Exogenous ketone therapy for heart failure: A review

Full Text

Введение

Сердечная недостаточность имеет важное клиническое и экономическое значение и остается серьезной проблемой для здравоохранения в мире, являясь основной причиной госпитализации пациентов старше 65 лет. Несмотря на существующие подходы к лечению сердечной недостаточности, направленные на механизмы активации нейрогуморальных систем и процессы ремоделирования сердца, уровень заболеваемости и смертности у данных пациентов остается высоким, что подчеркивает необходимость воздействия на другие патофизиологические механизмы и выявления новых методов лечения [1]. В пораженном сердце возникает ряд патологических изменений, в том числе нарушения энергетического метаболизма, которые приводят к состоянию «энергетического голодания», усиливая тяжесть сократительной дисфункции миокарда [2]. Следовательно, оптимизация энергетического метаболизма сердца может стать потенциальным подходом к лечению сердечной недостаточности [3].

Сердце имеет очень высокую потребность в энергии и должно постоянно вырабатывать большое количество аденозинтрифосфата (АТФ) для поддержания сократительной функции [4]. Непрерывное производство АТФ достигается за счет метаболизма различных субстратов, включая жирные кислоты, глюкозу, лактат, кетоны, пируват и аминокислоты (рис. 1) [5]. В сердце здорового человека окисление жирных кислот вносит наибольший вклад в общее производство АТФ (более 95%), а остальная часть образуется в результате окисления глюкозы. Однако при сердечной недостаточности происходит снижение митохондриального окислительного фосфорилирования, а глюкоза утилизируется преимущественно за счет анаэробного гликолиза, что приводит к «энергетическому дефициту» [5]. Таким образом, биоэнергетически эффективное увеличение выработки сердечного АТФ представляет значительный интерес в области изучения сердечной недостаточности [6].

Кетоновые тела – эндогенные метаболиты, синтезирующиеся в печени в условиях длительного голодания, нехватки инсулина или при интенсивной физической нагрузке [7]. Наряду с жирными кислотами, глюкозой и лактатом в настоящее время очевидно, что кетоновые тела являются важным источником АТФ для сердца [8]. Недавние исследования показывают, что прогрессирование сердечной недостаточности сопровождается увеличением метаболизма кетоновых тел, а также демонстрируют положительные эффекты терапии экзогенными кетонами в исследованиях на животных моделях и людях с сердечной недостаточностью [9]. Экзогенная доставка кетонов может улучшать сердечно-сосудистую функцию, а также предотвращать развитие патологического ремоделирования [10]. Кроме того, изучается потенциальное значение кетоза, связанного с ингибиторами натрий-глюкозного котранспортера 2 (SGLT2), который может вносить существенный вклад в улучшение состояния сердца за счет повышения уровня циркулирующих кетонов [11, 12].

Целью данного обзора является представление имеющихся данных о метаболизме кетоновых тел в здоровом миокарде и у пациентов с сердечной недостаточностью, обсуждение доклинических и клинических исследований, в которых использовались экзогенные кетоны для лечения сердечной недостаточности, описание потенциальных плюсов и минусов использования этого терапевтического подхода, а также потенциальное значение кетоза, связанного с ингибиторами SGLT2.

Энергетический обмен в здоровом миокарде

Взрослое сердце человека вырабатывает АТФ преимущественно за счет митохондриального окислительного фосфорилирования (95%) и гликолиза (5%). Большая часть продукции митохондриального АТФ (~40–60%) происходит в результате окисления жирных кислот, а остальная часть – вследствие окисления пирувата, получаемого из глюкозы и лактата, кетоновых тел и аминокислот [5]. После поглощения кардиомиоцитами жирные кислоты этерифицируются с образованием жирного ацил-КоА, который затем переносится на карнитин с помощью карнитин-пальмитоилтрансферазы 1 (CPT-1) и транспортируется в митохондрии. Жирный ацил-КоА подвергается β-окислению с образованием ацетил-КоА, который вступает в цикл трикарбоновых кислот с образованием АТФ [13].

