PSTPIP1-associated incomplete PAPA syndrome. Case report

Full Text

Введение

В последнее время группа аутовоспалительных заболеваний, в патогенезе которых одну из ключевых ролей играет интерлейкин (ИЛ)-1 (ИЛ-1β), значительно расширилась [1, 2]. Установлено, что механизмы аутовоспаления распространяются не только на данный, но и на другие цитокины (например, влияющие на активность интерферона, транскрипционного фактора и/или аберрантную активность фактора некроза опухоли и т.п.) и иммунные пути (табл. 1) [1]. Все эти состояния имеют общие патофизиологические механизмы, состоящие из активации врожденной иммунной системы, приводящей к увеличению продукции ИЛ-1β и воспалению кожи с инфильтрацией нейтрофилами.

 

Таблица 1. Моногенные аутовоспалительные заболевания, в патогенезе которых участвует ИЛ-1 [1]
Болезнь	Ген	Клинические симптомы
FCAS (familial cold autoinflammatory syndrome) – семейный холодовой аутовоспалительный синдром	NLRP3	Холодовая крапивница, озноб, конъюнктивит, миалгия/артралгия, лихорадка
MWS (Muckle–Wells syndrome) – синдром Макла–Уэллса	NLRP3	Нейросенсорная тугоухость, уртикарная сыпь, конъюнктивит, миалгия/артралгия, лихорадка
NOMID (neonatal-onset multisystem inflammatory disease) – неонатальное мультисистемное воспалительное заболевание	NLRP3	Воспаление центральной нервной системы (хронический асептический менингит, потеря зрения, потеря слуха), артропатия коленного сустава, уртикарная сыпь, лихорадка
FMF (familial Mediterranean fever) – семейная средиземноморская лихорадка	MEFV	Серозная боль (в животе, грудной клетке), артралгия, эризипелоидная сыпь, лихорадка
PAAND (пирин-ассоциированное аутовоспаление с нейтрофильным дерматозом)	MEFV	Стерильные кожные абсцессы, миалгия, миозит, сыпь, лихорадка
HIDS (гипер-IgD-синдром)	MVK	Спровоцированные вакцинацией боль в животе, рвота, сыпь, миалгия/артралгия, афтозные язвы, лихорадка
MA (мевалоновая ацидурия)	MVK	Задержка в психомоторном развитии, дисморфические черты, рецидивирующая лихорадка
TRAPS (tumour necrosis factor receptor-associated periodic syndrome) – периодический синдром, ассоциированный с рецептором фактора некроза опухоли)	TNFRSF1A	Болезненная центробежная сыпь, периорбитальный отек, длительная лихорадка, боль в животе, головная боль, конъюнктивит, миалгия/артралгия
DIRA (deficiency of IL-1 receptor antagonist) – дефицит антагониста рецептора ИЛ-1	IL1RN	Пустулезная сыпь, стерильный остеомиелит, периостит, гепатоспленомегалия, лихорадка
PAPA (Pyogenic arthritis, pyoderma gangrenosum, and acne) – гнойный артрит, гангренозная пиодермия и акне	PSTPIP1	Гангренозная пиодермия, артрит, акне
Hz/Hc (hyperzincaemia/hypercalprotectinaemia) – гиперцинкемия/гиперкальпротектинемия	PSTPIP1	Сыпь, задержка в физическом развитии, гепатоспленомегалия, нейтропения
CDC42/NOCARH (neonatal-onset cytopenia with dyshaematopoiesis, autoinflammation, rash, and HLH – haemophagocytic lymphohistiocytosis) – неонатальная цитопения с дисгематопоэзом, аутовоспалением, сыпью и гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом	CDC42	Панцитопения, дефекты развития нервной системы, лицевой дисморфизм, рецидивирующая инфекция, сыпь, синдром активации макрофагов/гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз, лихорадка
Синдром Маджида	LPIN2	Остеомиелит, дизэритропоэтическая анемия, сыпь, лихорадка

 

Наиболее распространенным клиническим признаком аутовоспаления, опосредованного участием ИЛ-1, помимо лихорадки, является эпизодическое или хроническое воспаление, чаще всего с вовлечением кожи и костно-мышечной системы.

