Cognitive disorders in patients with atrial fibrillation: A review

Full Text

Введение

Когнитивные нарушения (КН) представляют одну из ведущих причин инвалидности среди людей пожилого возраста и несут огромные социально-экономические потери современному обществу; выраженными КН, достигающими степени деменции (большой нейрокогнитивный дефицит), в настоящее время страдают около 50 млн человек [1]. Сосудистые КН выраженной степени (сосудистая деменция) составляют 15–30% всех случаев деменции и по частоте уступают только болезни Альцгеймера (БА) [2]. Чистая сосудистая деменция вызывает не более 10% всех случаев деменции, у большинства пациентов она сочетается с БА [3]. Неклапанная фибрилляция предсердий (ФП) представляет независимый и, что очень важно, корригируемый фактор риска КН и деменции [4]. В настоящее время увеличивается число пожилых людей; как ФП, так и КН преобладают в старших возрастных группах, к 2050 г. число пациентов с ФП может превысить 100 млн [5], а число пациентов с деменцией – достичь 131 млн [6].

ФП – фактор риска КН

ФП представляет независимый фактор риска развития КН и деменции [4], что отмечено более 25 лет назад [7]. Длительность ФП, ее развитие в возрасте до 70 лет ассоциируются с повышением риска возникновения КН [8]. Развитие КН при ФП может быть вызвано возникновением клинически явных и немых инфарктов, церебральных микро- и макрокровоизлияний, церебральной гипоперфузии, сопутствующим нейродегенеративным заболеванием (БА) [4]. Возникновение новых немых и клинически явных инфарктов расценивается как наиболее значимая причина умеренных и выраженных КН [9].

В метаанализе, включившем более 3,5 млн пациентов в 43 наблюдательных исследованиях, отмечено, что ФП повышает риск развития деменции (95% доверительный интервал – ДИ 1,3–2,1), возникновения КН (95% ДИ 1,4–1,8), появления деменции даже при отсутствии перенесенного инсульта (95% ДИ 1,4–3,5) [10]. По данным метаанализа, наличие ФП повышает риск развития как сосудистой деменции (95% ДИ 1,2–2,3) так и БА (95% ДИ 1,2–1,6).

В другом систематическом обзоре и метаанализе, включившем 2 822 974 пациента в период 3,8–25 лет их наблюдения, показано, что в общей популяции ФП ассоциируется с увеличением риска развития КН на 39% (95% ДИ 1,25–1,53) [11]. В группе пациентов, перенесших инсульт и наблюдающихся в течение 0,25–3,78 года, наличие ФП повышало риск развития КН в 2,7 раза (95% ДИ 1,66–3,74). Наличие ФП ассоциировалось с болезнью мелких церебральных артерий, признаками лейкоэнцефалопатии (гиперинтенсивностью белого вещества головного мозга по данным магнитно-резонансной томографии), церебральными микрокровоизлияниями, немыми инфарктами головного мозга, снижением церебральной перфузии и объема головного мозга в группе пациентов, которые не переносили инсульт.

Роль ФП в развитии деменции подтверждается также тем, что в случае восстановления нормального ритма методом абляции пациенты в дальнейшем имеют существенно меньшую вероятность развития деменции, чем пациенты с сохранившейся ФП [12]. Наличие редкой частоты сердечных сокращений (менее 50 уд/мин), как и высокой (более 90 уд/мин), повышает риск развития деменции у пациентов с ФП [13]. Возможно, что поддержание частоты сердечных сокращений у пациентов с ФП в нормальном интервале может снизить частоту развития КН и деменции [10].

С развитием выраженных КН у пациентов с ФП ассоциируются множественные церебральные инфаркты, единичные стратегические инфаркты, выраженная степень лейкоэнцефалопатии на фоне болезни мелких церебральных артерий, внутримозговые кровоизлияния [14, 15]. Множественные инфаркты могут быть следствием как артерио- артериальной, так и кардиальной эмболии (на фоне ФП или других причин), а также окклюзии прецеребральных и церебральных артерий. Даже небольшие церебральные инфаркты способны вызвать существенное когнитивное снижение, если локализуются в зрительном бугре, угловой извилине, хвостатом ядре и бледном шаре доминантного полушария. Нетравматическое внутримозговое кровоизлияние ассоциируется с высоким риском развития КН, которые во многом определяются объемом и локализацией кровоизлияния, а также наличием маркеров церебральной болезни мелких сосудов [16].

