New therapeutic opportunities in management of patients with joint hypermobility syndrome and synovitis. Clinical example: A review

Full Text

Введение

Синдром гипермобильности суставов (СГМС) – это заболевание, которое характеризуется симптомами вовлечения опорно-двигательного аппарата при отсутствии очевидных системных ревматических заболеваний [1]. Оно является распространенным клиническим состоянием, которое часто неправильно диагностируется, а подчас игнорируется. Впервые оно описано в 1960-х годах английскими учеными J. Kirk, B. Ansell и E. Bywaters [2] как чисто скелетно-мышечное заболевание из-за слабости и гипермобильности суставов, которые встречаются у здоровых людей при отсутствии признаков какой-либо другой ревматической патологии. Примерно четыре десятилетия спустя это заболевание воспринимается как мультисистемное наследуемое заболевание соединительной ткани с проявлениями, которые не ограничиваются патологией опорно-двигательного аппарата, и с последствиями, потенциально затрагивающими большинство, если не все, системы организма в той или иной форме.

В последние годы СГМС воспринимается как многогранное и мультисистемное наследуемое заболевание соединительной ткани, которое включает в себя многие фенотипические особенности других диспластических синдромов, таких как синдром Марфана и синдром Элерса–Данлоса. Неблагоприятные последствия слабости соединительной ткани могут привести к клиническим проявлениям, которые выходят далеко за пределы опорно-двигательного аппарата. За последнее десятилетие стало известно, что из всех осложнений, которые могут возникнуть при гипермобильности суставов, хроническая боль, возможно, является наиболее угрожающей и трудной для лечения [3]. Авторитетные специалисты в этой области считают, что неспособность правильно диагностировать и лечить заболевание приводит к ненужной боли и страданиям, у многих пациентов – к прогрессирующему снижению качества жизни, а у некоторых – к потере независимости [4]. В то же время следует отметить, что научный интерес к этой проблеме не так высок, что можно оценить по уровню публикационной активности за последние годы.

СГМС является достаточно распространенной патологией опорно-двигательного аппарата, при этом сложно диагностируемой и часто игнорируемой. Распространенность СГМС варьирует от 6,9 до 31,5% и зависит от возраста, пола, этнических характеристик обследуемых, а также от методов диагностики [5, 6]. СГМС наследуется преимущественно по аутосомно-доминантному типу и чаще наблюдается у женщин [7–9]. Самыми частыми клиническими проявлениями СГМС являются боль в нескольких суставах и избыточная подвижность, для определения которой предложена диагностическая шкала P. Beighton и соавт. [10]. Шкала представлена в таблице (табл. 1). Соответствие любому из критериев шкалы оценивается в 1 балл. Оценка гипермобильности проводится для каждой стороны, таким образом, максимальная оценка по шкале Бэйтона может составить 9 баллов.

 

Таблица 1. Шкала Бэйтона
1. Пассивное переразгибание пястнофалангового сустава V пальца (a)
2. Пассивное сгибание I пальца в сторону предплечья при сгибании в лучезапястном суставе (b)
3. Переразгибание локтевого сустава свыше 10 градусов (c)
4. Переразгибание коленного сустава свыше 10 градусов (d)
5. Наклон вперед при фиксированных коленных суставах, при этом ладони достигают пола (e)

 

Для установления диагноза СГМС применяются критерии Brighton [11]. Для установления диагноза СГМС необходимо соответствие 2 большим критериям, или 1 большому и 2 малым, или 4 малым, или 2 малым и 2 малым у родственников 1-й степени родства (табл. 2). Для дифференциальной диагностики с другими системными заболеваниями соединительной ткани прибегают к лабораторным исследованиям.