Одним из важных механизмов развития ряда аутовоспалительных заболеваний, характеризующихся нарушением регуляции высвобождения ИЛ-1β и активности нейтрофилов, являются мутации гена белка 1, взаимодействующего с пролин-серин-треонин-фосфатазой (PSTPIP1) [2–4]. PSTPIP1 представляет собой ген, кодирующий белок, который регулирует множество клеточных функций, включая активацию Т-клеток, миграцию клеток и высвобождение ИЛ-1 [5]. Наиболее известным аутовоспалительным заболеванием, опосредованным мутацией в гене PSTPIP1, является синдром PAPA (pyogenic sterile arthritis, pyoderma gangrenosum, and acne), который включает гнойный стерильный артрит, гангренозную пиодермию и акне [2, 3, 6]. Впервые синдром РАРА описан N. Lindor и соавт. в 1997 г., но лишь в 2002 г. удалось установить важную роль мутаций гена PSTPIP1 на хромосоме 15q24-25.1 в развитии заболевания [4]. В последующем методом секвенирования выявлено несколько вариаций: гетерозиготная мутации c.688G>A в экзоне 10, приводящая к A230T, мутация c.748G>C в экзоне 11, приводящая к E250Q, и c.748G>A в экзоне 11, что приводит к мутации E250K [4]. В то же время описаны случаи «отрицательных по мутациям» пациентов, имеющих классические проявления синдрома РАРА, а распознавание вариантов с низкой пенетрантностью по-прежнему представляет собой клиническую проблему в диагностике и лечении таких пациентов. Кроме того, из-за соматических мутаций в аутовоспалительном гене некоторые пациенты могут иметь легкие или атипичные проявления синдрома [5–7].

Синдром развивается в результате мутации гена CD2BP1, который кодирует специфический белок пирин, являющийся ингибитором воспалительных реакций. Установлено, что PAPA-ассоциированные мутации PSTPIP1 p.(Ala230Thr) и p.(Glu250Gln) увеличивают секрецию ИЛ-1β in vitro [5]. Возможно, это связано со снижением сродства к семейству протеинтирозинфосфатаз (PTP-PEST), что приводит к повышенному фосфорилированию тирозина PSTPIP1. Гиперфосфорилированный PSTPIP1-пирин активирует инфламмасомы и индуцирует образование пироптосомы ASC, что приводит к активации провоспалительного фермента каспазы-1 и в последующем – к секреции провоспалительных ИЛ-1β и 18 [5]. На активацию каспазы-1 в первую очередь влияют внутриклеточные белковые комплексы, известные как инфламмасомы, которые состоят из белков NLRP3 или пирина, с другой стороны – белок ASC [6]. В итоге на продукцию ИЛ-1 влияют два возможных механизма: первый, с помощью которого гиперфосфорилированный комплекс PSTPIP1-пирин запускает активацию инфламмасомы, второй – приводящий к активации пироптосомы. В последнее время исследователи изучают также роль ИЛ-18, управляемого инфламмасомами, поскольку пациенты с синдромом РАРА неоднозначно реагируют на биологические препараты, блокирующие ИЛ-1 [7].

На основании генетических исследований выявлен целый спектр аутовоспалительных заболеваний, обусловленных мутациями гена PSTPIP1 или с похожими на синдром РАРА клиническими проявлениями [8–10]. Так, помимо синдрома PAPA, под общим термином «расстройства спектра PAPA» объединены другие PSTPIP1-ассоциированные воспалительные заболевания (табл. 2) [9].

 

Таблица 2. Генетические изменения при расстройствах спектра PAPA [9]
Синдромы	Вовлеченные гены или хромосомные изменения
Гангренозная пиодермия, акне, пиогенный артрит	PSTPIP1
Гангренозная пиодермия, акне, гнойный гидраденит	PSTPIP1, NCSTN, MEFV, NOD2, PSMB8
Пиогенный артрит, гангренозная пиодермия, акне, гнойный гидраденит	PSTPIP1, IL1RN, MEFV
Псориатический артрит, гангренозная пиодермия, акне, гнойный гидраденит	То же
Гангренозная пиодермия, акне, гнойный гидраденит, анкилозирующий спондилит	То же
Гангренозная пиодермия, акне, язвенный колит	PSTPIP1
PSTPIP1-ассоциированный миелоидный белок	PSTPIP1

 

Из 7 включенных в данную группу заболеваний 6 характеризуются такими симптомами, как акне, гангренозная пиодермия и гнойный гидраденит (см. табл. 2). Важно отметить, что эти кожные проявления могут указывать на недиагностированные аутовоспалительные заболевания. Другие клинические фенотипы связаны с уникальными генетическими вариантами и могут наблюдаться у больных в сочетании с ревматологическими (псориатический артрит, анкилозирующий спондилит), гастроэнтерологическими (язвенный колит) или гематологическими коморбидными заболеваниями.