Глюкоза может генерировать АТФ как в результате цитоплазматического гликолиза, так и в результате митохондриального окисления пирувата. Глюкоза транспортируется в кардиомиоциты переносчиками GLUT1 и GLUT4, где затем подвергается гликолизу с образованием пирувата. Пируват, образующийся в результате гликолиза, транспортируется в митохондрии через митохондриальный переносчик пирувата (MPC1 и MPC2). Большая часть пирувата превращается в ацетил-КоА, который также подвергается дальнейшему метаболизму в цикле трикарбоновых кислот [14].

В норме миокард при отсутствии энергетического голодания минимально использует кетоновые тела, однако при повышении их уровня в крови легко метаболизируются сердцем и могут стать основным источником энергии [15].

Метаболизм кетонов

Кетоновые тела, а именно ацетоацетат и β-гидроксибутират (βГБ), представляют собой водорастворимые органические соединения липидного происхождения [16]. Кетогенез в основном происходит в митохондриях печени из неэтерифицированных жирных кислот плазмы и в меньшей степени в почечном эпителии, астроцитах и энтероцитах. Процесс окисления кетоновых тел, или кетолиз, может происходить почти в каждой клетке [17]. Кетогенез усиливается во время физиологических состояний, характеризующихся низкой доступностью углеводов, например при длительном голодании, стрессе, тренировке или соблюдении кетогенных диет [18]. Падение соотношения инсулина к глюкагону повышает активность гормон-чувствительной липазы, увеличивая доставку «свободных» жирных кислот из плазмы в печень и другие ткани [19]. Липолиз жировой ткани также происходит при повышенной активности симпатической нервной системы, опосредованной катехоламинами, адреналином и норэпинефрином, что часто наблюдается при сердечно-сосудистых заболеваниях [20].

 

Рис. 1. Основные пути производства АТФ в кардиомиоцитах.

 

Процесс образования кетонов из жирных кислот в печени (рис. 2) начинается с катаболизма жирных кислот в ацетил-КоА посредством β-окисления в митохондриальном матриксе. После этого две молекулы ацетил-КоА объединяются β-кетотиолазой с образованием ацетоацетил-КоА, который в конечном итоге превращается в ацетоацетат. Ацетоацетат может быть восстановлен в βГБ благодаря митохондриальной β-гидроксибутиратдегидрогеназе 1 (BDH1). Затем кетоновые тела (преимущественно βГБ) высвобождаются из печени в кровоток через переносчик растворенных веществ 16A (SLC16A). Печень не может использовать кетоновые тела в качестве источника энергии из-за отсутствия сукцинил-КоА-3-оксалокислот- КоА-трансферазы (SCOT), фермента, необходимого для катаболизма кетонов [7, 21]. Таким образом, кетоновые тела представляют собой транспортную форму ацетил-КоА, которая может быть использована любой клеткой, например кардиомиоцитом, имеющей механизм кетолиза (превращение кетоновых тел обратно в ацетил-КоА) и способность окислять ацетил-КоА в цикле Кребса [19, 21].

 

Рис. 2. Образование кетоновых тел в печени.

 

Как только кетоны оказываются в митохондриальном матриксе клеток с высокой потребностью в энергии, βГБ окисляется BDH1 с образованием ацетоацетата, который превращается в ацетоацетил-КоА с помощью SCOT, и затем под действием ацетил-КоА-ацетилтрансферазы гидролизуется в две молекулы ацетил-КоА, входящие в цикл трикарбоновых кислот с образованием АТФ [22].

Миокард имеет один из самых высоких уровней активности кетолитических ферментов в организме. Скорость сердечного кетолиза увеличивается пропорционально концентрации кетонов в кровотоке без ограничений в транспортных или ферментативных процессах, что подтверждает их потенциальную способность быть важными энергетическими субстратами в миокарде [23].

