Determination of key prognostic factors for the development of acne recurrence after systemic isotretinoin therapy

Full Text

Введение

Современные терапевтические аспекты ведения больных акне определены достоверными знаниями о ключевых звеньях патогенеза дерматоза. Генетические изменения и наследственная предрасположенность обусловливают формирование физиологических гормональных отклонений в подростковом возрасте, а также изменение гормонального статуса и повышение чувствительности рецепторов к андрогенам и их синтезу непосредственно в сальных железах, что может являться следствием метаболического дисбаланса. В результате гормональной активности повышается продукция кожного сала и изменяется его химический состав, усиливается синтез кератиноцитов в устьях волосяных фолликулов, активизируется микобактериальная биота кожи и сальных желез (Cutibacterium acnes, Staphylococcus aureus, Malassezia spp.), что способствует развитию перифолликулярного воспаления [1, 2]. Достаточно глубокие знания основных механизмов развития акне послужили поводом для создания руководства по лечению данного заболевания в современных условиях.

В 2018 г. эксперты отразили свои рекомендации в опубликованном консенсусе. Из него следует, что ароматические ретиноиды для местного применения являются препаратами 1-й линии, и при необходимости их можно комбинировать с бензоилпероксидом; антибиотики не подходят для местного и системного использования в качестве монотерапии; системный изотретиноин (СИ) должен быть препаратом 1-й линии при тяжелом течении акне, и его прием необходимо продолжать до полного устранения заболевания, а курсовую дозу определяют с помощью дополнительных исследований; при достижении ремиссии требуется поддерживающая терапия топическими ретиноидами с бензоилпероксидом, а антибиотики не должны использоваться в качестве противорецидивных средств; беременным женщинам с акне и при поствоспалительной гиперпигментации рекомендовано применять крем или гель с азелаиновой кислотой; лазеры, импульсный свет и фотодинамическая терапия не могут использоваться в качестве средств лечения 1-й линии при папулопустулезных формах акне и при тяжелой степени тяжести заболевания; женщинам старше 25 лет рекомендованы наружные ретиноиды в комбинации с бензоилпероксидом или без него; потенциальный риск развития рубцов должен сводиться к минимуму благодаря раннему началу эффективной терапии [3, 4].

С 1980-х годов самым эффективным препаратом для лечения акне является СИ. В последние годы в значительной степени расширились показания для его использования, что обусловлено большим опытом его применения, высокой эффективностью и ожидаемыми, хорошо контролируемыми и в большинстве случаев транзиторными нежелательными явлениями. Внедрение в практику СИ позволяет достигать стойкой клинической ремиссии или полного выздоровления у 80% больных акне вне зависимости от степени тяжести заболевания, однако у 20% больных могут наблюдаться рецидивы в ближайшие 1,5–2 года [5, 6].

Цель исследования – установить факторы, определяющие вероятность рецидивов акне после курса терапии СИ.

Материалы и методы

Скрининговое обследование проведено 275 пациентам, которые ранее лечили акне с помощью СИ не менее 4 мес. У 54 (19,64%) из них констатирован рецидив акне в течение ближайших 2 лет после окончания терапии. В исследование включили 84 пациента (50 женщин и 34 мужчины) в возрасте старше 18 лет (средний возраст – 25,39±4,98 года). Группу сравнения составили 30 больных из 221 без рецидивов после лечения. В рамках исследования проводили ретроспективный анализ амбулаторных карт больных, которые обратились на кафедру после лечения. На момент исследования регистрировали данные анамнеза жизни и болезни, коморбидную гормональную патологию у женщин, антропометрические характеристики с определением индекса массы тела (ИМТ), который рассчитывали по формуле вес (кг)/рост² (м). Учитывали также наличие наследственности по акне.

Помимо тестирования проводили клиническое обследование больных, во время которого оценивали степень тяжести акне по шкале Investigator's Global Assessment (IGA) – глобальной оценки исследователя: IGA 0 – чистая кожа; IGA 1 – почти чистая кожа (редкие невоспалительные элементы и не более 1 небольшого воспалительного элемента); IGA 2 – легкое течение акне (немного невоспалительных поражений и не более нескольких воспалительных элементов, только папулы/пустулы и без узлов или кист); IGA 3 – акне средней степени тяжести (преобладает много невоспалительных элементов и есть немного воспалительных папул и пустул, один узел или киста); IGA 4 – акне тяжелой степени тяжести (много комедонов, папул и пустул, до 5 узлов или кист); IGA 5 – очень тяжелое течение (преобладают папулы и пустулы, более 5 узлов и кист). Учитывали также следы от скарификации кожи и преимущественную локализацию высыпаний до лечения и во время рецидива.