 

Таблица 2. Брайтоновские критерии СГМС

Большие критерии: • Счет по шкале Beighton ≥4 из 9 баллов (на момент осмотра или в прошлом) • Артралгия >3 мес в ≥4 суставах

Малые критерии: • Счет по шкале Beighton 1–3 из 9 баллов (0–2 балла для людей старше 50 лет) • Артралгии в 1–3 суставах или люмбалгия >3 мес • Наличие спондилолиза, спондилолистеза • Вывихи/подвывихи в >1 суставе или повторный вывих в 1 суставе • Периартикулярное поражение >2 локализаций (эпикондилит, теносиновит, бурсит и т.д.) • Марфаноидность (высокий рост, худощавость, соотношение размах рук/рост >1,03, соотношение верхний/нижний сегмент тела) • Аномальная кожа: тонкость, гиперрастяжимость, стрии, атрофические рубцы • Глазные признаки: нависающие веки или миопия • Варикозные вены, или грыжи, или опущение матки/прямой кишки

 

Многие исследователи отмечают, что СГМС является фактором риска раннего остеоартрита (ОА) и развивается у этой категории лиц чаще и раньше, чем в общей популяции [12–15]. Ожирение, сидячий образ жизни и чрезмерная нагрузка на суставы могут быть значимыми «провокаторами» симптомов СГМС и исхода СГМС в ОА [16]. В исследовании Y. Golightly и соавт. выявлена взаимосвязь СГМС с рентгенологическими признаками ОА тазобедренного сустава [17]. D. Hunter и соавт. показали, что подвывих в трапециопястном суставе является фактором риска ОА в запястно-пястном суставе большого пальца и предположил, что в патогенезе имеет значение слабость связок этого сустава [18]. Согласно исследованию N. Shakulashvili и соавт. наличие у пациента СГМС увеличивало риск развития локализованного ОА в 3 раза, а генерализованного ОА – в 7 раз [19]. И.С. Лебец и соавт. при обследовании 74 подростков c СГМС выявили у них признаки ОА коленных и голеностопных суставов [13]. Аналогичные результаты получены в работе Е.С. Маcловой, которая при изучении частоты рентгенологических признаков ОА среди пациентов различного возраста с СГМС выявила относительно высокую частоту ОА уже с 21 года [14].

Терапия СГМС рассматривается в клинических рекомендациях, посвященных дисплазии соединительной ткани, опубликованных в 2017 г. [20]. В статье мы приводим клинический пример диагностики и терапии СГМС в рамках данных клинических рекомендаций.

Клинический пример

На приеме ревматолога женщина, 43 года, предъявляет жалобы на боли во II и III проксимальных межфаланговых суставах (ПМФС) правой кисти больше при движении по визуальной аналоговой шкале (ВАШ)=35 мм. Из анамнеза известно, что боли появились около 2 мес назад постепенно, стала отмечать их после избыточной нагрузки (работа за компьютером). Ранее отмечала периодические боли в коленном суставе 1–2 дня, частые подвывихи в голеностопных суставах. Из сопутствующих состояний – миопия, правосторонний нефроптоз, хронических заболеваний нет. Наследственность отягощена – у мамы ОА (коленных, тазобедренных суставов, суставов кистей).

При обследовании – в общем анализе крови отклонений нет, С-реактивный белок 1,3 мг/л, ревматоидный фактор отрицательный, мочевая кислота в норме. На рентгенограмме данных за патологию нет.

При осмотре выраженных экссудативных явлений нет. Умеренная болезненность при пальпации II и III ПМФС правой кисти, отмечается переразгибание в суставах кистей (рис. 1). Плюснефаланговые суставы, лучезапястные суставы безболезненные при пальпации, экссудативных явлений нет.

 

Рис. 1. ПМФС при осмотре.

 

При дальнейшем осмотре суставов пациентки выявлено пассивное переразгибание суставов и позвоночника, что соответствовало 9 баллам по шкале Бэйтона. Учитывая исключение другой ревматической патологии, а также соответствие брайтоновским критериям: 1 большой (счет по шкале Beighton ≥4 из 9 баллов на момент осмотра) и 2 малых (артралгии в 1–3 суставах или люмбалгия >3 мес и вывихи/подвывихи в >1 суставе или повторный вывих в 1 суставе), поставлен предварительный диагноз – СГМС. С целью уточнения диагноза и диагностики раннего ОА, для уточнения состояния хряща пациентке проведена ультразвуковая диагностика суставов кистей. При исследовании на первом визите: хрящ обычной эхогенности, однородный, лоцируется жидкость толщиной около 1,1 мм (рис. 2).