Изменения метаболизма в сердце при развитии сердечной недостаточности

Патологическое ремоделирование миокарда вследствие прогрессирования сердечной недостаточности приводит к метаболическим изменениям, характеризующимся снижением способности окислять жирные кислоты и пируват в митохондриях [24]. Снижение способности митохондрий к окислению жирных кислот происходит по ряду причин. Сердечная недостаточность характеризуется развитием окислительного стресса, что приводит к повышению активных форм кислорода у людей и животных [25]. Активные формы кислорода повреждают митохондриальную ДНК, истощают запасы антиоксидантов и снижают продукцию митохондриальной АТФ [26]. Кроме того, нарушение регуляции гомеостаза ионов кальция, наблюдаемое при сердечной недостаточности, вносит важный вклад в развитие митохондриальной дисфункции [27].

Недавние исследования показали, что у людей с терминальной стадией сердечной недостаточности наблюдается снижение экспрессии белков митохондриального переносчика пирувата MPC1 и MPC2 [28]. Образцы тканей миокарда, полученные во время имплантации вспомогательного устройства левого желудочка (LVAD) или трансплантации сердца, сравнены с образцами тканей неповрежденных, но непригодных для трансплантации донорских сердец. В образцах тканей миокарда пациентов с сердечной недостаточностью наблюдалось снижение экспрессии белков MPC1 и MPC2 как на уровне мРНК, так и на уровне белка [29].

По мере прогрессирования сердечной недостаточности и потери способности митохондрий эффективно окислять жирные кислоты и глюкозу циркулирующие в крови кетоновые тела становятся альтернативным субстратом, обходя нарушения регуляции β-окисления жирных кислот и окисления глюкозы.

Недавнее исследование пациентов в терминальной стадии сердечной недостаточности подтвердило повышение утилизации βГБ миокардом. Наряду с увеличением циркулирующего в крови βГБ выявлено снижение его концентрации в миокарде в связи с повышением экспрессии ферментов, участвующих в окислении βГБ, таких как BDH1 и SCOT [30].

Также проведено исследование на мышах, которым искусственно индуцировали развитие сердечной недостаточности, выполнив операцию по поперечному сужению аорты, что привело к перегрузке сердца давлением. Кроме того, им выполнено дистальное лигирование коронарных артерий, приводящее к развитию апикального инфаркта миокарда, что в свою очередь вело к прогрессированию патологической дилатации левого желудочка и снижению сократительной функции миокарда. В исследовании также продемонстрировано повышение экспрессии BDH1 наряду с повышением экспрессии генов, кодирующих транспортеры кетоновых тел – монокарбоксилатный транспортер 1 и 2 (MPC1 и MPC2) [29, 31].

Таким образом, данные исследования показывают, что при развитии сердечной недостаточности повышается способностью миокарда к утилизации кетоновых тел в качестве источника энергии. Хотя до сих пор до конца не ясно, является ли повышенный метаболизм кетоновых тел в пораженном сердце адаптивным ответом, данные результаты показывают, что усиленный метаболизм кетоновых тел является ключевым событием сердечной недостаточности и патологического ремоделирования [5].

Терапевтический потенциал экзогенных кетонов в лечении сердечной недостаточности

Недавние исследования демонстрируют многообещающие результаты терапевтического кетоза в исследованиях на животных и людях с сердечной недостаточностью.

В ходе исследования P. Cox и соавт. выяснено, что спортсмены после приема напитка, содержащего моноэфир кетона, проехали в среднем 411 м дальше за 30 мин. Это исследование подтверждает, что пищевой кетоз может помочь раскрыть больший метаболический потенциал человека [32].

L. Gormsen и соавт. показано, что инфузия βГБ пациентам с гиперинсулинемией значительно снижала поглощение глюкозы миокардом и увеличивала миокардиальный кровоток на 75%. Полученные данные демонстрируют высокий потенциал кетоновых тел повышать эффективность использования кислорода в миокарде у пациентов с сердечной недостаточностью. Кроме того, в ходе этого исследования выявлено снижение смертности от сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с гиперкетонемией при лечении ингибиторами SGLT-2 [33].