Лабораторное обследование осуществляли, чтобы исключить инсулинорезистентность. Для этого проводили тест толерантности к глюкозе и рассчитывали индекс инсулинорезистентности Homeostasis model assessment of insulin resistance – HOMA-IR по следующей формуле: (глюкоза натощак × инсулин натощак) : 22,5. Нормальные показатели индекса HOMA-IR<2,5.

Больных, вошедших в исследование, разделили на 3 анализируемые группы. В 1-ю включили 30 пациентов из 221, у которых в течение 2 лет после окончания терапии препаратом Сотрет не отмечено клинических признаков акне. Во 2 и 3-ю исследуемые группы отобраны больные с рецидивами акне, в том числе после окончания курса другими препаратами СИ. Во 2-ю вошли пациенты с признаками рецидива заболевания легкой и средней степени тяжести (IGA 2 или 3), которые не имели показаний для повторного курса системным ретиноидом (n=21). Группу 3 (n=33) составили пациенты с рецидивом акне средней и тяжелой степени тяжести (IGA 4), которым показан повторный курс СИ.

Результаты

При сравнительном анализе демографических, антропометрических и клинических характеристик групп пациентов выявлен ряд особенностей (табл. 1).

 

Таблица 1. Демографические характеристики пациентов
Показатель	1-я группа (n=30)	2-я группа (n=21)	3-я группа (n=33)
Возраст (среднее ± стандартное отклонение)	29,05±7,72	26,11±4,08	21,01±3,14
Мужчины, абс. (%)	5 (16,67)	11 (52,38)	18 (54,55)
Женщины, абс. (%)	25 (83,33)	10 (47,62)	15 (45,45)
Наследственность по матери, абс. (%)	4 (13,33)	4 (19,05)	8 (24,24)
Наследственность по отцу, абс. (%)	5 (16,67)	7 (33,33)	9 (27,27)
Наследственность по обоим родителям, абс. (%)	3 (10,00)	8 (38,10)	16 (48,49)
Отсутствие данных по наследственности, абс. (%)	18 (60,00)	2 (9,52)	0

 

Пациенты из 1-й группы, прошедшие курс лечения препаратом Сотрет, у которых через 2 года не отмечено рецидива заболевания, в среднем, но недостоверно были более старшего возраста, среди пациентов преобладали женщины, а у 60% отсутствовали указания на наследственность по акне. Показатель среднего возраста пациентов 2-й группы (рецидив акне легкой и средней степени тяжести) недостоверно выше, чем в 3-й, соотношение мужчин и женщин равное, преобладали больные с наследственностью по акне по мужской линии или по обоим родителям. Наименьшие показатели среднего возраста констатированы в 3-й группе, где преобладали мужчины и пациенты с наследственностью по обоим родителям, а также не было больных без указания на акне у ближайших родственников.

Проанализированы клинические особенности течения акне до начала лечения СИ и их антропометрические характеристики на момент настоящего обследования (табл. 2).

 

Таблица 2. Клинико-антропометрические характеристики пациентов
Показатель	1-я группа (n=30)	2-я группа (n=21)	3-я группа (n=33)
Возраст начала акне (среднее ± стандартное отклонение)	16,34±2,17	15,98±3,05	13,11±1,39
Средняя степень тяжести акне до лечения СИ, абс. (%)	12 (40,00)	4 (19,05)	0
Тяжелая степень тяжести акне до лечения СИ, абс. (%)	18 (60,00)	17 (80,95)	33 (100)
Акне на лице, абс. (%)	30 (100)	21 (100)	33 (100)
Акне на туловище, абс. (%)	16 (53,33)	18 (85,71)	31 (93,94)
Наличие гормональных отклонений у женщин, абс. (%)	4 (16,00)	7 (70,00)	12 (66,67)
Инсулинорезистентность, абс. (%)	5 (16,67)	4 (19,05)	15 (45,45)
ИМТ<25, абс. (%)	24 (80,00)	4 (19,05)	8 (24,24)
ИМТ≥25, абс. (%)	6 (20,00)	17 (80,95)	25 (75,76)
Скарификация, абс. (%)	4 (13,33)	11 (52,38)	21 (63,64)
Поддерживающая наружная терапия после окончания лечения СИ, абс. (%)	28 (93,33)	15 (71,43)	4 (12,12)

 

