом случаев развития нарушений ритма сердца, ассоциированных с удлинением интервала QTc, для капецитабина не опубликовано.

Среди алкилирующих агентов внимания заслуживает циклофосфамид, поскольку он широко применяется в онкологической практике. В настоящее время убедительные данные о проаритмогенном эффекте циклофосфамида отсутствуют. В небольшом исследовании [31] с участием пациентов с неходжкинскими лимфомами добавление высоких доз циклофосфамида к терапии другими противоопухолевыми препаратами до выполнения трансплантации костного мозга вело к увеличению длительности QTc на 20 мс. При этом развития нарушений ритма сердца не зафиксировано.

Оксалиплатин внесен в базу CredibleMeds [12] в декабре 2015 г. как препарат с установленным риском TdP, а также как ЛС, применения которого необходимо избегать при синдроме врожденного удлинения QTс [32]. В доступной литературе имеются описания нескольких случаев удлинения QTс в сочетании с TdP на фоне применения оксалиплатина.

Что касается цисплатина и карбоплатина, также относящихся к рассматриваемой группе препаратов, то данные об удлинении QTc при их применении отсутствуют. Другой препарат – флударабин – в серии клинических случаев [33] не вызывал изменений QTс.

В группе таксанов (или антимикротубулярных препаратов) на практике часто применяется паклитаксел. Несмотря на существенный брадикардитический эффект таксанов и частое возникновение ортостатической гипотензии при их применении, на фоне терапии паклитакселом удлинение QTc наблюдалось нечасто (в среднем у 2,4% пациентов) [34–36] и носило невыраженный характер.

К другим противоопухолевым ЛС, часто вызывающим удлинение интервала QT, относятся препараты класса ингибиторов тирозинкиназы (ИТК), особенно часто вандетаниб и сунитиниб. Так, в метаанализ Р. Ghatalia и соавт. [37] включено 18 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), в которых приняли участие 6548 пациентов с онкологическими заболеваниями (рак поджелудочной железы, рак молочной железы, рак щитовидной железы, колоректальный рак, рак простаты, немелкоклеточный и мелкоклеточный рак легкого, рак желчных путей, почечно-клеточный рак, саркома мягких тканей, гепатоцеллюлярная карцинома), из них 3737 составили основную группу терапии ИТК и 2811 – контрольную группу. Цель исследования состояла в оценке риска удлинения QTc, ассоциированного с использованием ингибиторов тирозинкиназы (сунитиниб, акситиниб, вандетаниб, кабозантиниб, сорафениб, пазопаниб, понатиниб и регорафениб). Средний возраст больных варьировал в пределах от 50,7 до 72,3 года. В исследование не включались лица с исходной длительностью интервала QTc>500 мс. Авторы обнаружили увеличение продолжительности интервала QTc у 165 (4,41%) из 3737 пациентов, получавших ингибиторы тирозинкиназы, в то время как в контрольной группе удлинение интервала QTc выявлено лишь у 7 (0,25%) из 2811 пациентов. Пациенты из группы ингибиторов тирозинкиназы имели статистически значимо более высокий риск удлинения QTc, чем представители контрольной группы (относительный риск – ОР 8,66; 95% доверительный интервал – ДИ 4,92–15,2; р<0,001). Авторы систематического обзора [13] также отмечают, что воздействия отдельных препаратов данной фармакологической группы на продолжительность интервала QTc различаются между собой. Чаще всего (т.е. более чем у 5% пациентов) согласно публикациям на фоне применения ингибиторов тирозинкиназы возникает удлинение QT 1-й степени тяжести по градациям системы общих терминологических критериев для НР (Common Terminology Criteria for Adverse Events – CTCAE [38]), и чаще всего оно развивается при использовании таких представителей данного класса, как дазатиниб, вандетаниб, сорафениб и сунитиниб.

Дазатиниб применяется в терапии злокачественных заболеваний крови, и его прием ассоциируется с удлинением QTc в среднем в 8% случаев (от 1 до 70%), однако удлинение QTc>500 мс отмечено менее чем у 1% больных [13]. Так, в исследовании, в котором приняли участие 467 онкологических больных, принимавших дазатиниб, отмечено, что среднее удлинение QTс составило от 30 до 60 мс, при этом у 3 пациентов на фоне терапии абсолютное значение QTс превысило 500 мс, а у 14 пациентов выявлено относительное увеличение QTс более чем на 60 мс от исходного уровня [39].

