Anatomy of the coronary arteries and localization of coronary atherosclerosis in siblings with coronary heart disease

Full Text

Введение

Многочисленные исследования подтверждают важную роль наследственности в развитии ишемической болезни сердца (ИБС) [1–7]. В ряде научных работ сообщается, что наследственная предрасположенность к сердечно- сосудистым заболеваниям (ССЗ) по линии родных братьев (сибсов) – так называемая горизонтальная наследственная отягощенность – значительно превышает риск так называемой вертикальной отягощенности (по линии родители–дети) ввиду большей генотипической однородности одного поколения братьев и сестер в отличие от вариативности разных поколений родителей и детей [8].

Генетическая предрасположенность в случае горизонтального наследования в большинстве случаев усиливается сочетанием сходных условий проживания, питания и прочих факторов окружающей среды [1–3], что не является правилом для родителей и детей, условия жизни и набор внешних факторов которых, как правило, значительно различаются. Если сам факт генетической предрасположенности к развитию ССЗ у близких родственников не вызывает сомнений, то более детальные особенности развития патологического процесса у братьев и сестер, как оказалось, остаются за пределами исследовательского интереса.

Известно, например, что пациенты с острым коронарным синдромом и отягощенным семейным анамнезом по ССЗ имеют более высокий риск развития тяжелого многососудистого поражения коронарных артерий по сравнению с пациентами, не имеющими предрасположенности [9]. При этом крайне важны и недостаточно изучены вопросы схожести анатомии и степени идентичности поражения венечных артерий у пациентов с горизонтальной наследственной отягощенностью. Такие методы визуализации коронарного русла, как селективная коронарография и мультиспиральная компьютерная коронарография (МСКТ), являются «золотым стандартом» оценки анатомии и патологии коронарных артерий, что может быть использовано для оценки общих особенностей наследования анатомии коронарных артерий и проявлений коронарного атеросклероза у ближайших родственников – сибсов мужского пола.

До сих пор мы располагали весьма противоречивыми данными небольшого ряда исследовательских работ, посвященных изучению наследственных аспектов поражения коронарных артерий у монозиготных или дизиготных близнецов [10–13]. Исследований, посвященных изучению особенностей горизонтального наследования коронарной архитектоники и коронарного атеросклероза у братьев разного возраста от общих родителей, в медицинских базах данных обнаружить не удалось.

Цель исследования – изучить анатомию коронарных артерий, характер и степень выраженности поражения коронарного русла у пар сибсов мужского пола, страдающих ИБС, в сравнении с контрольной группой пар пациентов, не имеющих близкого родства.

Материалы и методы

Поиск и отбор пациентов проводили с помощью аппаратно-программного комплекса «ДИМОЛ», разработанного совместно с НИЦ «Курчатовский институт». Данный комплекс содержит архив коронарографий и чрескожных коронарных вмешательств в электронных историях болезни пациентов, проходивших лечение в Научно- практическом центре интервенционной кардиоангиологии ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» (Сеченовский Университет) с 2000 г. по настоящее время, и включает более 73 тыс. исследований. С помощью информационно- поисковой системы комплекса «ДИМОЛ» сформирована достоверная группа пар сибсов мужского пола с горизонтальной наследственной отягощенностью по ИБС и контрольная группа пациентов мужского пола, составляющих пару для старших братьев основной группы и не имеющих с ними родственной связи. Критерием включения в основную группу исследования двух сибсов мужского пола была подтвержденная ИБС с наличием значимого стенозирования одной коронарной артерии и более по данным селективной коронарографии или МСКТ у одного из братьев. В контрольную группу пациентов включали в случайном порядке с помощью аппаратно-программного комплекса «ДИМОЛ» в рамках соответствия основным клинико- ангиографическим характеристикам пациентов основной группы.

Ангиографический анализ

Коронарные ангиограммы пациентов оценивались в случайном порядке двумя опытными рентгенэндоваскулярными специалистами. Для обеспечения объективности оценки коронарографий персональные данные сибсов кодировали. Для оценки анатомического фенотипа коронарного русла в описании эпикардиальных коронарных артерии выделены 25 коронарных сегментов в соответствии с классификацией SYNTAX Score [14]. Методика оценки данных коронароангиографии включала анализ и сопоставление каждого из 25 сегментов по степени анатомической идентичности и по вовлеченности в атеросклеротический процесс.