Сравнительный анализ показателей среднего возраста начала развития акне соответствовал данным среднего возраста пациентов: в 3-й группе зарегистрировано наиболее раннее начало заболевания. Тяжелую степень тяжести акне наблюдали во всех группах, но в 1-й у 40% пациентов диагностирована средняя степень тяжести при отсутствии таких больных в 3-й группе. Анализ данных иллюстрирует, что распространенность кожного процесса также может определять результаты терапии СИ. Так, в 1-й группе только у 53,33% больных регистрировались элементы акне на туловище в сравнении с показателями во 2 и 3-й группах, где распространение процесса наблюдали у 85,71 и 93,94% пациентов соответственно. Важно отметить, что в группах пациентов с рецидивами акне после лечения СИ чаще отмечались гормональные отклонения у женщин и ИМТ>25. В 3-й группе у 45,45% больных констатирована инсулинорезистентность, а в первых двух этот показатель не достигал 20%.

Скарификации могут не только определять тяжесть течения акне и выраженность формирования постакне, но и, как показано в данном исследовании, являться одним из важнейших факторов рецидивирования дерматоза: в группе больных со стабильным результатом от применения СИ скарифицировали свои элементы во время лечения только 13,33% больных. В группах с рецидивами акне продолжали травмировать кожу в зоне высыпаний и без них 52,38 и 63,64% пациентов соответственно.

Как скарификация, так и влияние дальнейшей поддерживающей терапии не анализировались ранее ни в одном исследовании. Терапия с помощью топических препаратов для лечения акне (преимущественно адапалена или азелаиновой кислоты) после окончания приема СИ зарегистрирована в подавляющем большинстве случаев в 1 и 2-й группах и крайне редко (12,12%) – у больных 3-й группы.

Наиболее важный показатель, определяющий результативность проводимой терапии, – это соблюдение режима приема лекарственного препарата. При назначении СИ достаточно часто врачи рекомендуют схемы и режимы, которые не прописаны в инструкциях или клинических рекомендациях. Аналогичные данные мы получили при ретроспективном анализе карт пациентов (табл. 3).

 

Таблица 3. Практикуемые режимы дозирования СИ
Показатель	1-я группа (n=30), абс. (%)	2-я группа (n=21), абс. (%)	3-я группа (n=33), абс. (%)
Суточная доза СИ<0,5 мг/кг	5 (16,67)	7 (33,33)	19 (57,58)
Суточная доза СИ 0,5–1,0 мг/кг	24 (80,00)	14 (66,67)	14 (42,42)
Суточная доза СИ>1,0 мг/кг	1 (3,33)	0	0
Курсовая доза менее 120 мг/кг	2 (6,67)	11 (52,38)	16 (48,48)
Курсовая доза 120–150 мг	28 (93,33)	10 (47,62)	17 (51,52)
Курсовая доза более 150 мг	0	0	0
Разделение суточной дозы СИ на 2 приема и больше	29 (96,67)	18 (85,71)	11 (33,33)

 

Данные, представленные в табл. 3, свидетельствуют, что в 1-й группе реже практиковался режим приема СИ в низкой суточной дозе, и в 93,33% случаев пациенты достигали курсовой дозы 120–150 мг/кг при разделении дозы препарата на 2 раза в сутки и более. Во 2 и в 3-й группах низкие суточные дозы использовали 33,33 и 57,58% пациентов соответственно и практически в 1/2 случаев не достигалась минимальная курсовая доза 120 мг/кг. Интересно отметить, что во 2-ю группу вошли больные, которые реже всего разделяли прием СИ на 2 раза и больше, что, возможно, стало основной причиной рецидива акне, но им не требовалась повторная терапия системными ретиноидами.

Обсуждение

История применения ретиноидов при лечении акне начинается с того, что G. Stüttgen в 1962 г. установил эффективность третиноина при местном и системном лечении многих дерматозов, в том числе и при акне. В 1969 г. A. Kligman подтвердил высокую эффективность и попытался объяснить механизм действия третиноина при лечении угрей. В 1974 г. на конгрессе по ретиноидам группа экспертов официально сообщила о серьезных перспективах применения ретиноидов при лечении акне, ихтиоза, псориаза, красного плоского лишая, актинического кератоза и некоторых видов рака кожи, что послужило поводом для начала активного внедрения ароматических ретиноидов в клиническую практику и синтеза их генераций [7].

СИ является изомером третиноина, который синтезирован в 1971 г. и одобрен к применению с 1982 г. В настоящее время создано и зарегистрировано более 50 воспроизводимых аналогов препарата, что отражает не только повышенный коммерческий интерес компаний, производящих генерические формы изотретиноина, но и высокую востребованность данного лекарственного средства у потребителей. За 40 лет опыта применения СИ в клинической практике отработаны режимы его использования, а также систематизированы необходимые мероприятия для предупреждения развития большинства нежелательных явлений.

