Torsion dystonia type 30. Clinical observation. Case report

Artur Sh. Latypov; Латыпов Артур Шамилевич; Sergey V. Kotov; Котов Сергей Викторович; Elena V. Proskurina; Проскурина Елена Валерьевна; Olga P. Sidorova; Сидорова Ольга Петровна; Ekaterina S. Novikova; Новикова Екатерина Сергеевна; Irina A. Vasilenko; Василенко Ирина Анатольевна; Darya V. Cassina; Кассина Дарья Валерьевна

doi:10.26442/20751753.2023.2.202222

Torsion dystonia type 30. Clinical observation. Case report

Authors: Latypov A.S.¹, Kotov S.V.¹, Proskurina E.V.¹, Sidorova O.P.¹, Novikova E.S.¹, Vasilenko I.A.¹, Cassina D.V.¹
Affiliations:
1. Vladimirsky Moscow Regional Research Clinical Institute
Issue: Vol 25, No 2 (2023): Neurology and rheumatology
Pages: 102-104
Section: Articles
URL: https://consilium.orscience.ru/2075-1753/article/view/321389
DOI: https://doi.org/10.26442/20751753.2023.2.202222
ID: 321389

Cite item

Full Text

Abstract
Full Text
About the authors
References
Supplementary files
Statistics

Abstract

A 58-year-old patient with type 30 dystonia (OMIM619291) detected by genome-wide sequencing was described. A variant of rs778751388, not previously described in the literature, has been identified in the heterozygous state in exon 2 of 24 of the VPS16 gene, leading to the amino acid substitution of P.Cys36A4rg. DNA change (HG38)(protein change) – 20:g.2859771T>C ENST00000380445.8:c.106T>C ENSP00000369810.3:p.Cys36Arg. The patient's disease began quite late, in the 4th decade of life, with spastic torticollis. Subsequently, the spread of the pathological process involving the muscles of the neck, the right upper limb, then the right lower limb, myoclonia of the right hand and tremor of the right lower limb was noted. Secondary mitochondrial disorders were revealed in the form of an increase in the level of lactate in the blood before and after loading with carbohydrates. A decrease in the activity of mitochondrial enzymes in peripheral blood lymphocytes was also revealed: succinate dehydrogenase, an enzyme of the mitochondrial respiratory chain complex II; α-glycerophosphate dehydrogenase involved in mitochondrial fat metabolism; glutamate dehydrogenase (amino acid metabolism in mitochondria). The level of lactate dehydrogenase in peripheral blood lymphocytes in the patient was elevated. The identified secondary mitochondrial disorders may be an indication for the appointment of energotropic medicines along with levodopa drugs and dopaminergic receptor agonists. In the presented observation, it can be argued about autosomal dominant inheritance, since the patient has a characteristic clinical picture of the disease and a mutation in the heterozygous state in the VPS16 gene was detected.

Keywords

type 30 dystonia, mitochondrial disorders, succinate dehydrogenase, lactate dehydrogenase, α-glycerophosphate dehydrogenase, glutamate dehydrogenase

Full Text

Введение

Дистония-30 (DYT30) является аутосомно-доминантным неврологическим заболеванием, начинающимся в первые десятилетия жизни. У пациентов наблюдается оромандибулярная, шейная, бульбарная дистония или дистония верхних конечностей и обычно – медленное прогрессирование до генерализованной дистонии. Некоторые пациенты могут потерять способность передвигаться. У подгруппы пациентов также могут быть когнитивные нарушения, включая умеренную умственную отсталость или психиатрические проявления.

D. Steel и соавт. (2020 г.) [1] сообщили о 19 пациентах из 14 неродственных семей европейского происхождения с DYT30. У пациентов в возрасте от 17 до 69 лет наблюдалась прогрессирующая дистония с ранним началом в среднем возрасте 12 лет (от 3 до 50). Начальные признаки включали оромандибулярное, бульбарное, шейное и верхнее поражение конечностей, а также затруднение речи, дисфонию и писчий спазм. У большинства пациентов развилась генерализованная дистония, хотя только 16% потеряли способность к самостоятельному передвижению. Примерно у 1/3 пациентов отмечена легкая или умеренная умственная отсталость и/или психиатрические проявления, включая расстройства настроения, импульсивность. На магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга, выполненной у 4 пациентов, выявлена генерализованная церебральная атрофия, изменение в базальных ганглиях и среднем мозге. Также обнаружены некоторые признаки отложения железа.