Вандетаниб демонстрировал дозозависимый эффект с точки зрения риска удлинения QTc, которое регистрировалось у 15–20% пациентов [40, 41]. Снижение дозы препарата вело к уменьшению выраженности пролонгации QTс. В метаанализе [42] 9 РКИ (n=4813) отношение рисков удлинения QTc при применении вандетаниба составляло 7,90 (95% ДИ 4,03–15,50).

В описываемом систематическом обзоре [13] средневзвешенная частота ассоциированного с данным препаратом удлинения QTс находилась на уровне 8,6%, у 2,6% пациентов продолжительность QTc превысила 500 мс. Вандетаниб имеет длительный период полувыведения (19 сут), это необходимо иметь в виду при мониторинге состояния пациентов с удлинением QTc. В связи с высокой эффективностью препарата в онкологической практике вандетаниб одобрен к клиническому использованию, но с указанием в инструкции по своему медицинскому применению на необходимость регистрации у больных ЭКГ исходно до инициации терапии этим препаратом и затем в промежутках между 2–4-й неделями лечения, 8–12-й неделями, а в последующем – через каждые 3 мес [43].

Сорафениб и сунитиниб могут удлинять QTc в пределах 10 мс, что показано в небольшом клиническом исследовании [44]. В другой также небольшой, но хорошо спланированной работе [45], в которой анализировался кардиологический профиль безопасности терапии сорафенибом и сунитинибом, увеличение длительности QTc наблюдалось у 9,5% из 86 больных. Сведений об индукции TdP на фоне терапии данными препаратами не опубликовано. Сунитиниб оказывает дозозависимый эффект на удлинение QTc. В более поздних исследованиях [46, 47], в которых контролировалась кардиологическая безопасность сунитиниба, удлинение QTс любой степени тяжести по CTCAE встречалось в среднем у 8,5% больных, а частота QTc>500 мс составляла 1,7%, при этом нарушений ритма сердца не зарегистрировано.

В группу ингибиторов тирозинкиназы также входит нилотиниб, применяемый в терапии положительного по филадельфийской хромосоме хронического миелоидного лейкоза. В базовых клинических исследованиях данный препарат продемонстрировал способность удлинять QTc, что в ряде случаев привело к ВСС (5 пациентов из 867 человек, участвовавших в исследовании) [13]. В двух последующих исследованиях II фазы и в одном ретроспективном анализе [48, 49] увеличение QTc на >60 мс по сравнению с исходным уровнем наблюдалось у 2–8% пациентов, а у 1,2% больных отмечалось удлинение QTc>500 мс в отсутствие случаев ВСС. По результатам систематического обзора 13], средневзвешенная частота удлинения QTc любой степени выраженности при применении нилотиниба составляет 2,7%, частота QTc>500 мс – 0,3%.

Еще один ингибитор тирозинкиназы – бозутиниб, согласно одним литературным данным [50] может вызывать удлинение QTc у пациентов с нарушением функции печени (в 37%), в то же время в других, менее масштабных, исследованиях подобные результаты не получены [51].

По данным цитируемого систематического обзора [51], удлинение QTc крайне редко фиксировалось либо отсутствовало в принципе на фоне терапии афатинибом, кризотинибом, церитинибом, довитинибом, иматинибом, лапатинибом, ленватинибом, нинтеданибом, пазопанибом и понатинибом. В метаанализе Р. Ghatalia и соавт. [29] также не выявлено статистически значимых ассоциаций между удлинением QTc и приемом пазопаниба (n=536) и акситиниба (n=314): ОР 1,51 (95% ДИ 0,16–4,41; р=0,72) и ОР 3,02 (95% ДИ 0,12–73,8; р=0,50) соответственно. Исследователи не выявили взаимосвязи между удлинением QTc и продолжительностью терапии ингибиторами тирозинкиназы [37].

Трастузумаб известен своим негативным эффектом на фракцию выброса левого желудочка. Однако в контексте в доступной литературе отсутствуют сведения об удлинении QTc на фоне лечения трастузумабом [13]. Также в доступной литературе отсутствуют данные о негативном влиянии пертузумаба и бевацизумаба на продолжительность интервала QTc [13].

