Immunomodulating agent Galavit for the prevention of frequent acute respiratory viral infections after COVID-19: A review

Full Text

Введение

Пандемия новой коронавирусной инфекции 2019 г. (COVID-19) заразила более 300 млн человек и привела к смерти более 6 млн [1]. Естественное течение COVID-19 и долгосрочные последствия с неблагоприятными исходами для здоровья и влиянием на качество жизни до конца не изучены. Многие пациенты, перенесшие COVID-19, восстанавливают свое исходное состояние здоровья, но некоторая часть выживших после COVID-19 имеют стойкие симптомы, представляющие проблему для пациентов и врачей.

Уже в конце августа 2020 г. впервые появились публикации о продолжающихся симптомах недомогания и плохого самочувствия у переболевших пациентов, что получило название long-covid, а в последующем – постковидный синдром. Стало появляться все больше публикаций, систематизирующих распространенность, факторы риска и характеристику наиболее часто встречающихся симптомов постковидного синдрома, которые могут возникать волнообразно или на постоянной основе. Чаще всего врачи и пациенты отмечали повышенную утомляемость, проблемы с дыхательной и сердечно-сосудистой системой, неврологические, в том числе когнитивные расстройства, боль в суставах и выпадение волос, которые могли беспокоить на протяжении нескольких месяцев и более.

В 2021 г. Европейское респираторное общество (ERS) совместно с Национальным институтом здравоохранения и совершенствования медицинской помощи Великобритании (NICE) и Королевским колледжем врачей общей практики (RCGP) выпустили руководство по ведению пациентов с постковидным синдромом [2]. В этом руководстве сформулировано определение постковидного синдрома как «признаки и симптомы, которые развиваются во время или после инфекции, характерной для COVID-19, продолжаются более 12 недель и не объясняются альтернативным диагнозом». Исходя из временных интервалов после постановки диагноза выделены следующие периоды:

• острый COVID-19 – 4 нед после постановки диагноза;
• длительный COVID-19 – период после острого COVID-19;
• постковидный синдром – более 12 нед после постановки диагноза [2].

Вероятность появления симптомов постковидного синдрома не зависит от тяжести заболевания или возраста пациентов: они возникают у молодых и пожилых людей, у тех, кто перенес COVID-19 в легкой, средней и тяжелой форме и даже у тех, кто перенес инфекцию бессимптомно.

Выделены группы риска по развитию постковидного синдрома [2]:

• женщины (по данным британского исследования, у женщин long-covid развивается в 1,5 раза чаще, чем у мужчин);
• переболевшие с низким уровнем антител;
• пациенты, испытавшие потерю обоняния или диарею в острый период заболевания;
• пациенты, лечившиеся от COVID-19 в стационаре;
• пожилые люди (с каждым 10-летием риск постковидного синдрома повышается в среднем на 3,5%);
• люди с ожирением, сахарным диабетом;
• люди с сердечно-сосудистыми и цереброваскулярными заболеваниями (в том числе гипертонией);
• люди с хроническими патологиями легких, а также курильщики;
• люди с ослабленным иммунитетом или онкологическими заболеваниями.

Характеристика постковидного синдрома

В одном из первых метаанализов, основанном на 15 исследованиях с участием 47 910 пациентов, перенесших острый COVID-19, установлена частота постковидного синдрома в 80% случаев и выявлено до 50 различных проявлений, но самыми распространенными симптомами были 5: утомляемость (58%), головная боль (44%), нарушение внимания (27%), выпадение волос (25%), одышка (24%) [3]. В более позднем крупнейшем метаанализе 57 исследований с 250 351 пациентом после COVID-19 распространенность постковидных симптомов наблюдалась у 54% из них с длительностью 6 мес и более. В метаанализе описаны целые синдромы нарушений функционирования разных систем организма, в том числе аномалии органов грудной клетки – ОГК (62,2%), общие функциональные нарушения (44,0%), усталость или мышечная слабость (37,5%), трудности с концентрацией внимания (23,8%), генерализованное тревожное расстройство (29,6%) [4]. Также высокая распространенность постковидного синдрома (51%) показана в систематическом обзоре Европейского центра профилактики и контроля заболеваний, в который включено 61 когортное исследование из 15 стран Евросоюза, Великобритании, США, Канады, Австралии и Новой Зеландии c 74 213 случаями состояния после COVID-19 за период наблюдения после 12 нед заражения SARS-CoV-2 [5]. Описаны редкие симптомы постковидного синдрома: насморк, боль в ухе, заболевания глаз, ломота в теле, боль в животе, снижение аппетита и резкая потеря массы тела, сыпь.