Другие факторы риска КН у пациентов с ФП

Пациенты с ФП имеют риск развития не только сосудистых КН, постинсультной деменции, но и БА, поэтому при оценке вероятности развития КН следует учитывать разные факторы риска возникновения КН (табл. 1).

Вероятность КН у пациентов с ФП существенно возрастает, если они перенесли инсульт, имеют наследственную отягощенность по КН, артериальную гипертензию, сахарный диабет и другие факторы риска. Снижают вероятность возникновения КН (защитные факторы): высокий уровень образования, интеллектуальная работа, когнитивная и физическая активность [17].

КН развиваются более чем у 1/2 пациентов, перенесших инсульт, из них у 2/3 больных возникают умеренные КН, а у 1/3 – выраженные КН [18]. Инсульт удваивает риск развития деменции и повышает риск развития КН в последующие годы [19]. Факторы риска развития КН после перенесенного инсульта включают пожилой возраст, низкий уровень образования, наличие предшествующих КН, особенности инсульта (внутримозговое кровоизлияние, супратенториальный инсульт, поражение доминантного полушария, повторный инсульт), изменения при магнитно-резонансной томографии (болезнь мелких церебральных артерий, кортикальная атрофия, атрофия медиальных отделов височной доли) [18]. Риск развития КН ассоциируется со степенью неврологических нарушений; деменция развивается в течение года у 1/3 пациентов с 10 и более баллами по шкале тяжести инсульта Национального института здоровья США (NIHSS), только у 8% больных с 0–3 баллами по NIHSS и у 5% пациентов, перенесших транзиторную ишемическую атаку (ТИА) [20].

Профилактика инсульта и КН при ФП на основе антикоагулянтной терапии

Длительное время для профилактики инсульта у пациентов с ФП применялся антагонист витамина К (АВК) варфарин, однако более 10 лет назад опубликованы результаты многоцентровых рандомизированных исследований, в которых у пациентов с неклапанной ФП в сравнении с варфарином изучалась эффективность новых оральных антикоагулянтов (НОАК): дабигатрана [21], ривароксабана [22], апиксабана [23], эдоксабана [24]. Результаты этих исследований показали, что НОАК не уступают по эффективности АВК в отношении профилактики ишемического инсульта (ИИ) и других системных эмболий, при этом имеют преимущество в виде более низкого риска внутричерепных кровотечений [21–24].

Среди НОАК только апиксабан показал преимущество над АВК (исследование ARISTOTLE) по трем ключевым показателям: снижение частоты инсульта и системной эмболии, уменьшение больших кровотечений и снижение общей смертности [23]. Кроме того, апиксабан показал преимущество над ацетилсалициловой кислотой – АСК (исследование AVERROES) у пациентов с ФП, которым не показано лечение АВК [25]. Результаты исследования ARISTOTLE показали, что у пациентов с неклапанной ФП апиксабан эффективнее АВК в снижении уровней всех трех ключевых исходов: инсульта или системной эмболии, больших кровотечений и общей смертности. На основании результатов исследования сделано заключение о том, что если 1 тыс. пациентов с неклапанной ФП начнут принимать апиксабан вместо АВК в течение 1,8 года, будет дополнительно предотвращено в среднем 6 инсультов, 18 больших кровотечений и 8 смертельных исходов. Результаты исследования AVERROES показывают, что если 1 тыс. пациентов с неклапанной ФП будут получать в течение одного года апиксабан вместо АСК, у 21 пациента будет предотвращен инсульт или системная эмболия, 9 пациентов сохранят жизнь, при этом только у 2 пациентов разовьется большое кровотечение. Результаты проведенного субанализа показывают, что если у 100 пациентов, перенесших инсульт или ТИА, вместо АСК использовать апиксабан, то в течение года можно предотвратить 6,4 инсульта, не увеличив при этом риск кровотечения.