Вызвать удлинение QTc могут препараты из класса ингибиторов гистондеацетилазы (син. деацетилаз гистонов). Так, при использовании вориностата и белиностата распространенность удлинения QTc находилась на уровне 10–15% [13]. Прочие представители класса, такие как панобиностат (применяется в лечении множественной миеломы) и ромидепсин, индуцировали увеличение длительности QTc существенно реже – примерно в 1% случаев [13].

Известно несколько доклинических и клинических исследований, демонстрирующих связь приема депсипептида с удлинением интервала QTс и ВСС [52, 53]. Одним из наиболее показательных является исследование R. Piekarz и соавт. [52], в котором приняли участие 42 пациента с кожной или периферической Т-клеточной лимфомой, с оценкой 2051 ЭКГ до, во время и после лечения депсипептидом (282 цикла и в итоге 736 доз препарата). Анализ результатов исследования выявил, что после начала терапии значения QTc, превышающие 450 мс, выявлены на 163 ЭКГ (8,0%) у 28 пациентов, значения QTc>480 мс – на 20 ЭКГ (1%) у 10 пациентов, а значения QTc>500 мс – на 5 ЭКГ (0,2%) у 4 пациентов. В целом 514 из 670 ЭКГ (89%) со значениями QTc>450 мс сняты либо в первые сутки терапии, либо на следующий день после ее начала, при этом в среднем длительность интервала QTc превысила исходные значения на 13 мс. В первые сутки после начала терапии среднее увеличение продолжительности QTc составило 16,5 мс (р<0,0001) от исходного уровня, а средние значения QTc на ЭКГ, снятых на 2-е сутки после введения первой дозы препарата, на 14,4 мс больше среднего значения QTc на исходных ЭКГ до начала терапии депсипептидом.

В классе ингибиторов протеасом только бортезомиб способствовал удлинению QTc – в объединенном анализе результатов двух исследований [54, 55] у 1 из 22 включенных пациентов наблюдалось увеличение продолжительности QTc более 500 мс.

Ингибиторы фактора роста сосудистого эндотелия и ингибиторы ангиогенеза. В этих группах противоопухолевых ЛС индуцировать удлинение QTc способны цедираниб – в 14% случаев и вадимезан (ASA404) – у 21% больных [13]. При использовании цедираниба и вадимезана рекомендуется соблюдать осторожность и выполнять динамический мониторинг ЭКГ. У небольшого числа (5%) пациентов в одном исследовании [56] афлиберцепт вызывал пролонгацию интервала QTc. Увеличение длительности QTc наблюдалось также на фоне терапии комбретастатином-А4 (в среднем в 22,7% случаев), при этом эпизодов TdP не зарегистрировано. Выраженность удлинения QTc при применении комбретастатина-А4, вероятно, носит дозозависимый характер, достигая, в частности, Δ+37 мс при суммарной дозе препарата 80 мг/м². В той или иной степени удлинение QTc на фоне применения комбретастатина-А4 развивается практически у всех пациентов [57]. Следует отметить, что по состоянию на конец 2021 г. комбретастатин-А4 для применения в клинической практике пока не одобрен.

Препарат из группы ингибиторов серин/треонинкиназы энзастаурин угнетает сигнальные пути протеинкиназ С и В [13]. В исследованиях I и II фаз энзастаурин индуцировал удлинение QTc у 12% больных. Случаев развития нарушений ритма, ассоциированных с терапией данным препаратом, не опубликовано, тем не менее при терапии энзастаурином рекомендуется периодический контроль ЭКГ.

Ингибиторы BRAF (v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1, киназа гомолога B1 вирусного онкогена мышиной саркомы v-Raf). В литературе имеются данные [58] об удлинении QTc у 3,2% пациентов с метастатической меланомой, лечившихся представителем данного класса ЛС вемурафенибом, причем в 2,3% продолжительность QTc превышала 500 мс, а у 0,06% больных возникали нарушения ритма сердца.

Тактика ведения пациентов с удлинением QT на фоне терапии отдельными противоопухолевыми препаратами

Ингибиторы факторов роста эндотелия сосудов и антиангиогенные препараты. Важным практическим аспектом в контексте удлинения интервала QTс при использовании антиангиогенных препаратов является учет межлекарственных взаимодействий на уровне цитохрома P450 3А4 (CYP3A4) [59]. Необходимо идентифицировать сопутствующие ЛС, которые относятся к ингибиторам CYP3A4, поскольку их сочетанное применение может вести к повышению концентрации в крови ингибиторов факторов роста эндотелия сосудов, и в этой связи следует рассмотреть возможность снижения дозы ингибиторов факторов роста эндотелия сосудов [59].