Механизмы возникновения постковидного синдрома

Мультисистемные симптомы, характерные для течения постковидного синдрома, определяются особенностями коронавируса SARS-CoV-2 и ответной реакцией со стороны иммунной системы. Во-первых, вирус SARS-CoV-2 оказывает прямое повреждающее действие на клетки и органы легких, сердца, кровеносных сосудов, головного мозга, почек, желудка и кишечника. Вирус SARS-CoV-2 вызывает воспаление эндотелия кровеносных сосудов (эндотелиит, васкулит), что влечет проблемы со свертыванием крови и повышенный риск образования тромбов и микротромбов. Наличие микротромбов в кровяном русле выводит из строя обильно кровоснабжаемые органы (сердце, почки, надпочечники, щитовидную железу – ЩЖ, половые железы, головной мозг и др.). Вирус SARS-CoV-2 проявляет нейротропность и повреждает клетки головного мозга и периферических нервов, вызывая большое разнообразие симптомов от проблем со сном и тревожных расстройств до нарушений сердечной деятельности и дыхания. Вирус SARS-CoV-2 вызывает асинхронные иммунные ответы среди субпопуляций Т-лимфоцитов и выработкой специфических антител, избыточную активность иммунной системы с выбросом иммунокомпетентными клетками большого количества медиаторов воспаления, что усиливает повреждающее действие на ткани органов, провоцируются хроническое воспаление и аутоиммунные реакции [6, 7].

Однако на данный момент изменения иммунной системы и иммунокомпетентных органов после перенесенного COVID-19, согласно приводимым в различных исследованиях данным, изучены недостаточно.

После острой фазы заболевания COVID-19, при которой преобладает синдром системного воспалительного ответа, возникает длительный уравновешивающий синдром компенсаторного противовоспалительного ответа (рис. 1), который направлен на ослабление провоспалительного состояния, предотвращение неадекватной полиорганной дисфункции и возвращение к иммунологическому гомеостазу [8]. В постковидном периоде сохраняются иммунные нарушения в виде затяжной иммуносупрессии и лимфопении. Обсуждаются механизмы специфического поражения лимфоцитов с их апоптозом и пироптозом, что лежит в основе характерной и прогностически неблагоприятной лимфопении, синдрома гиперактивности макрофагов и гемофагоцитарного синдрома, нетоза нейтрофильных лейкоцитов. Эти процессы могут сопровождаться высвобождением интерлейкинов, что поддерживает воспаление. Иммуносупрессия, а также перераспределение клеток иммунной системы могут быть связаны с временным снижением активности регуляторных Т-лимфоцитов с потерей самотолерантности по отношению к некоторым аутоантигенам.

 

Рис. 1. Упрощенный иммунологический ответ при COVID-19 с течением времени: изначально преобладает провоспалительный ответ; противовоспалительные цитокины экспрессируются, чтобы ослабить цитокиновый шторм.  При хронической иммуносупрессии доминирует персистирующее воспаление, синдром иммунодепрессии и катаболизма [8].

 

Постковидный синдром и ГВИ

Состояние иммуносупрессии и дисрегуляции иммунной системы способствует активации вирусной инфекции. В последнее время появилась гипотеза об активации вирусной инфекции после перенесенного COVID-19 как причины постковидного синдрома. В многочисленных исследований показана связь между герпес-вирусами и заболеванием COVID-19, и реактивация герпес-вирусов у пациентов с COVID-19 представляет собой новую проблему [9, 10]. Так, пациенты с постковидными проявлениями имели реактивацию вируса Эпштейна–Барр (ВЭБ) – 42,6%, вируса герпеса человека 6-го типа (ВГЧ6) у 25% и ВЭБ/ВГЧ6 у 32,4%. В клинической картине у этих пациентов чаще отмечались небольшая лихорадка, повышение температуры, головная боль, психоневрологические расстройства, легочная аномалия и миалгия (p<0,01), повышение уровня С-реактивного белка и D-димера, угнетение клеточного иммунного ответа (p≤0,05) [10].

Обобщенные результаты о роли активации герпес-вирусов у пациентов с острой или перенесенной инфекцией COVID-19 получены в первом систематическом обзоре с метаанализом 85 исследований из 18 стран мира [11]. Распространенность активной инфекции ВЭБ в популяции COVID-19 была наибольшей и составила в среднем 41% (95% доверительный интервал 27–57%; р<0,00001), что в 6 раз превышало частоту среди не болевших COVID-19 (отношение рисков 6,45; р=0,04). Частота других типов герпес-вирусов также была статистически значимо повышена в популяции COVID-19: ВГЧ6 – 34% (р<0,00001), вируса простого герпеса 1-го типа – 22% (р=0,0001), вируса Зостер – 18% (р=0,01). Частота цитомегаловируса была повышена, но не получила достоверности.