 

Рис. 2. Ультразвуковая картина II ПМФС справа.

 

Учитывая жалобы пациентки, анамнез, соответствие брайтоновским критериям, отсутствие изменений со стороны хряща, что стало бы поводом для постановки диагноза ОА, выставлен диагноз – «СГМС, арталгии, синовит II ПМФС справа с внесуставными проявлениями: миопия, правосторонний нефроптоз». Учитывая, что данная патология рассматривается в клинических рекомендациях по дисплазии соединительной ткани 2017 г. [20], в назначении терапии мы опирались на пункт консервативного лечения, согласно которому рекомендуется употребление продуктов, обогащенных веществами, участвующими в метаболизме соединительной ткани, – витаминами С, Е, В₆, D, Р и микроэлементами: магнием, медью, марганцем, цинком, кальцием, селеном, серой, а также на понимание, что у пациентки имеются синовит и отягощенная наследственность, что может стать предиктором раннего развития ОА. Принимая во внимание отсутствие желания у пациентки менять свой рацион, рекомендовано лечение биологически активной добавкой Артнео, в состав которой входят: неденатурированный коллаген II типа – 40 мг, экстракт босвеллии, содержащий босвеллиевой кислоты – 32,5 мг, метилсульфонилметан (МСМ) – 300 мг, витамин D₃ – 400 МЕ, витамин С – 80 мг.

Неденатурированный (нативный) коллаген II типа. Коллаген II типа в интактной форме со способностью к индукции искусственной иммунологической толерантности. Не подвергается процессам технологического гидролиза (в отличие от пептидов коллагена) и высокотемпературной обработки (в отличие от желатина), приводящим к денатурации нативной формы (спирали коллагена) и утрате присущей ей особых свойств. Так, на примере модели коллаген-индуцированного артрита in vivo обнаружено, что нативный коллаген защищал хрящ от деградации, в то время как гидролизованная форма не показывала такого эффекта [21]. D. Bagchi и соавт. (2002 г.) продемонстрировали, что структурный остов интактной фибриллярной молекулы коллагена (спираль коллагена) обладает высокой устойчивостью к пищеварительным ферментам, которые атакуют структуру коллагена медленно и до определенного предела [22, 23]. Однако когда коллаген химически или термически денатурирован до желатина, он может быть переварен пищеварительными ферментами.

Считается, что механизм действия неденатурированного (нативного) коллагена II типа (НК-II) связан с феноменом искусственной иммунологической толерантности [22], за открытие которой P. Medawar и F. Burnet в 1960 г. получили Нобелевскую премию. Искусственная иммунологическая толерантность формируется, когда пероральное поступление антигена подавляет иммунный ответ на этот же антиген, но эндогенного происхождения. Так, T. Tong и соавт. (2010 г.) продемонстрировали, что прием НК-II подавляет реакцию на собственный коллаген II типа – коллаген гиалинового хряща (который при дегенеративных заболеваниях суставов вызывает активацию Т-клеток с последующей секрецией медиаторов воспаления и усугублением разрушения хряща), значительно снижая циркулирующие уровни провоспалительных цитокинов in vivo [24].

C. Bagi и соавт. на модели индукции ОА у крыс (час- тичное удаление суставного мениска) показали, что пероральное применение НК-II приводило к сохранению целостности губчатого вещества кости, предупреждению образования остеофитов, ограничению распространения зоны повреждения хряща [25]. R. Fan и соавт. на модели in vivo (модель старения у мышей с сахарным диабетом 2-го типа) показали, что пероральное применение НК-II ингибировало резорбцию кости, повышало минеральную плотность и костеобразование, снижало уровни медиаторов воспаления (интерлейкин 1β, интерлейкин 6, фактор некроза опухоли α) и маркеров оксидативного стресса [26].