Поскольку синдром РАРА является аутосомно-доминантным заболеванием, вероятно, другие члены семьи будут иметь по крайней мере некоторые клинические проявления. Однако диагноз может быть поставлен только с помощью генетического анализа, который подтвердит наличие мутаций в гене PSTPIP1.

В данной статье мы приводим описание клинического случая синдрома РАРА, подтвержденного ДНК-исследованием, у взрослой пациентки.

Клиника

Недавно Y. Wang и соавт. опубликовали наиболее полный обзор научных публикаций по синдрому PAPA, который включал 76 пациентов (53 мужчины – 69,7% и 23 женщины – 30,3%) [11]. Метаанализ подтвердил, что наиболее часто синдром PAPA проявляется еще в детском возрасте (93,4%) в виде рецидивирующих артритов, которые бывают асептическими и серонегативными. Обычно поражаются лучезапястные, локтевые, коленные и голеностопные суставы (77,1%), реже встречается поражение плечевых, тазобедренных, пястно-фаланговых, плюснефаланговых суставов и шейного отдела позвоночника. Артриты возникают спонтанно или после травмы и повышенной физической активности, иногда сопровождаются деформацией суставов (17,5%). Начиная с 3-го десятилетия жизни суставные проявления становятся менее выраженными.

Почти в 5 раз реже синдром РАРА начинался с поражений кожи (18,8%), среди которых чаще всего встречались акне (54,0%) и гангренозная пиодермия (41,3%). Гангренозная пиодермия характеризуется образованием обширных рецидивирующих и плохо заживающих язв с подрытыми краями. Пиодермии могут развиться на месте травматизации суставов, внутривенных и внутримышечных инъекций. Другие поражения кожи включали в равной степени (около 6–7% случаев) пустулезную сыпь, абсцесс кожи, патергетическую реакцию, эритему, язвы кожи, реже – псориаз (2,3%) и розацеа (1,6%). Интересным симптомом заболевания является редко встречающаяся в клинической практике так называемая патергетическая реакция: появление после прививки и незначительных травм синяков, длительно незаживающих язв или абсцессов кожи, которые изъязвляются и заживают с образованием рубцов. Этот феномен у пациентов с PAPA-синдромом встречается часто, в том числе в детском и раннем подростковом возрасте.

У 17% больных с синдромом РАРА отмечалась лихорадка. Редкими коморбидными заболеваниями были псориаз, пустулезная розацеа, болезнь Крона, первичный склерозирующий холангит/синдром перекрестного аутоиммунного гепатита, церебральная артериальная васкулопатия/васкулит, гипогаммаглобулинемия, острый миелогенный лейкоз и антифосфолипидный синдром (5,7–1,6%). A. Demidowich и соавт. описали 5 пациентов с классической триадой и мутациями в гене PSTPIP1, у которых отмечались такие сопутствующие заболеваниями, как рецидивирующий отит, лимфаденопатия, спленомегалия, тромбоцитопения, гемолитическая анемия, папилломатоз глотки [12].

Из вариаций генов у больных с синдромом РАРА чаще всего обнаруживались A230T (39,5%), E250Q (26,3%), реже встречались вариации E250K, E256G, V1408I (около 6–7%); единичные случаи касались генных мутаций V408L, G403R, Q219H и D246N (1,2%). Интересно отметить, что в литературе описаны 8 пациентов с предположительным диагнозом синдрома PAPA, у которых результаты оказались отрицательными в отношении мутаций кодирования или сплайсинга PSTPIP1 [10].

Классическая триада обнаружена у 23% больных с вариацией A230T, гангренозная пиодермия чаще встречалась среди пациентов с вариацией E250Q (25%) и у всех (100%) пациентов с вариацией Е250K. У пациентов с синдромом PAPA, дебютировавшим во взрослом возрасте, не всегда отягощен семейный анамнез, в отличие от случаев заболевания, дебютировавшего в детстве (20,8%). Практически у 100% больных с PAPA-синдромом во взрослом возрасте были кожные поражения, а у 50% – артрит. Из 53 больных с дебютом синдрома в детском возрасте у 44 (83,0%) отмечались дерматологические проявления, у 52 (98,1%) – признаки артрита [11].

Следует отметить, что классическая триада синдрома РАРА (стерильный пиогенный артрит, гангренозная пиодермия и акне) встречалась только у 25,4% больных, в остальных случаях – два основных симптома триады (36,5%) или только один симптом (38,1%) [11–13].