Вандетаниб. При терапии вандетанибом требуется тщательный контроль уровня кальция и магния крови, и в случае возникновения гипокальциемии и/или гипомагниемии важно своевременно восполнять дефицит этих ионов. Поскольку вандетаниб имеет длительный период полувыведения (19 дней), рекомендуется регистрация ЭКГ исходно до начала лечения, на 2, 4, 8, 12-й неделе на фоне лечения и далее в динамике через каждые 3 мес. Рекомендуется выполнять динамический контроль на уровне электролитов крови и содержания тиреотропного гормона [59]. Вандетаниб не рекомендуется к использованию при продолжительности интервала QTc>480 мс. При увеличении длительности интервала QTc>500 мс на фоне применения данного препарата терапия им должна быть приостановлена до тех пор, пока продолжительность интервала QTc не будет составлять <450 мс. После этого лечение вандетанибом может быть возобновлено, но в уменьшенной дозе [59].

Пазопаниб следует применять с осторожностью у пациентов с заболеваниями сердца, а также у тех больных, кто получает сопутствующую терапию антиаритмическими препаратами и/или другими ЛС, удлиняющими интервал QTc.

Сунитиниб должен использоваться с осторожностью у пациентов, уже получающих ЛС с установленным риском удлинения интервала QTс, с наличием электролитных нарушений и с брадикардией [59]. В тех случаях, когда имеет место сопутствующая терапия препаратами, удлиняющими QTс, рекомендуется регистрация ЭКГ перед началом терапии сунитинибом и ее контроль в динамике.

Ингибитор эпидермального фактора роста лапатиниб должен назначаться с осторожностью при состояниях, которые способны потенцировать удлинение QTс – при гипокалиемии, гипомагниемии, врожденном синдроме удлинения интервала QT, сочетанной терапии препаратами, удлиняющими интервал QTс [59]. Перед назначением лапатиниба и на протяжении всего периода лечения данным препаратом рекомендуется проконтролировать параметры ЭКГ, включая измерение продолжительности интервала QTc, а также восполнить дефицит калия и магния при их наличии [59].

BCR/ABL (B-cell antigen receptor/Abelson Murine Leukemia Viral Oncogene Homolog 1, B-клеточный рецептор антигена/гомолог 1 вирусного онкогена лейкоза мышей Абельсона) – ингибиторы. В этой группе с точки зрения удлинения QT имеют значение дазатиниб и нилотиниб. При терапии данными ЛС рекомендуется следующий алгоритм [59]:

• если QTc>480 мс и имеются электролитные нарушения, необходимо скорректировать дефицит электролитов и провести детальный сбор фармакологического анамнеза с прицельным фокусом на сочетанное применение препаратов, удлиняющих QTс;
• если QTc>480 мс и уровень электролитов крови находится в пределах нормы, возможно начать терапию дазатинибом и нилотинибом, однако необходимы динамический контроль ЭКГ и повторная оценка уровня электролитов через 7 дней после инициации лечения этими ЛС;
• в дальнейшем, если продолжительность QTc>480 мс, рекомендуется приостановить терапию, скорректировать дефицит электролитов (при его наличии) и проанализировать возможный прием сопутствующих препаратов, удлиняющих QTc;
• если длительность QTc возвращается на уровень <450 мс, возобновить терапию дазатинибом и нилотинибом в прежней дозировке;
• если длительность QTc составляет 450–480 мс, уменьшить дозу препаратов до 400 мг однократно в сутки;
• если продолжительность QTc вновь увеличивается до абсолютного значения >480 мс, даже несмотря на снижение дозы этих препаратов до 400 мг/сут, терапия дазатинибом и нилотинибом должна быть прервана.

Ингибиторы деацетилазы гистонов. На фоне терапии вориностатом и ромидепсином необходим мониторинг ЭКГ, кроме того, данные ЛС должны применяться с осторожностью у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе, врожденным синдромом удлиненного QTс, принимающих другие препараты, также удлиняющие QTc, и ЛС, ингибирующие цитохром P450 (метаболизм посредством последнего является ведущим путем элиминации вориностата и ромидепсина) [59]. Аналогичным образом, как уже неоднократно указывалось выше, требуется поддержание уровня калия и магния в крови в пределах нормальных значений.