Также R. Nielsen и соавт. продемонстрированы дозозависимые благоприятные эффекты от инфузии βГБ у пациентов с сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса. В ходе исследования наблюдались увеличение сердечного выброса, снижение системного и легочного сосудистого сопротивления [34].

Таким образом, добавление экзогенных кетонов может быть перспективным направлением в лечении сердечной недостаточности (рис. 3).

 

Рис. 3. Изменения энергетического обмена в миокарде при сердечной недостаточности.

 

Концентрация циркулирующих кетоновых тел у здоровых людей колеблется от 0,1 до 0,25 ммоль/л. Продолжительные физические нагрузки или голодание >24 ч могут повысить уровень кетонов выше 1 ммоль/л. В организме концентрации циркулирующих кетоновых тел регулируются балансом между производством (кетогенез), использованием (кетолиз) и выведением кетонов почками. Хотя оптимальная концентрация кетонов в крови в настоящее время неизвестна, исследование in vitro с использованием первичных кардиомиоцитов крысы показало, что 0,5 мМ βГБ достаточно для увеличения сократительной способности саркомеров. Исследования также показали, что в то время как 3–5 мМ βГБ повышали сердечную сократимость и выброс, 15 мМ βГБ ухудшали сердечную функцию. В совокупности эти исследования показывают, что устойчивое повышение уровня кетонов в диапазоне 0,5–5 мМ может быть полезным при сердечной недостаточности, тогда как более высокие концентрации кетонов могут оказывать вредное воздействие [35].

Кетоз также может быть достигнут с помощью кетогенной диеты или путем приема внутрь предшественников кетонов, таких как 1,3-бутандиол или триглицерид со средней длиной цепи (MCT). В качестве альтернативы можно принимать внутрь экзогенные источники кетонов, такие как кетоновые соли или кетоновые эфиры [36].

Предшественник βГБ 1,3-бутандиол представляет собой широкодоступный нетоксичный спирт, и показано, что он увеличивает концентрацию βГБ в крови на 0,3–0,8 ммоль/л у здоровых людей. Побочные эффекты включают неприятный вкус, тошноту и желудочно-кишечные расстройства. Кроме того, сообщалось, что 1,3-бутандиол вызывает эйфорию и головокружение, что может быть связано с алкогольной интоксикацией [37].

Триглицериды со средней длиной цепи (МСТ) также считаются предшественниками кетонов, поскольку добавка МСТ повышает уровень кетонов в крови до 0,3–1,0 ммоль/л, а побочные эффекты обычно ограничиваются легким расстройством желудочно-кишечного тракта при высоких дозах [38, 39].

Из экзогенных кетонов кетоновые соли или кетоновые эфиры протестированы в клинических испытаниях, в которых показано, что они вызывают устойчивое повышение концентрации циркулирующего βГБ. Кетогенные эффекты кетоновых эфиров более выражены, чем у кетоновых солей (1–3 ммоль/л против 2–6 ммоль/л соответственно). Хотя кетоновые соли более приятны на вкус, чем кетоновые эфиры, дозы, необходимые для достижения кетоза, связаны со значительной нагрузкой натрия на организм, что может ограничивать их использование у пациентов с сердечной недостаточностью. Однако кетоновые эфиры дороже и имеют горький вкус в отличие от кетоновых солей. Желудочно-кишечные расстройства после приема кетоновых эфиров или кетоновых солей обычно легкие, нечастые и зависят от дозы [40].

Ингибиторы SGLT2 демонстрируют поразительное снижение госпитализации по поводу сердечной недостаточности и смертности от всех причин. Механизмы действия ингибиторов SGLT2 при сердечной недостаточности на данный момент времени мало изучены. Интересно, что ингибиторы SGLT2 вызывают системный кетоз, снижают соотношение инсулина и глюкагона и усиливают липолиз, что способствует образованию кетонов. Лечение эмпаглифлозином незначительно повышает уровень βГБ (0,56 ммоль/л у пациентов с диабетом, 0,27 ммоль/л у пациентов без диабета) при длительном приеме (28 дней) [41, 42]. Авторы предполагают, что снижение госпитализации по поводу сердечной недостаточности и смертности на фоне приема ингибиторов SGLT2 может опосредованно достигаться за счет увеличения циркулирующих кетоновых тел в крови [43, 44].