В сравнительном клиническом исследовании эффективности НК-II в терапии ОА показаны значимые межгрупповые различия (p<0,05) в снижении выраженности боли по ВАШ (-40% к исходному в группе 40 мг/сут НК-II vs -15,4% в группе 1200 мг/сут хондроитина сульфата и 1500 мг/сут глюкозамина гидрохлорида), общего балла WOMAC (-33% vs -14% соответственно), функционального индекса Лекена (-20% vs -6% соответственно) через 3 мес приема [27]. В многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании эффективности и переносимости НК-II (40 мг/сут) у пациентов с гонартрозом II–III стадии (по Келлгрену–Лоуренсу) по завершении 6 мес терапии показано достоверное снижение (p<0,05) общего балла WOMAC и баллов по всем трем субшкалам WOMAC (боли, скованности и физической функции) как в сравнении с плацебо, так и в сравнении с комбинацией хондроитина сульфата (1200 мг/сут) и глюкозамина гидрохлорида (1500 мг/сут) [28]. Эффективность и переносимость НК-II продемонстрированы в отношении дискомфорта в коленных суставах и пояснице также у добровольцев без признаков ОА [29–31].

Босвеллиевые кислоты. Состав Артнео усилен экстрактом Boswellia serrata. Содержание босвеллиевых кислот стандартизировано, составляя 65% по массе экстракта. За счет механизма действия, комплементарного нестероидным противовоспалительным препаратам – НПВП, босвеллиевые кислоты призваны помочь снижать потребность в дозе, кратности и длительности приема НПВП, облегчая ведение пациентов со значимой коморбидностью. Наиболее активный компонент экстракта босвеллии 3-ацетил-11-кето-бета-босвеллиевая кислота (AKBA) является мощным ингибитором 5-липоксигеназы и блокирует образование лейкотриенов. Помимо этого AKBA подавляет активность ведущего провоспалительного сигнального пути транскрипционного фактора. Подавление в макрофагах транскрипционной активности транскрипционного фактора снижает экспрессию ферментов циклооксигеназы-2 и липоксигеназы-5 [32].

Босвеллиевые кислоты уже широко применяются в терапии ОА [33]. В клинических исследованиях Boswellia serrata не выявлено серьезных побочных эффектов, а также свидетельств серьезных лекарственных взаимодействий [33, 34]. N. Kimmatkar и соавт. провели рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое перекрестное исследование оценки эффективности, безопасности и переносимости экстракта Boswellia serrata у пациентов с ОА коленных суставов, в результате которого продемонстрировано уменьшение боли в колене, увеличение объема движения в коленном суставе и увеличение пройденного расстояния. Полученные результаты отличались от плацебо и являлись статистически и клинически значимыми [35].

В исследованиях P. Kulkarni и соавт. и M. Majeed и соавт. изучен сопутствующий прием босвеллиевых кислот и НПВП у пациентов с ОА коленного сустава [36, 37]. Потребность в НПВП достоверно снижалась [36, 37], при этом отмечалось снижение уровней провоспалительных цитокинов [37].

МСМ. Источник органической серы с выраженными противовоспалительными и антиоксидантными свойствами. Входит в состав белков соединительной ткани – коллагена, эластина, кератина. МСМ эффективно работает в комбинации с НК-II, босвеллиевыми кислотами и витамином D, способствуя защите суставов от разрушения и поддержанию их структурно-функционального состояния. МСМ способствует уменьшению болезненности, припухлости, чувства дискомфорта и напряжения в области суставов и позвоночника, а также улучшению их подвижности и физической функции. В исследовании L. Kim и соавт. использование МСМ у пациентов с ОА коленных суставов привело к снижению боли и улучшению физической функции во время короткого вмешательства, без значимых побочных эффектов [38]. В рандомизированном контролируемом исследовании у пациентов с ОА коленного сустава, принимавших МСМ в течение 12 нед, проведенном E. Debbi и соавт., наблюдалось улучшение боли и физической функции [39].

Витамин D₃. Является регулятором обмена фосфора и кальция в организме, улучшает усвоение необходимого для структуры костей кальция, участвует в метаболизме костной и хрящевой ткани, что важно для процессов восстановления. С возрастом происходит снижение абсорбции витамина D в кишечнике и образования его в коже. Эпидемиологические исследования показывают, что низкий уровень витамина D ассоциируется с риском прогрессирования ОА [40]. В многоцентровом рандомизированном плацебо-контролируемом двойном слепом исследовании продемонстрировано, что прием витамина D может замедлить прогрессирование выпота-синовита, что потенциально может быть эффективно у пациентов с воспалительным фенотипом ОА [41].