Пациенты с синдромом РАРА часто жалуются также на утомляемость или недомогание – симптомы, которые обычно связаны с хроническим воспалением. Поскольку гангренозная пиодермия и акне могут отсутствовать на ранних стадиях заболевания, синдром PAPA часто принимают за абсцесс сустава. Основными дифференциальными диагнозами острого поражения суставов являются септический артрит, ювенильный идиопатический артрит, хронический рецидивирующий многоочаговый остеомиелит и остеомиелит. При отсутствии лечения хронизация суставного воспаления может привести к эрозивному синовиту, разрушению сустава и периартикулярному повреждению кости. В отличие от септического артрита при PAPA-синдроме суставные симптомы рецидивируют даже после хирургического лечения. Во время приступов артрита анализ синовиальной жидкости у больных с PAPA-синдромом выявляет повышенное количество нейтрофилов, которые, в отличие от септического артрита, не обнаруживают роста бактерий в культуре. Однако это не следует рассматривать как четкий фактор, различающий инфекционный и неинфекционный гнойный артрит. Важно учитывать другие причины, включая туберкулез и инфекцию, вызванную возбудителями, которых трудно выделить в образцах костей и суставов.

Гангренозная пиодермия при синдроме РАРА обычно начинается в период полового созревания и может продолжаться во взрослом возрасте. Она проявляется единичными или множественными болезненными кожными язвами с эритематозно-фиолетовыми, рваными, четко очерченными краями, обычно возникающими на нижних конечностях. Акне проявляется чаще всего папулами и узелками, реже открытыми комедонами и узловато-кистозными высыпаниями с вовлечением лица и верхней части спины.

В 2012 г. Н.Н. Кондратьева и соавт. на основании анамнеза болезни и физикальных данных описали клинический случай синдрома PAPA, однако он не был подтвержден генетическими анализами [14]. Ниже мы приводим собственное клиническое наблюдение синдрома РАРА, которое публикуем с письменного информированного согласия пациента.

Клинический случай

Пациентка П., 35 лет, с детства страдала болью в разных группах суставов, в том числе хроническими подвывихами коленных суставов, а также быстрой утомляемостью, головокружением. С 17 лет отмечались рецидивы артритов без деформаций и выраженных воспалительных изменений в крови. С 22 лет появились постоянные трещины на пальцах рук и эритема кожи ладоней без везикулезных высыпаний, периодически сопровождающиеся сильным зудом, жжением и болью по всей руке. В 25 лет впервые появились пузырьковые высыпания с язвами на пальцах рук, ладонях, позже – на ногах. В 30 лет больную стали беспокоить резко выраженные гастроинтестинальные симптомы: постоянное вздутие живота, эпизоды жидкого стула, без связи с определенными продуктами питания. Почти одновременно появилось сильное шелушение и покраснение кожи лица. В возрасте 33 лет кожные высыпания приняли диффузный характер, сопровождались сильным зудом, эритемой, формированием пузырей на веках глаз, ушных раковинах, а на пальцах рук стали появляться язвы с подрытыми краями (рис. 1).

 

Рис. 1. Язвы, трещины и шелушение на пальцах рук.

 

Тогда же сначала на коже спины, затем лица развилось акне. В последующем появились фолликулярные папулы, пустулы и местами кистозные угри, которые распространились на спину, лицо. Беспокоили эпизоды жгучей боли в кистях, в области лица, периодически – эритема и болезненность кожи в местах, где проколоты уши (уши прокалывали в детстве, серьги не носила много лет, аллергию на металл пациентка отрицает). Участились приступы общей слабости, которые особенно сильно проявлялись после приема пищи, с падением артериального давления до 86/48 мм. рт. ст., головокружением, ощущением «все плывет перед глазами». Потеря веса была связана с резким ограничением приема пищи из-за гастроинтестинальных симптомов по типу синдрома раздраженного кишечника.

Проконсультирована гематологом (диагноз: легкая степень анемии алиментарного характера), эндокринологом (гормоны щитовидной железы, кортизол, инсулин, кальций, натрий, калий, сахар крови – без патологии). Общий анализ мочи – норма.

При обследовании гастроэнтерологом (эзофагогастроскопия, биохимия крови, антитела на целиакию, копрология) подтвержден диагноз Helicobacter pylori-ассоциированного гастродуоденита, проведена эрадикационная терапия с клиническим улучшением. Неоднократно проводилось определение специфических иммуноглобулин-E-антител к пищевым и ингаляционным аллергенам – результаты отрицательные. Уровни сывороточных иммуноглобулинов A, М, G, Е были нормальными; тестирование на аутоантитела (ANA, анти-дцДНК и ANCA) отрицательное. По данным фенотипирования лимфоцитов у пациента нормальное процентное содержание клеток CD4+, CD8+ и CD3+CD8+CD57+ клеток-киллеров; незначительное снижение абсолютного количества естественных клеток-киллеров (CD16+CD3). Уровни базальной и пиковой триптазы – без патологических изменений. Миелоидный воспалительный синдром и другой вид аутовоспалительного заболевания исключены из-за отсутствия нейтропении, тромбоцитопении и увеличения печени или селезенки.