Когнитивные нарушения, ассоциированные с сердечной недостаточностью

Когнитивные нарушения и деменция связаны с рядом сердечно-сосудистых заболеваний, включая гипертонию, ишемическую болезнь сердца и мерцательную аритмию. Пациенты с сердечной недостаточностью хуже выполняют все когнитивные тесты и имеют повышенный риск когнитивных нарушений. Как показало недавно опубликованное международное исследование, клинически значимые когнитивные нарушения у пациентов с сердечной недостаточностью приводят к более длительному пребыванию в стационаре, более высокой частоте повторных госпитализаций и увеличению смертности [45, 46].

Кетоны служат единственным существенным альтернативным топливом для мозга и даже могут стать основным топливом в условиях ограниченной доступности глюкозы. Таким образом, пищевые добавки с экзогенными кетонами представляют собой многообещающую новую терапевтическую стратегию, помогающую удовлетворить энергетические потребности мозга в условиях энергетического кризиса. Предварительные данные свидетельствуют о том, что кетоз, вызванный экзогенными кетонами, может ослаблять повреждения или улучшать когнитивные и двигательные функции при неврологических состояниях, таких как судорожные расстройства, легкие когнитивные нарушения, болезнь Альцгеймера и нейротравмы. Таким образом, пищевые добавки с экзогенными кетонами представляют собой многообещающую новую терапевтическую стратегию, помогающую удовлетворить энергетические потребности мозга в условиях энергетического кризиса и облегчить бремя когнитивных нарушений для течения сердечной недостаточности [47].

Заключение

При сердечной недостаточности в миокарде развивается дефицит энергии, в первую очередь из-за снижения способности митохондрий к окислению жирных кислот, увеличения анаэробного гликолиза. Изменения митохондриального окислительного метаболизма в пораженном миокарде обусловлены как транскрипционными изменениями ключевых ферментов, участвующих в метаболических путях, так и посттрансляционными эпигенетическими изменениями в контроле экспрессии генов, кодирующих ферменты энергетического метаболизма. Применение экзогенных кетонов может стать новым терапевтическим подходом к повышению эффективности работы сердца, уменьшению дефицита энергии и улучшению сердечной функции у пациентов с сердечной недостаточностью. Интерес к использованию метаболических эффектов кетонов растет, однако требуются более глубокое изучение и понимание механизмов влияния кетонов на функцию миокарда. Будущие исследования должны быть направлены на выяснение эффективности и безопасности длительного применения кетонов, оптимальных методов достижения кетоза при сердечной недостаточности (пероральное или внутривенное введение), влияния на прогноз у пациентов с сердечной недостаточность как с сохраненной, так и сниженной фракцией выброса.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

About the authors

Yulia O. Aksenova

Chazov National Medical Research Center of Cardiology

Email: bonisana@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-6546-2535

Medical Resident

Russian Federation, Moscow

Yulia F. Osmolovskaya

Chazov National Medical Research Center of Cardiology

Email: bonisana@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7827-2618

Department Head

Russian Federation, Moscow

Igor V. Zhirov

Chazov National Medical Research Center of Cardiology; Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Author for correspondence.
Email: izhirov@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-4066-2661

D. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow; Moscow

Allan G. Beniashvili

Mental Health Science Center

Email: izhirov@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5149-3760

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Margarita A. Morozova

Mental Health Science Center

Email: izhirov@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7847-2716

D. Sci. (Med.), Prof.

Russian Federation, Moscow

Sergey N. Tereshchenko

Chazov National Medical Research Center of Cardiology

Email: izhirov@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-9234-6129

D. Sci. (Med.), Prof.

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files