Витамин С. Участвует в процессе синтеза молекул коллагена и способствует обновлению хрящевой ткани. Обладает антиоксидантными свойствами, защищая от разрушительного действия воспалительных реакций. Эпидемиологическое исследование The Framingham study выявило трехкратное снижение риска прогрессирования ОА при потреблении витамина С и обратную корреляцию между потреблением витамина С и потерей хряща [42].

Таким образом, опираясь на опыт применения биологически активных добавок в терапии ОА [43] и полное соответствие состава Артнео рекомендациям по лечению пациентов с СГМС и профилактике раннего ОА, пациентке назначен Артнео по 1 капсуле в сутки.

Через месяц терапии на приеме у пациентки сохраняются умеренные (редкие) боли в области II и III ПМФС правой кисти ВАШ=22 мм.

При осмотре экссудативных явлений в суставах нет, пальпация ПМФС безболезненная. При повторном ультразвуковом исследовании отмечается уменьшение жидкости. Заключение: хрящ обычной эхогенности, однородный. Лоцируется жидкость толщиной около 0,7 мм (рис. 3).

 

Рис. 3. Ультразвуковая картина II ПМФС после месяца терапии Артнео.

 

Пациентке рекомендовано продолжить терапию.

Через 2 мес терапии на повторном визите боли в области II, III ПМФС правой кисти не беспокоят. При осмотре экссудативных явлений в суставах нет, пальпация ПМФС безболезненная. По данным ультразвукового исследования хрящ обычной эхогенности, однородный, жидкость не лоцируется (рис. 4).

 

Рис. 4. Ультразвуковая картина II ПМФС после 2 мес терапии Артнео.

 

На данном клиническом примере хорошо продемонстрирована возможность не только терапии синовита у пациентов с СГМС, но и возможность профилактики раннего ОА, как за счет купирования синовита, так и за счет механизма самой биологически активной добавки. Многокомпонентный состав Артнео позволяет воздействовать на несколько процессов, которые возникают при СГМС, – воспаление и раннее развитие ОА.

Заключение

СГМС – сложная и недостаточно изученная проблема. Распространенность данной патологии в Российской Федерации не изучена, а данных по частоте встречаемости синовита на фоне СГМС нет. Тем не менее хорошо изучена взаимосвязь СГМС и раннего ОА. Ввиду отсутствия клинических рекомендаций непосредственно по данной патологии врачу приходится ориентироваться на рекомендации по дисплазии соединительной ткани [20] и ограничиваться рекомендациями по изменению рациона питания и образу жизни. Но не все пациенты готовы следовать им. Назначение биологически активной добавки Артнео у пациентов с СГМС не только открывает возможности купирования неприятных болевых синдромов, безопасного лечения синовитов, но и является самым важным для профилактики ОА.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Информированное согласие на публикацию. Пациент подписал форму добровольного информированного согласия на публикацию медицинских данных и фотографий.

Consent for publication. Written consent was obtained from the patient for publication of relevant medical information and all of accompanying images within the manuscript.

Источник финансирования. Материал подготовлен при финансовой поддержке компании «Петровакс». При подготовке рукописи авторы сохранили независимость мнений.

Funding source. This study was supported by Petrovax. During the preparation of the manuscript, the authors maintained their independence of opinion.

About the authors

Yulia S. Filatova

Yaroslavl State Medical University; Center for Diagnostics and Prevention Plus

Author for correspondence.
Email: y.s.filatova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-3024-9483

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Yaroslavl; Yaroslavl

Alexey M. Gruzdev

Center for Diagnostics and Prevention Plus

Email: y.s.filatova@mail.ru
ORCID iD: 0009-0004-0771-7693

Ultrasound Diagnostics Doctor

Russian Federation, Yaroslavl

Veronika R. Gauert

Yaroslavl State Medical University

Email: y.s.filatova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1068-1650

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Yaroslavl

References

Supplementary files