Данные многочисленных исследований позволили официально расширить показания к применению СИ и облегчить лабораторный мониторинг больных во время курса лечения. Однако до сих пор в научной литературе и с больших трибун ведутся споры об оптимальных суточных и курсовых дозах препарата, преследуя цель, с одной стороны, снизить вероятность развития нежелательных явлений, а с другой – достичь стойкой клинической ремиссии или выздоровления у большинства пациентов [8, 9].

Несомненно, что СИ является лекарственным препаратом, имеющим самый высокий профиль клинической эффективности при лечении больных акне, который достигает 80% [10]. В данном исследовании проведен комплекс мероприятий, включивший регистрацию данных анамнеза и жизни, клиническое, лабораторное и антропометрическое обследования, а также тестирование больных акне, которые проходили терапию СИ не менее 4 мес. Учитывались рецидивы заболевания, которые возникли в течение 24 мес после окончания терапии.

Выбор анализируемого лекарственного средства продиктован большим опытом его применения на кафедре, доказанной биологической и клинической эквивалентностью (сопоставимыми данными по его эффективности и безопасности) с оригинальным препаратом и преимущественным выбором пациентов в связи с экономической доступностью Сотрета, что является крайне важным аспектом при длительных курсах терапии и повышает приверженность лечению [11, 12].

При обследовании 275 пациентов развитие рецидивов после 1-го курса лечения акне с помощью СИ зарегистрировано у 19,63%, однако показания для повторного курса констатированы только у 12,00% больных.

Анализ полученных данных позволил определить основные факторы, способствующие развитию рецидивов, которые перечислены ниже по мере убывания коэффициента встречаемости.

Частота встречаемости фактора более 75%:

• тяжелая степень тяжести акне;
• высыпания на туловище;
• ИМТ>25.

Частота встречаемости фактора от 50 до 74%:

• гормональные отклонения у женщин;
• скарификация;
• мужской пол;
• суточная доза менее 0,5 мг/кг.

Частота встречаемости фактора от 30 до 49%:

• наследственность по акне по обоим родителям;
• курсовая доза СИ<120 мг/кг;
• инсулинорезистентность.

Проанализированы факторы, которые наиболее часто регистрировались в группе пациентов без рецидивов акне: женский пол, суточная доза СИ 0,5–1,0 мг/кг, курсовая доза – 120–150 мг/кг, разделение суточной дозы СИ на 2 приема и больше, поддерживающая терапия топическими препаратами после окончания лечения.

Результаты данного исследования могут быть крайне полезны практикующим врачам-дерматовенерологам, позволяя заранее прогнозировать результативность терапии СИ, если будут приняты во внимание тяжесть течения заболевания, пол, распространенность высыпаний, лишний вес и другие факторы, которые с вероятностью более 30% могут способствовать рецидиву в течение ближайших 2 лет.

Необходимо обратить пристальное внимание на режим дозирования СИ, так как в данном исследовании в очередной раз показано, что количество рецидивов и тяжесть течения акне при соблюдении стандартного режима дозирования в значительной степени меньше, чем при низких суточных и курсовых дозах. Данное исследование показывает актуальность дальнейшего изучения вопроса обстоятельств и вероятности рецидивов акне после лечения больных СИ на большом количестве пациентов с учетом факторов, которые ранее не рассматривались, но определены у больных в этом наблюдении: скарификация, поддерживающая терапия, инсулинорезистентность и ИМТ. Необходимость повторной терапии СИ должна определяться тяжестью рецидива и соматическим состоянием пациента, но не ранее чем через 8 нед после окончания 1-го курса.

Заключение

Эффективность СИ не вызывает сомнений, а развитие нежелательных эффектов предсказуемо и легко контролируется. Вопрос изучения факторов, которые могут быть причиной развития рецидивирования акне после окончания курса терапии, является крайне актуальной проблемой в связи с тем, что их учет на ранних этапах лечения позволит повысить процент пациентов с полной клинической ремиссией или выздоровлением.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

About the authors

Yuri N. Perlamutrov

Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry

Email: y.perlamutrov@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-4837-8489

D. Sci. (Med.), Prof.

Russian Federation, Moscow

Kira B. Olhovskaya

Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry

Author for correspondence.
Email: olhovskaya_kira@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-4920-5288

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Anton M. Solovyov

Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry

Email: doctorsolovyov@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-3113-8929

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Alexandra O. Lyapon

Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry

Email: aolkafedra@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7762-6410

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files