У 19 пациентов из 14 неродственных семей с DYT30 D. Steel и соавт. (2020 г.) выявили гетерозиготные мутации с нарушением функции в гене VPS16. Мутации, которые обнаружены с помощью секвенирования экзома, отсутствовали в базе данных gnomAD, за исключением 1 (R635X), которая обнаружена 1 раз (1 из 248 918 аллелей). Выявлено 4 мутации со сдвигом рамки, 3 нонсенс-мутации и 3 мутации в месте сплайсинга; у 1 пациента – микроделеция de novo в гене VPS16. Четыре мутации унаследованы от родителя с симптомами заболевания и 4 – от здорового родителя, что соответствует неполной пенетрантности. Характер наследования у остальных пациентов неизвестен.

H. Pott и соавт. (2021 г.) [2] сообщили о 42-летнем немецком мужчине с DYT30. В возрасте 16 лет у него развился правосторонний писчий спазм, который прогрессировал с вовлечением языка, глотки, шеи и туловища, сопровождаясь миоклоническими подергиваниями. Ноги не затронуты. У него отсутствовали когнитивные нарушения, и на МРТ головного мозга отмечен легкий неспецифический глиоз.

У пациента выявлена гетерозиготная мутация со сдвигом рамки считывания в гене VPS16 (608550.0005). Мутация обнаружена путем прямого секвенирования по Сэнгеру.

L. Li и соавт. (2021 г.) [3] сообщили о 28-летней китаянке с ранним началом мультифокальной дистонии. В 11 лет у нее развилась кривошея, но в 8 лет у нее уже отмечен тремор нижних конечностей. Дистония прогрессировала, развились орофациальная дискинезия, бульбарная дистония и дистония нижних конечностей. Отмечались дисфония и затруднение глотания. У пациентки выявили гетерозиготную мутацию со сдвигом рамки считывания в гене VPS16 (Arg643fsTer). Вариант, который обнаружен с помощью секвенирования всего экзома и подтвержден секвенированием Сэнгера, унаследован от ее здорового отца, что указывает на неполную пенетрантность.

Также описана семья с аутосомно-рецессивным типом наследования заболевания. У 5 членов многопоколенной китайской семьи с аутосомно-рецессивным наследованием дистонии 30-го типа X. Cai и соавт. (2016 г.) [4] идентифицировали гомозиготную миссенс-мутацию в гене VPS16 (N52K; 608550.0006). Мутация обнаружена с помощью комбинации картирования гомозиготности и секвенирования всего экзома и подтверждена секвенированием по Сэнгеру.

Клинический случай

Больная Б. 59 лет обратилась с жалобами на дрожание в правой руке и ноге, головы, головную боль распирающего характера. Заболела в возрасте 39 лет, когда на фоне эмоционального стресса возникли насильственные движения головы по типу «нет-нет», через 1 мес – поворот головы вправо. Диагностирована спастическая кривошея. Постепенно развилась скованность в правой половине тела, сначала в руке, потом в ноге. Затем развилось дрожание в правой руке, потом в ноге. При чрезмерном мышечном напряжении может тормозиться речь. Назначены препараты леводопы и агониста дофаминовых рецепторов.

В неврологическом статусе: черепно-мозговые нервы без очаговой симптоматики. Легкий поворот головы вправо. Мышечный тонус в правых конечностях повышен по экстрапирамидному типу. Тремор головы по типу «нет-нет». Крупноразмашистые насильственные движения по типу миоклоний в правой кисти, тремор правой нижней конечности. Сухожильные рефлексы живые, равномерные. Чувствительность не нарушена. В позе Ромберга устойчива. Пальце- носовую и пяточно-коленную пробы выполняла точно.