Для реализации поставленной научной задачи мы предложили термины «анатомическая идентичность» (АнИ) и «атеросклеротическая идентичность» (АтИ). Для оценки АнИ введен двоичный код, где 0 – отсутствие АнИ сегмента, 1 – наличие АнИ сегмента (по геометрии сегмента, по наличию и количеству боковых ветвей). Анализ идентичности атеросклеротического поражения проводили также при помощи двоичного кода, где 0 обозначал отсутствие значимого стеноза в данном сегменте, 1 – наличие 50% стеноза и больше в данном сегменте.

Для объективной количественной оценки степени АнИ и АтИ сибсов введены понятия индекса анатомической (ИАнИ) и индекса атеросклеротической (ИАтИ) идентичности. За ИАнИ мы принимали отношение суммы анатомически идентичных сегментов к общему количеству сегментов, равному 25 (по классификации SYNTAX Score). Например, при наличии у сибсов 22 анатомически идентичных сегментов из 25 возможных ИАнИ у данной пары сибсов составит отношение 22/25, или 0,88. В случае полного совпадения анатомии сегментов ИАнИ будет равен 1. За индекс ИАтИ мы принимали отношение суммы идентично пораженных сегментов к общему количеству сегментов (25) по классификации SYNTAX Score. Например, при наличии у сибсов 23 идентично пораженных сегментов из 25 возможных ИАтИ данной пары сибсов составит отношение 23/25, или 0,92. Тип коронарного кровоснабжения определяли как праводоминантный, сбалансированный и леводоминантный. Поражение одной артерии классифицировалось как однососудистое, двух и более – как многососудистое.

Статистическая обработка результатов

Для статистической обработки результатов использовали программу SPSS Statistics 26.0. Проверку нормальности распределения проводили методом Колмогорова– Смирнова с поправкой Лиллиефорса. Количественный показатель представлялся в виде средней арифметической и стандартного отклонения (М±SD) в пределах 95% доверительного интервала (ДИ) при нормальном распределении и в виде медианы (Ме) с интерквартильным размахом при ненормальном распределении [25–75%]. При нормальном распределении количественных данных межгрупповые различия оценивали с помощью t-критерия Стьюдента (в случае равенства дисперсий) или t-критерия Уэлча (при неравных дисперсиях). При ненормальном распределении использовали U-критерий Манна–Уитни. Сравнительный анализ независимых категориальных переменных проводили с помощью χ² Пирсона либо точного теста Фишера.

Номинальный показатель представлялся абсолютным числом наблюдений, приведена процентная доля признака в подгруппах. Для оценки согласия между локализациями поражений коронарных артерий у пар братьев рассчитывали показатель каппа Коэна (κ). Значение κ 0,00–0,20 подразумевает слабое согласие, 0,21–0,40 – среднее, 0,41–0,60 – умеренное, 0,61–0,80 – хорошее, 0,81–1,00 – отличное. Для настоящего исследования разработана модель бинарной логистической регрессии с целью анализа связи между семейной предрасположенностью и поражением двух, трех и более сосудов по сравнению с однососудистым поражением коронарного русла. Проведена корректировка с учетом возраста, уровня общего холестерина, наличия артериальной гипертензии, табакокурения, диабета, индекса массы тела. Во всех процедурах статистического анализа критический уровень значимости принимали за p<0,05.

Результаты

В основную группу исследования вошли 58 сибсов мужского пола с горизонтальной наследственной отягощенностью по ИБС. Данная группа сибсов состояла из 29 пар пациентов, каждая из которых была образована старшим и младшим братом. В каждой паре сибсов проведен анализ клинико-анамнестических и ангиографических данных, рассчитаны показатели ИАнИ и ИАтИ, определены локализации идентичных поражений коронарных артерий. Для подтверждения влияния в группе сибсов фактора горизонтальной наследственной отягощенности на особенности анатомии и атеросклеротического процесса в коронарных артериях проведен сравнительный анализ клинико-анамнестических и ангиографических данных подгруппы старших братьев и контрольной группы пациентов, которая сформирована по критериям соответствия пациентам из подгруппы младших братьев.

Согласно полученным данным (табл. 1) подгруппа старших братьев ожидаемо старше (М±SD: 60,97±9,28 и 55,62±9,17, p=0,032). В подгруппе старших братьев среднее значение SYNTAX Score достоверно выше (М±SD): 19,33±10,95 против 13,45±9,22 (p=0,031). При этом исследуемые подгруппы старших и младших братьев были сопоставимы и достоверно не различались по показателям уровня общего холестерина сыворотки крови, частоте распространения артериальной гипертензии, табакокурения, по наличию сахарного диабета, по индексу массы тела. Подгруппа младших братьев и отобранная контрольная группа не имели достоверных различий по всем рассматриваемым клинико-анамнестическим данным.