Панобиностат. Как и для вориностата и ромидепсина, рекомендуются коррекция электролитных нарушений и контроль сопутствующего приема препаратов, удлиняющих QTc. Данный препарат противопоказан при недавно перенесенном инфаркте миокарда, нестабильной стенокардии, при исходном QTc>480 мс или выраженных изменениях сегмента ST и зубца T [59].

Прочие противоопухолевые препараты. В случае назначения вемурафениба рекомендуется мониторинг ЭКГ и уровня электролитов крови до начала терапии и после любой коррекции дозировки препарата [59]. Кроме того, должен осуществляться контроль ЭКГ: через 15 дней от начала лечения, каждый месяц на протяжении первых 3 мес терапии, затем – как минимум каждые 3 мес и чаще, если того требует клиническая ситуация. Если QTc превышает 500 мс, лечение вемурафенибом следует приостановить и скорректировать электролитные нарушения в случае их наличия. В последующем возможно продолжение лечения вемурафенибом в дозе 720 мг 2 раза в сутки (либо 480 мг 2 раза в сутки, если доза ранее уже снижена). Если, несмотря на проведение профилактических мероприятий, продолжительность интервала QTc вновь составляет более 500 мс трижды, терапия вемурафенибом должна быть остановлена [59].

Церитиниб. При удлинении QTc более 500 мс рекомендуются приостановка терапии и снижение дозы препарата. Полная отмена терапии должна производиться при повторном удлинении QTc>500 мс, индукции нарушений ритма сердца, развитии СН, гипотонии, шока и синкопе [59].

Кризотиниб. Прием препарата ассоциируется с удлинением QTc и значимым риском желудочковых тахиаритмий, в связи с этим перед инициацией терапии рекомендуется тщательно оценить соотношение риск/польза от такой терапии, особое внимание следует обратить на пациентов с брадикардией, принимающих антиаритмики и/или прочие ЛС с установленным риском удлинения QTc, а также имеющих заболевания сердца и электролитные нарушения [59].

Рибоциклиб [59]. Рекомендуется регистрация ЭКГ перед началом лечения рибоциклибом, на 14-й день 1-го цикла терапии, перед началом 2-го цикла терапии; контроль электролитов крови (калия, магния, кальция, фосфора) перед началом лечения рибоциклибом, в начале первых 6 циклов терапии, и тогда, когда это клинически необходимо. Перед стартом терапии рибоциклибом необходимо скомпенсировать все электролитные нарушения. В зависимости от выраженности удлинения QTc тактика ведения может заключаться в прерывании лечения, снижении дозировки препарата или его отмене. Терапия рибоциклибом рекомендуется к проведению только у больных с QTc<450 мс. Следует избегать применения препарата у пациентов высокого риска в отношении удлинения QTc, включая лиц с синдромом удлиненного интервала QT, неконтролируемым/некомпенсированным заболеванием сердца (недавно перенесенный инфаркт миокарда, СН, нестабильная стенокардия, брадиаритмии). Настоятельно не рекомендуется применение рибоциклиба совместно с прочими ЛС, удлиняющими интервал QTс, и/или мощными ингибиторами СYР3A [59].

Заключение

Пациенты онкологического профиля могут находиться в группе риска ВСС, вызванной желудочковой аритмией, что, в свою очередь, может быть индуцировано удлинением QT-интервала. Принимая во внимание бессимптомное течение изолированного удлинения интервала QT в отсутствие нарушений ритма, диагностика описанных состояний представляет сложную задачу. Нарушения ритма, вызванные приемом противоопухолевых препаратов, являются недооцененным осложнением даже среди опытных специалистов. Для минимизации проявлений НР, а также улучшения качества жизни пациентов необходимо оценивать существующие факторы риска и осуществлять динамический контроль в процессе лечения.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

About the authors

Olga D. Ostroumova

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education; Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Author for correspondence.
Email: ostroumova.olga@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0795-8225

D. Sci. (Med.), Prof.

Russian Federation, Moscow; Moscow

Aleksey I. Kochetkov

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Email: ak_info@list.ru
ORCID iD: 0000-0001-5801-3742

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Valeria A. De

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Email: devaleria97@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-3900-758X

Resident

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files