На МРТ головного мозга – в левой лобной доле имеется субкортикальный очаг демиелинизации дистрофического характера. Церулоплазмин – 58 мг/дл (в норме 22–60 мг/дл). Медь в суточной моче – 5,3 мкг/сут (в норме до 45 мкг/сут). Лактат в крови до еды – 2,5 ммоль/л (в норме до 2,2 ммоль/л). Проведено количественное цитохимическое определение активности ферментов в лимфоцитах периферической крови по методу A. Perse в модификации Р.П. Нарциссова [5]: активность сукцинатдегидрогеназы (СДГ) – 16 гранул/лимфоцит (в норме 18,5–19 гранул/лимфоцит), α-глицерофосфатдегидрогеназы (α-ГФДГ) – 6,1 гранул/лимфоцит (в норме 9–12 гранул/лимфоцит), глутаматдегидрогеназы – 5,9 гранул/лимфоцит (в норме 9–12 гранул/лимфоцит), лактатдегидрогеназы – 19,9 гранул/лимфоцит (в норме 10–17 гранул/лимфоцит).

Проведено полногеномное секвенирование с исследованием ядерной и митохондриальной ДНК. Выявлен ранее не описанный в литературе вариант rs778751388 в гетерозиготном состоянии в экзоне 2 из 24 гена VPS16, приводящий к аминокислотной замене р.Cys36A4rg. Изменение ДНК (HG38)(изменение белка) – 20:g.2859771T>C ENST00000380445.8:c.106T>C ENSP00000369810.3:p.Cys36Arg. Глубина прочтения не менее 30х. Патогенные варианты в гене VPS16 приводят к развитию дистонии, тип 30 (OMIM619291). В митохондриальном геноме изменений не выявлено.

У данной пациентки заболевание началось достаточно поздно, на 4-м десятилетии жизни, со спастической кривошеи. В последующем отмечалось распространение патологического процесса с вовлечением мышц шеи, правой верхней конечности, затем правой нижней конечности. В течение 20 лет заболевание медленно прогрессировало.

Течение болезни у описанной нами пациентки напоминает случай, описанный L. Li и соавт. (2021 г.) [3]. В то же время у нашей пациентки отмечены гиперкинезы – крупноразмашистые движения в правой кисти по типу миоклоний, как у больного, описанного H. Pott и соавт. (2021 г.) [2].

У больной выявлены вторичные митохондриальные нарушения в виде повышения уровня лактата в крови до и после нагрузки углеводами. Также определено снижение активности митохондриальных ферментов в лимфоцитах периферической крови. Снижена активность СДГ, фермента II комплекса дыхательной цепи митохондрий, а также активность α-ГФДГ, участвующей в жировом обмене митохондрий. Снижена активность глутаматдегидрогеназы (обмен аминокислот в митохондриях). Уровень лактатдегидрогеназы в лимфоцитах периферической крови у больной повышен. Изменение активности СДГ является показанием для назначения энерготропного препарата идебенона, который является аналогом природного вещества коэнзима Q₁₀, но в отличие от него легко проникает через гематоэнцефалический барьер. Также может быть назначен препарат карнитина, учитывая снижение активности α-ГФДГ.

В представленном наблюдении можно утверждать аутосомно-доминантное наследование, так как у больной имеется характерная клиническая картина заболевания и выявлена мутация в гетерозиготном состоянии в гене VPS16.

Заключение

Таким образом, представлено новое наблюдение пациентки с дистонией 30-го типа, обусловленной ранее не описанной мутацией в гене VPS16, которую удалось выявить с помощью секвенирования генома. Заболевание дебютировало сравнительно поздно (в 39 лет) для данной формы дистонии. В клинической картине сочетаются дистония, миоклонии, экстрапирамидное повышение мышечного тонуса в правых конечностях. Заболевание медленно прогрессирует. Выявлены вторичные митохондриальные нарушения, что может быть показанием для назначения энерготропных препаратов наряду с препаратами леводопы и агонистами дофаминергических рецепторов.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

Информированное согласие на публикацию. Пациент подписал форму добровольного информированного согласия на публикацию медицинской информации.

Consent for publication. Written consent was obtained from the patient for publication of relevant medical information.