Известно, что ВЭБ в период активации поражает иммунные клетки, но и успешно уклоняется от иммунных систем защиты, влияя на работу иммунокомпетентных клеток и выработку провоспалительных цитокинов, связанных с иммунной аутоагрессией.

Герпес-вирусная инфекция (ГВИ) сопровождается симптомами хронической усталости, слабости, когнитивной дисфункции, болями в суставах и мышцах, головными болями, расстройствами желудочно-кишечного тракта и различного рода сыпью на коже. Симптомы всех этих заболеваний тоже очень напоминают постковидный синдром. Также проявлением ГВИ может быть небольшое повышение температуры, боль в горле, что в сочетании с миалгией и головной болью может «маскировать» острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ).

Клиническое наблюдение случаев с частыми обострениями респираторной вирусной инфекции в постковидный период

При работе с пациентами, перенесшими инфекцию COVID-19, обращают внимание случаи с частыми эпизодами заболеваний острыми респираторными инфекциями в первые 6 мес после выздоровления. В клинической картине этих эпизодов отмечались симптомы интоксикации, лихорадочные реакции, катаральный синдром, что может быть неспецифическим проявлением вирусного заболевания любой этиологии, включая герпес-вирусы.

Представлен клинический опыт применения иммуномодулирующего препарата Галавит® для профилактики частых ОРВИ у пациентов, перенесших новую коронавирусную инфекцию COVID-19.

В клиническое наблюдение включены 10 пациентов, которые перенесли COVID-19 в период с апреля 2020 по июль 2022 г. Среди них 5 мужчин и 5 женщин в возрасте от 31 года до 45 лет (средний возраст 35,4 года). У всех пациентов диагноз подтвержден лабораторно методом полимеразной цепной реакции мазка из носоглотки, проводились дополнительные методы инструментальной диагностики на наличие или отсутствие осложнений (мультиспиральная компьютерная томография – МСКТ ОГК, электрокардиография, ультразвуковое исследование – УЗИ органов брюшной полости и почек, дуплексное сканирование вен нижних конечностей). В 1/2 случаев выявлены осложнения COVID-19 (у 2 мужчин и 3 женщин).

Все пациенты получали терапию в полном объеме в соответствии с актуальными на момент заболевания «Временными методическими рекомендациями по профилактике, диагностике и лечению COVID-19». Длительность заболевания COVID-19 составила от 9 до 31 дня (в среднем 16,3 дня).

Пациенты, включенные в клиническое наблюдение, отмечали в течение первых 6 мес после перенесенного COVID-19 от 2 до 6 эпизодов (в среднем 3,8 эпизода) острой инфекции верхних дыхательных путей, сопровождавшейся лихорадочным синдромом, катаральными явлениями, которые характеризовались как ОРВИ. Обращает внимание, что часть пациентов обследованы на выявление антител и ДНК вируса простого герпеса в биологическом материале (слюна, сыворотка крови) и получили положительные результаты.

У части пациентов отмечались вторичные бактериальные осложнения со стороны дыхательных путей (бронхит, ларингит, тонзиллит, гайморит), в том числе в форме острого заболевания или обострения хронического процесса. Диагноз поставлен на основании данных анамнеза и проведенных инструментальных исследований при обращении к специалистам. Во всех случаях потребовалось назначение антибактериальных препаратов с учетом стратегии контроля антимикробной терапии в лечебно-профилактических учреждениях (СКАТ).

Лекарственный препарат Галавит® относится к группе иммуномодуляторов с противовоспалительным действием. Препарат нормализует активность иммунной системы, модулируя клеточный и гуморальный иммунитет в зависимости от исходного уровня. На клеточном уровне иммунитета регулирует активность клеток врожденного и адаптивного иммунитета (моноцитов, макрофагов, нейтрофилов, натуральных киллеров и др.), нормализует фагоцитарную активность моноцитов/макрофагов, бактерицидную активность нейтрофилов и цитотоксическую активность NK-клеток, восстанавливая пониженную активность клеток врожденного и адаптивного иммунитета. На гуморальном уровне препарат нормализует антителообразование, повышает функциональную активность (аффинитет) антител, опосредованно регулирует выработку эндогенных интерферонов. Противовоспалительное действие связано с ингибированием избыточного синтеза гиперактивированными макрофагами провоспалительных цитокинов (фактора некроза опухолей α, интерлейкина-1, 6), уровень которых определяет степень воспалительных реакций, их цикличность, а также выраженность интоксикации организма. Галавит снижает выработку гиперактивированными макрофагами активных форм кислорода, тем самым снижая уровень оксидантного стресса и защищая ткани и органы от разрушительного воздействия радикалов. По данным проведенных исследований препарат показывает эффективность в лечении и профилактике ОРВИ и заболеваний ЛОР-органов, в том числе среди пациентов с COVID-19.