 

Таблица 1. Сравнение клинико-анамнестических данных между подгруппами сибсов и контрольной группой

Показатель	Сибсы		Контрольная группа (n=29)	p (сибсы)	p (младший брат–контрольная группа)
	старший брат (n=29)	младший брат (n=29)
Возраст, М±SD, (95% ДИ), лет	60,97±9,28 (57,44–64,5)	55,62±9,17 (52,13-59,11)	55,45±8,36 (52,27–58,63)	0,032*	0,941
Общий холестерин, М±SD, (95% ДИ), ммоль/л	5,32±0,88 (4,98–5,65)	5,43±1,27 (4,95–5,91)	5,6±1,32 (5,11–6,11)	0,692	0,611
Артериальная гипертензия, абс. (%)	23 (79,3)	23 (79,3)	24 (82,8)	1,000	1,000
Курение, абс. (%)	18 (62,1)	17 (58,6)	17 (58,6)	0,788	1,000
Диабет, абс. (%)	9 (31)	7 (24,1)	6 (20,7)	0,770	1,000
Индекс массы тела, Me (Q1–Q3), кг/м2	27 (24,69–32,19)	28 (25,8–30,4)	28 (27–31)	0,498	0,564
SYNTAX Score, М±SD, (95% ДИ)	19,33±10,95 (15,16–23,49)	13,45±9,22 (9,94–16,96)	12 (7–22)	0,031*	0,761
Поражен 1 сосуд, абс. (%)	7 (24,1)	8 (27,6)	9 (31)	1,000	1,000
Поражено 2 сосуда, абс. (%)	6 (20,7)	7 (24,1)	7 (24,1)	1,000	1,000
Поражено 3 сосуда, абс. (%)	10 (34,5)	7 (24,1)	7 (24,1)	0,565	1,000
Поражено больше 3 сосудов, абс. (%)	4 (13,8)	3 (10,3)	3 (10,3)	1,000	1,000
*Здесь и в табл. 2–4: статистически значимая разница p<0,05.

 

В подгруппе старших братьев праводоминантный тип коронарного кровоснабжения отмечали в 23 (79,3%) случаях, леводоминантный – в 2 (6,9%), сбалансированный – в 4 (13,8%). Аналогичные характеристики в подгруппе младших братьев составили 25 (86,2%), 1 (3,4%) и 3 (10,3%) соответственно. При этом в 27 (93,1%) парах сибсов наблюдали совпадение типа коронарного кровоснабжения, тогда как в парах контрольного сравнения данное согласие отмечено только у 22 (75,7%) участников.

Средний показатель ИАнИ (табл. 2) в парах родных братьев составил 0,92 (0,88–0,96), что достоверно больше данного показателя в контрольных парах, сформированных из старших братьев и контрольных младших пациентов (0,88 [0, 8–0, 92], p=0,008). Эти результаты подтверждают высокую анатомическую идентичность (по геометрии сегментов, по наличию и количеству боковых ветвей) в парах сибсов (рис. 1). Более того, ИАтИ значимо выше при сравнении пар сибсов, чем при сравнении контрольных пар (Me 0,92 [0, 88–0, 92] и 0,76 [0, 72–0, 8] соответственно), с большей доказанной достоверностью (p<0,001).

 

Таблица 2. Сравнение ИАнИ и ИАтИ между парами исследуемых групп

Показатель	Пара старший брат–младший брат	Пара старший брат–контрольный пациент	p
ИАнИ, Me (Q1–Q3)	0,92 (0,88–0,96)	0,88 (0,8–0,92)	0,008*
ИАтИ, Me (Q1–Q3)	0,92 (0,88–0,92)	0,76 (0,72–0,8)	<0,001*

 

Рис. 1. Сравнение коронарографий пары сибсов: a – старший брат; b – младший брат.

 

Высокий показатель ИАтИ в парах братьев указывает на высокую идентичность поражений коронарных артерий в исследуемой группе. Подробный анализ локализации коронарного атеросклероза в парах сибсов позволил нам определить сегменты коронарного русла, в которых атеросклеротический процесс имеет максимально высокую наследственную детерминанту.

Чтобы выяснить, какие сегменты коронарных артерий наиболее уязвимы для атеросклеротического поражения в парах сибсов и в контрольных парах, мы проанализировали частоту вовлеченности в атеросклероз всех 25 сегментов коронарных артерий в основной и контрольных группах. Кроме того, для количественной оценки посегментной симметричности атеросклеротического поражения у исследуемых пар мы рассчитывали показатель степени согласия κ, интерпретация значений которого в диапазоне 0,00–0,20 означала слабое согласие, 0,21–0,40 – среднее согласие, 0,41–0,60 – умеренное согласие, 0,61–0,80 – хорошее согласие, 0,81–1,00 – отличное согласие.