По данным компьютерной томографии выявлены протрузии C_V–C_VI, ретролистез C_II, протрузия L_V–S. Субхондриальный склероз в крестцово-подвздошных сочленениях. Смещение правого мениска. Двусторонний деформирующий остеоартроз суставов кисти. Компьютерная томограмма головного мозга – без патологии.

На эхокардиограмме: пролапс митрального клапана 1-й ст., трикуспидальная недостаточность 1-й ст., добавочная хорда, сеть Киари правого предсердия, атривентрикулярная блокада 2-й ст.

По данным эзофагогастродуоденоскопии: дуоденогастральный рефлюкс, хронический рефлюкс-эзофагит.

Ультразвуковое исследование органов брюшной полости – без патологии.

При физикальном осмотре отмечаются признаки дисплазии соединительной ткани: телосложение астеничное (рост 173 см, вес 62 кг). Выраженная гипермобильность суставов, деформации опорно-двигательного аппарата: нарушение осанки, плоскостопие, высокое небо, неправильный прикус. Положительный симптом запястья. На кистях рук и предплечье – эритематозно-пятнистые высыпания, местами с эрозиями кожи. На лице – единичные акне, на спине пустулы в большом количестве. По внутренним органам – без патологии.

Учитывая молодой возраст пациентки, отсутствие явного провоцирующего фактора, вовлечение нескольких систем организма (кожа, желудочно-кишечный тракт, суставы), отсутствие улучшения при стандартной терапии для исключения наследственного заболевания и/или аутоиммунного состояния проведена ДНК-диагностика: полноэкзомное секвенирование NGS с последующим секвенированием по Сэнгеру. Полноэкзомное секвенирование NGS выполнено на приборе MGISEQ-2000 с системой целевого обогащения Agilent SureSelect Human All Exon V7. Процент целевых нуклеотидов с эффективным покрытием >10X составил 96,7%.

В результате ДНК-диагностики выявлен генетический вариант NM_003978.5:c.605G>A (p.Arg202Gln) в гетерозиготном состоянии в последовательности 9 экзона гена PSTPIP1 – вариант с неизвестным клиническим значением (III); рис. 2. Положение данного варианта (GRCh37/hg19)/(GRCh38/hg38):chr15:77322885/chr15:77030544. Частота варианта составила 0.00008908 по базе The Genome Aggregation Database (выборка до 138 тыс. человек). Оценку патогенности выявленных вариантов проводили с использованием критериев патогенности ACMG и РОМГ [13]. В ДНК матери пациентки П. этой замены не выявлено (рис. 3), биологический материал отца недоступен.

 

Рис. 2. Фрагмент хроматограммы пациентки П. прямого секвенирования гена PSTPIP1. Замена c.605G>A (p.Arg202Gln) в гетерозиготном состоянии указана стрелкой.

 

Рис. 3. Фрагмент хроматограммы мамы пациентки П. прямого секвенирования гена PSTPIP1. Замена c.605G>A (p.Arg202Gln) не обнаружена.

 

На основании клинических данных, а также генетического анализа пациентке выставлен диагноз: аутовоспалительное заболевание (М04,8) в сочетании с дисплазией соединительной ткани: синдром гипермобильности суставов (ОMIM 147900).

Таким образом, редкость и фенотипическая гетерогенность, связанные с PAPA-синдромом, представляют определенные трудности для диагностики данного аутовоспалительного заболевания. Кроме того, у значительной части пациентов не проявляется полный спектр классической триады. Соответственно, ДНК-диагностика имеет решающее значение для диагностики синдрома РАРА. В то же время переменная экспрессия и неполная пенетрантность указывают, что проявления синдрома PAPA могут быть шире, а распространенность – больше, чем считалось ранее.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

Информированное согласие на публикацию. Пациент подписал форму добровольного информированного согласия на публикацию медицинской информации.

Consent for publication. Written consent was obtained from the patient for publication of relevant medical information and all of accompanying images within the manuscript.

About the authors

Dali Sh. Macharadze

People’s Friendship University of Russia (RUDN University)

Author for correspondence.
Email: dalim_a@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5999-7085

D. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Victoria A. Rumyantseva

Petrovsky National Research Center of Surgery

Email: vicrumyan@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-3224-8097
SPIN-code: 3601-4320
Scopus Author ID: 36793061200

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files