Для коррекции иммунной системы и предупреждения новых случаев ОРВИ и осложнений в комплексное лечение пациентов был добавлен иммуномодулирующий лекарственный препарат Галавит® в форме суппозиториев ректальных.

Всем пациентам после обращения рекомендован препарат Галавит в форме суппозиториев ректальных по 100 мг курсом через 72 ч (курс №20), дневник наблюдения за симптомами и состоянием. Больные наблюдались в динамике: после окончания курса лечения Галавитом (визит 2), через 2 мес после окончания курса (визит 3), через 5–6 мес (визит 4). У всех пациентов после проведения курса лечения препаратом Галавит® отмечался значительный положительный результат: отсутствие симптомов острого поражения верхних и нижних дыхательных путей и новых эпизодов заболевания ОРВИ, что привело к выраженному улучшению качества жизни.

Ниже приводим описание двух случаев успешной комплексной терапии пациентов с частыми ОРВИ в постковидный период.

Пациентка А., 31 год, перенесла новую коронавирусную инфекцию в период с 19 апреля по 13 мая 2020 г. Проходила стационарное лечение с диагнозом: Коронавирусная инфекция COVID-19, вирус идентифицирован (исследование мазка из ротоглотки методом на обнаружение РНК SARS-CoV-2 – положительно от 24.04.2020). Внебольничная правосторонняя нижнедолевая пневмония. КТ-1.

Проведенное лечение COVID-19 в стационаре включало противовирусную (Ингавирин, гидроксихлорохин, занамивир), антибактериальную и симптоматическую терапию.

В лабораторных исследованиях отмечалось повышение уровня моноцитов и лимфоцитов, снижение уровня мочевины, незначительное повышение печеночных ферментов до двух норм.

На фоне лечения достигнуты: нормализация температуры тела, полный регресс инфильтрации легочной ткани, полностью купирован интоксикационный синдром, при выписке сохранялись симптомы энтеропатии, которые регрессировали в течение первых 3 дней после выписки из стационара на фоне приема пробиотиков.

Выписана из стационара через 19 койко-дней с полным клиническим выздоровлением.

После выписки: пациентка отметила в течение 10 мес 8 эпизодов ОРВИ и реактивации хронической ГВИ с поражением слизистой ротоглотки. Проведено 4 курса антибактериальной терапии в связи с развитием осложнений в виде острого бронхита, обострения хронического тонзиллита и гнойного ларингита.

Также у пациентки после перенесенного COVID-19 отмечались симптомы постковидного синдрома: астения, «мозговой туман», нарушение восприятия вкусов и запахов (отсутствие «палитры вкусов и запахов»), быстрая утомляемость, снижение толерантности к физической нагрузке.

Пациентка обратилась первый раз 5 марта 2021 г. с жалобами на частые эпизоды острых респираторных заболеваний (ОРЗ) носо- и гортаноглотки, потливость, выпадение волос, нервозность, быструю утомляемость, явления «мозгового тумана», сохранившиеся после перенесенного COVID-19.

Из анамнеза жизни известно про следующие хронические заболевания: Хронический тонзиллит. Хронический гастрит. Многоузловой зоб. Астено-невротический синдром.

После консультации поставлен диагноз: U09.9 Состояние после COVID-19 неуточненное. G93.3 Синдром утомляемости после перенесенной вирусной болезни. J35.0 Хронический тонзиллит, вне обострения.

Проведенные дополнительные инструментальные исследования:

• УЗИ ЩЖ: УЗ-признаки увеличения объема ЩЖ, диффузные изменения паренхимы ЩЖ, узлы обеих долей (TI-RADS 3, от 1,7 до 4,9 мм);
• МСКТ ОГК: апрель 2020 г.: КТ-картина правосторонней нижнедолевой пневмонии, высокая вероятность COVID-19, КТ-1 (менее 25%); в динамике – КТ-картина воспалительных изменений в легких не выявлена.

В общем и биохимическом анализах крови, при исследовании гормонов ЩЖ и половых гормонов отклонений не выявлено.