По результатам анализа для правой коронарной артерии – ПКА (табл. 3, рис. 2) установлено отличное статистически значимое согласие для сегмента 1 – проксимальной трети ПКА (κ=0,812, p<0,001), хорошее согласие для сегментов 2 и 3 – средней трети ПКА (κ=0,717, p<0,001) и дистальной трети ПКА (κ=0,664, p<0,001), среднее согласие для сегмента 4 – задней межжелудочковой ветви – ЗМЖВ (κ=0,365, p=0,011). Для левой коронарной артерии (ЛКА) установлено отличное статистически значимое согласие для ствола ЛКА – сегмент 5 (κ=0,869, p<0,001), хорошее согласие для сегментов 6, 7, 8, 10 – проксимальной трети передней межжелудочковой ветви – ПМЖВ (κ=0,786, p<0,001), средней трети ПМЖВ (κ=0,776, p<0,001), дистальной трети ПМЖВ (κ=0,651, p<0,001) и второй диагональной ветви (κ=0,651, p<0,001) соответственно. Согласие было слабым для сегментов 9, 11, 12, 12а, 13 – первой диагональной ветви (p=0,947), проксимальной и дистальной третей огибающей ветви – ОВ (p=0,502, p=0,812 соответственно), интермедиарной ветви (p=0,847) и ветви тупого края (p=0,3).

 

Таблица 3. Частота согласия атеросклеротического поражения сегментов коронарных артерий в парах братьев

 

Рис. 2. Схематическое изображение частоты согласия атеросклеротического поражения сегментов коронарных артерий в парах братьев.

 

Для подтверждения влияния фактора горизонтальной наследственной отягощенности на особенности атеросклеротического процесса коронарных артерий в парах сибсов проведен сходный сравнительный анализ ангиографических данных в контрольных парах (старший брат + контрольный пациент), в которых отсутствовал фактор наследственной связи. Согласно результатам анализа (табл. 4) установлены статистически незначимые совпадения поражения сегментов 1, 2, 3, 4 – проксимальной трети ПКА (p=0,366), средней трети ПКА (p=0,624), дистальной трети ПКА (p=0,967) и ЗМЖВ (p=0,464). В группе контрольных пар мы не обнаружили статистически значимого согласия в поражении сегментов 6, 7, 8, 11, 12, 12а, 13 – проксимальной (p=0,868), средней (p=0,713) и дистальной (p=0,782) трети ПМЖВ, первой диагональной ветви (p=0,965), проксимальной (p=0,502) и дистальной (p=0,554) трети ОВ, интермедиарной ветви (p=0,782) и первой ветви тупого края (p=0,389).

 

Таблица 4. Частота согласия атеросклеротического поражения сегментов коронарных артерий в группе контрольных пар

 

Таким образом, наши данные обнаруживают в парах сибсов генетически обусловленное и статистически значимое совпадение атеросклеротического поражения целого ряда сегментов коронарных артерий, с максимально высоким согласием в стволе ЛКА и в проксимальных сегментах основных ветвей коронарного русла – ПМЖВ и ПКА. В группе контрольных пар (старший брат + контрольный пациент) подобные закономерности не выявлены.

Обсуждение

В настоящей работе мы исследовали гипотезу о том, что анатомия коронарных артерий и локализация коронарного атеросклероза могут иметь генетическую составляющую. В работе проведен анализ коронароангиографий 58 сибсов, или 29 пар братьев. Полученные результаты показывают, что целый ряд анатомических и атеросклеротических характеристик коронарного русла, вероятнее всего, имеет наследственную детерминанту. Степень вклада наследственного детерминирования для разных анатомических участков коронарных артерий неодинаковая. В частности, среди сибсов чаще встречается анатомическая повторяемость для ствола ЛКА, как и для проксимальных сегментов основных стволов коронарных ветвей. Насколько нам известно, это первое исследование, анализирующее наследственный вклад в анатомию коронарных артерий и в локализацию возможного коронарного атеросклероза у сибсов мужского пола.

Причина различной степени наследуемости проксимальных и дистальных поражений остается малоизученной. Известно, что в процессе эмбриогенеза проксимальные и дистальные сегменты коронарных артерий имеют различное происхождение [15]. В то время как проксимальные порции коронарных артерий образуются в виде зачатков на стенках артериального ствола, дистальные сегменты развиваются как и субэпикардиальная сосудистая сеть. В попытке объяснить общие черты развития атеросклероза у братьев нельзя не упомянуть о потенциальной определяющей роли сходных локальных гемодинамических факторов, которые вследствие общих анатомических черт в дальнейшем определяют сходный характер внутрикоронарной гемодинамики (так называемый распределенный стресс [share-stress] стенки сосуда), а как следствие – существование общих наиболее уязвимых для атеросклероза локализаций [16, 17].