На основании проведенных исследований у больных, перенесших ИИ или ТИА на фоне неклапанной ФП, апиксабан рекомендуется по 5 мг внутрь 2 раза в день независимо от приема пищи. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек [клиренс креатинина ≥1,5 мг/дл (133 мкмоль/л)] в сочетании с возрастом ≥80 лет или массой тела ≤60 кг доза апиксабана должна быть снижена до 2,5 мг 2 раза в сутки. Лечение апиксабаном, как и другими НОАК, не требует рутинного лабораторного контроля.

В настоящее время рекомендуется у пациентов с ФП, перенесших ТИА, незамедлительное назначение НОАК, у пациентов, перенесших ИИ, на 2–14-й дни при низком риске геморрагической трансформации и после 14-го дня при ее высоком риске согласно мнению экспертов Американской ассоциации по инсульту и сердечной патологии [26]. Недавно опубликовано правило «1-2-3-4», согласно которому НОАК рекомендуется назначать в первый день ТИА, на 2-й день ИИ с легкой степенью инвалидности (менее 8 балов по NIHSS), на 3-й день инсульта с умеренной степенью инвалидности (8–15 баллов по NIHSS) и на 4-й день инсульта с выраженной инвалидностью (более 15 баллов по NIHSS) [27]. Сравнение результатов раннего (1–4-й день) и отсроченного (5–10-й день) назначения НОАК указывает на относительную безопасность раннего назначения НОАК, низкую частоту развития повторного инсульта и смертельного исхода, если не большие кровотечения [28]; при этом размер церебрального инфаркта остается важным фактором риска возникновения геморрагической трансформации, которая составляет 22% при размере инфаркта 2–5 см и 58% – при размере более 5 см [29].

В настоящее время при начале терапии антикоагулянтами у пациентов, перенесших ИИ или ТИА на фоне неклапанной ФП, рекомендуется использовать НОАК [26]. При данным регистра, включившего 198 321 пациента, показано, что у пациентов 65 лет и старше апиксабан более эффективен, чем АВК, в отношении снижения риска инсульта, системных эмболических осложнений, больших крово- течений; у других НОАК не выявлено таких преимуществ над АВК [30]. Наблюдение за 1361 пациентом с ФП показало, что прием апиксабана имеет преимущество над другими НОАК в отношении снижения риска больших кровотечений и смертности, только при использовании апиксабана отмечено существенное снижение желудочно-кишечных кровотечений в сравнении с АВК [31]. Можно выделить несколько клинических ситуаций, в которых следует предпочесть определенные НОАК (табл. 2) [32].

Показано, что прием НОАК более значительно, чем использование АВК, снижает риск развития деменции у пациентов с ФП [33, 34]. В наблюдательное популяционное исследование включены 53 236 пациентов с неклапанной ФП, в возрасте 50 лет и более и которые не имели признаков деменции на период включения с 1 января 2013 по 31 декабря 2016 г. в Южной Корее [34]. В наблюдаемой популяции (41,3% женщин; средний возраст 70,7 года) зарегистрировано 2194 случая развития деменции при среднем периоде наблюдения 20,2 мес. В сравнении с группой пациентов, принимавших АВК, пациенты, которые использовали НОАК, имели более низкий риск развития деменции (95% ДИ 0,69–0,90).

В наблюдательное исследование, проведенное в Бельгии, включены 237 012 пациентов с ФП в период с 2013 по 2019 г. [35]. Применение НОАК ассоциировалось со снижением риска развития деменции (95% ДИ 0,85–0,98) в сравнении с приемом АВК. Установлено достоверное снижение числа случаев сосудистой деменции (95% ДИ 0,76–1,04) и снижение других неустановленных причин деменции (95% ДИ 0,84–0,99) при отсутствии достоверного снижения частоты развития БА в сравнении с приемом АВК. Среди всех НАОК только прием апиксабана и эдоксабана ассоциировался со снижением случаев деменции в сравнении с АВК; прием дабигатрана и ривароксабана не приводил к достоверному снижению случаев деменции в сравнении с приемом АВК.