В результате лечения препаратом Галавит через 2 мес новых эпизодов ОРВИ не наблюдалось, уменьшились симптомы пост-COVID-синдрома. Через 5 мес пациентка перенесла 1 эпизод ОРВИ с легким течением, без развития осложнений и полным выздоровлением в течение 5 дней.

Пациент Б., 37 лет, перенес новую коронавирусную инфекцию COVID-19 без развития осложнений в период с конца июля по начало августа 2022 г. (исследование мазка из ротоглотки методом на выявление РНК SARS-CoV-2 – положительно от 25.07.2022).

Проведенное лечение COVID-19 в стационаре включало противовирусную (ремдесевир) и симптоматическую терапию.

На фоне лечения достигнуты: нормализация температуры тела, полный регресс интоксикационного синдрома, регресс астенического синдрома.

Через 9 дней получен отрицательный результат полимеразной цепной реакции мазка из ротоглотки на выявление РНК SARS-CoV-2.

При проведении МСКТ ОГК патологических изменений не выявлено. В лабораторных исследованиях определено повышение уровня лимфоцитов.

После выздоровления: пациент отметил в течение 3 мес 3 эпизода ОРВИ и реактивации хронической ГВИ с поражением слизистой ротоглотки. Проведено 2 курса антибактериальной терапии в связи с развитием осложнений в виде острого бронхита, обострения хронического тонзиллита и гнойного ларингита. Также у пациента после перенесенного COVID-19 отмечались симптомы постковидного синдрома: «мозговой туман», снижение толерантности к физической нагрузке.

Пациент обратился первый раз 1 октября 2022 г. с жалобами на частые эпизоды ОРЗ носо- и гортаноглотки, явления «мозгового тумана», сохранившиеся после перенесенного COVID-19.

Из анамнеза жизни известно про следующие хронические заболевания: Хронический тонзиллит. Хронический гастрит. Хронический бронхит.

После консультации поставлен диагноз: U09.9 Состояние после COVID-19 неуточненное. G93.3 Синдром утомляемости после перенесенной вирусной болезни. J35.0 Хронический тонзиллит, вне обострения.

Проведенные дополнительные инструментальные исследования:

• УЗИ органов брюшной полости: умеренные диффузные изменения поджелудочной железы;
• МСКТ ОГК: воспалительных изменений в легких не выявлено.

В общем и биохимическом анализах крови, при исследовании половых гормонов отклонений не выявлено.

В результате лечения препаратом Галавит уже через 2 мес наблюдалось отсутствие новых эпизодов ОРВИ, уменьшение ранее указанных симптомов пост-COVID-синдрома. Через 4 мес после лечения эпизодов заболеваний также не было; пациент отметил улучшение общего состояния, нормализацию физической активности.

Заключение

Таким образом, в постковидном периоде на фоне снижения иммунной реактивности после перенесенного заболевания COVID-19 может происходить активация ГВИ с нетипичными клиническими проявлениями в виде ОРЗ, сходных по симптоматике с ОРВИ. Причем процесс носит длительный, волнообразный, часто рецидивирующий характер, что существенно снижает физическую активность и качество жизни пациентов. Симптомы ОРВИ дополняют симптомокомплекс постковидного синдрома, что негативно сказывается на общем состоянии пациентов. Прервать порочный круг рецидивирующих эпизодов ОРВИ позволяет применение иммунокоррекции для восстановления сниженного иммунитета после перенесенной инфекции COVID-19. Иммуномодулирующий препарат Галавит® имеет патогенетическую основу для применения в постковидном периоде и при постковидном синдроме для восстановления нарушений иммунной системы и показал свою эффективность в профилактике частых рецидивирующих ОРВИ и ГВИ у пациентов в постковидном периоде.

Раскрытие интересов. Автор декларирует отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The author declares that she no competing interests.

Вклад авторов. Автор декларирует соответствие своего авторства международным критериям ICMJE.

Author’s contribution. The author declares the compliance of her authorship according to the international ICMJE criteria.

Источник финансирования. Автор декларирует отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The author declares that there is no external funding for the exploration and analysis work.

Информированное согласие на публикацию. Пациенты подписали форму добровольного информированного согласия на публикацию медицинской информации.

About the authors

Aleksandra G. Rosatkevich

Gamaleya National Research Center of Epidemiology and Microbiology; Infectious Clinical Hospital №1

Author for correspondence.
Email: rosatkevich@me.com

Res. Assist., Gamaleya National Research Center of Epidemiology and Microbiology, Infectious Clinical Hospital №1

Russian Federation, Moscow; Moscow

References

Supplementary files