В нескольких опубликованных работах изучалась взаимосвязь между отягощенной наследственностью по ССЗ и субклиническими формами ИБС на основании скрининга МСКТ коронарного кальция. Так, N. Parikh и соавт. [18] продемонстрировали, что семейный анамнез по ССЗ связан с увеличением риска субклинической формы ИБС, определенной по степени кальциноза коронарных артерий.

В другой работе Y. Otaki и соавт. [19] проспективно оценили группу молодых пациентов (n=6308, мужчины в возрасте младше 55 лет и женщины младше 65 лет), которым выполняли компьютерную томографию коронарных артерий при подозрении на ИБС. Они обнаружили, что по сравнению с пациентами без отягощенного семейного анамнеза пациенты с указанным фактором риска имели более высокую распространенность ИБС (40% против 30%, p<0,001), в том числе и более высокую частоту обнаружения значимых поражений венечных артерий (11% против 7%, p<0,001) на компьютерной томографии коронарных артерий.

H. Sunman и соавт. [20] обследовали пациентов (n=349, средний возраст – 57,8±10,8 года) с помощью МСКТ коронарных артерий по поводу подозрения на ИБС и обнаружили, что наследственная отягощенность по ССЗ связана с более высокой частотой ИБС и предрасположенностью к стенозу ПМЖВ (79,8% против 58,0%, p=0,013) и ОВ (42,3% против 30,4%, p=0,021) ЛКА.

Упомянутые исследования сосредоточены на лицах с относительно низким уровнем риска ИБС, которым проводили МСКТ коронарных артерий, при этом влияние горизонтальной наследственной отягощенности на особенности атеросклеротического процесса не рассматривалось.

Несмотря на то что точные механизмы форсированного развития ИБС остаются неизвестными, можно предположить, что слабо контролируемые модифицируемые факторы риска ИБС наряду с генетической предрасположенностью к ССЗ способствуют ускоренному развитию коронарного атеросклероза. По результатам нашего исследования, пациентам с горизонтальной наследственной отягощенностью по ИБС, вероятно, следует рекомендовать ранний скрининг и внедрение агрессивного контроля факторов риска ИБС, что может привести к замедлению развития тяжелых поражений коронарных артерий.

Заключение

У сибсов с горизонтальной наследственной отягощенностью по ИБС по линии родного брата средние ИАнИ и ИАтИ достоверно выше по сравнению с контрольными парами. В парах сибсов отмечается максимально высокая и достоверная вероятность идентичного развития коронарного атеросклероза в стволе ЛКА и в проксимальных сегментах ПМЖВ и ПКА. Необходимы дальнейшие исследования для определения профилактических стратегий, направленных на раннее выявление и профилактику коронарного атеросклероза в группе родных братьев, имеющих признаки отягощенной наследственности.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

About the authors

Imomali H. Kamolov

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: kamolovimomali@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-8148-6510

doctor, Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Russian Federation, Moscow

Sergey P. Semitko

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Author for correspondence.
Email: semitko@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1268-5145

D. Sci. (Med.), Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Russian Federation, Москва

Andrey S. Zhuravlev

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: zhuravlev_and@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0002-9130-707X

Medical Resident, Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Russian Federation, Moscow

Irina E. Chernysheva

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: avstreyh@yahoo.com
ORCID iD: 0000-0002-9707-0691

Cand. Sci. (Med.), Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Russian Federation, Moscow

Nino V. Tsereteli

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: kamolovimomali@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-1517-5244

Cand. Sci. (Med.), Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Russian Federation, Moscow

Tamara S. Sandodze

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: doc.sandodze@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-4540-7747

Cand. Sci. (Med.), Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Russian Federation, Moscow

Alexey V. Azarov

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University); Vladimirsky Moscow Regional Research Clinical Institute

Email: azarov_al@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7061-337X

Cand. Sci. (Med.), Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Vladimirsky Moscow Regional Research Clinical Institute

Russian Federation, Moscow; Moscow

Victor V. Fomin

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: fomin_v_v_1@staff.sechenov.ru
ORCID iD: 0000-0002-2682-4417

D. Sci. (Med.), Prof., Corr. Memb. RAS, Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Russian Federation, Moscow

David G. Ioseliani

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: kamolovimomali@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-6425-7428

D. Sci. (Med.), Prof., Acad. RAS, Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files