Преимущество НОАК над АВК в предупреждении КН может быть связано с тем, что НОАК дают более стабильный антикоагулянтный эффект, сопровождаются более высокой приверженностью пациентов лечению, снижают риск развития как ИИ, так кровоизлияний в мозг [33]. Отмечено, что применение НОАК может приводить к снижению не только случаев сосудистой деменции, но и БА в сравнении с приемом АВК [34, 36].

Другие направления профилактики инсульта и КН у пациентов с ФП

Профилактика повторного ИИ у пациентов с ФП включает нелекарственные методы: отказ от курения или уменьшение числа выкуриваемых сигарет, прекращение злоупотребления алкоголем, здоровое питание, регулярную физическую активность [26]. Целесообразно достижение физической активности, которая отмечалась до инсульта, и ее постепенное увеличение, если она являлась низкой. Если вследствие двигательных нарушений пациент не может передвигаться после инсульта, показан комплекс физических упражнений в домашних условиях под наблюдением специалиста (врач-физиотерапевт, специалист по лечебной гимнастике). Целесообразно использование в достаточном количестве фруктов и овощей, растительного масла и ограничение потребления продуктов, богатых холестерином. Снижение избыточной массы тела возможно путем снижения калорийности питания и увеличения физической активности.

Антигипертензивная терапия показана большинству пациентов с ФП, перенесших ИИ или ТИА; значительную часть инсультов можно предупредить путем постепенного снижения артериального давления (АД) [26]. Выбор конкретного антигипертензивного средства во многом определяется сочетанными заболеваниями (сахарный диабет, ишемическая болезнь сердца и др.), при этом часто требуется комбинация нескольких антигипертензивных средств. Диуретики, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и блокаторы рецепторов ангиотензина II рассматриваются как наиболее эффективные средства вторичной профилактики ИИ. Целевой уровень АД, которого следует добиться в результате антигипертензивной терапии, индивидуален, в среднем рекомендуется поддержание АД на уровне 130/80 мм рт. ст. При ФП достижение нормального АД на фоне антигипертензивной терапии имеет особое значение, потому что снижает риск кровотечений, связанных с приемом антикоагулянтов.

Статины показаны пациентам, перенесшим ИИ или ТИА на фоне ФП, в тех случаях, когда имеются коронарная болезнь сердца (ишемическая болезнь сердца) или другие показания для их назначения [26]. Статины назначаются в различных дозах, чтобы достичь снижения холестерина липопротеидов низкой плотности менее 1,8 ммоль/л (70 мг/дл).

Для улучшения когнитивных функций у пациентов с выраженными КН (деменцией) могут использоваться ингибиторы центральной антихолинэстеразы и блокатор NMDA-рецепторов мемантин [17]. В профилактике развития и прогрессирования КН большое значение имеют профилактика первого и повторного инсульта, регулярная физическая активность, умственная деятельность, социальные и психологические методы терапии при эмоциональных нарушениях [36].

В целом ведение пациентов с ФП должно включать все возможные методы для профилактики БА и других КН (табл. 3), которые анализируются в одном из последних метаанализов [37].

Заключение

Таким образом, ФП представляет независимый фактор риска развития КН и деменции. Профилактика развития и прогрессирования КН при ФП основывается на предупреждении первого и повторного инсульта и в большинстве случаев включает регулярный прием НОАК (апиксабан, дабигатран, ривароксабан, эдоксабан), которые не требуют, в отличие от АВК, регулярного лабораторного контроля, не уступают ему по эффективности и имеют более низкую частоту кровотечений, особенно внутричерепных. В настоящее время показано, что прием НОАК более эффективен, чем прием АВК, предупреждает развитие КН и деменции. Для профилактики развития и прогрессирования КН у пациентов с ФП важно достигать нормального АД и использовать все другие методы профилактики КН.

Раскрытие интересов. Автор декларирует отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The author declares that he has no competing interests.

Вклад авторов. Автор декларирует соответствие своего авторства международным критериям ICMJE.

Authors’ contribution. The author declares the compliance of his authorship according to the international ICMJE criteria.

Источник финансирования. Автор декларирует отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The author declares that there is no external funding for the exploration and analysis work.

About the authors

Vladimir A. Parfenov

Author for correspondence.
Email: vladimirparfenov@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1992-7960

D. Sci. (Med.), Prof.

References

Supplementary files