The role of probiotics in current algorithms for the treatment of irritable bowel syndrome: A review

Full Text

Введение

Согласно современным представлениям синдром раздраженного кишечника (СРК) – это функциональное расстройство желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), проявляющееся периодической болью в животе, связанной с изменением кратности дефекаций и/или изменением консистенции стула [1–3]. Актуальность СРК в структуре заболеваний гастроэнтерологического профиля подчеркивается широкой распространенностью заболевания, отчетливым снижением качества жизни больных, а также прямыми и косвенными экономическими издержками на диагностические мероприятия, которые направлены на исключение причин органической патологии кишечника [4–6].

СРК относится к крайне распространенным функциональным заболеваниям ЖКТ, характеризующимся преимущественным поражением лиц трудоспособного возраста [6–8]. Последний метаанализ, обобщивший результаты 57 исследований (>400 тыс. участников), продемонстрировал, что общемировая распространенность СРК при использовании критериев Рим-IV среди взрослого населения составляет около 3,8% (95% доверительный интервал – ДИ 3,1–4,5); рис. 1 [6]. Эти эпидемиологические данные фактически совпадают с результатами недавнего мультинационального исследования, полученными при использовании интернет-опроса респондентов (n=54,127) и показавшими, что общемировая частота СРК составляет 4,1% (95% ДИ 3,9–4,2) [7]. Важным для клиницистов с точки зрения эпидемиологической структуры является частое сочетание СРК с другими функциональными заболеваниями ЖКТ, включая функциональную диспепсию [9–11].

 

Рис. 1. Глобальная распространенность СРК (Рим-IV) [6].

 

С позиций современных клинических рекомендаций диагностика СРК начинается с тщательного сбора анамнеза и оценки клинической картины заболевания, для которой характерны абдоминальная боль и изменения кратности дефекаций и/или изменения консистенции стула [1, 3, 8, 12]. Наличие симптомов тревоги требует более детального обследования пациента с целью исключения органической патологии даже при выявлении диагностических критериев СРК (рис. 2) [13]. Используя Римские критерии IV пересмотра для постановки диагноза СРК, врачи в первую очередь должны опираться на анамнестические данные пациента и клиническую симптоматику [3]. Для постановки диагноза СРК требуется наличие у пациента рецидивирующих болей в животе по крайней мере 1 день в неделю в течение последних 3 мес, ассоциированных с двумя и более нижеприведенными критериями:

• дефекацией;
• изменением частоты стула;
• изменением формы стула.

 

Рис. 2. Алгоритм диагностики СРК.

 

Согласно оригинальной редакции Римских критериев IV пересмотра (2016 г.) указанные критерии валидны при условии их наличия в течение последних 3 мес с началом симптомов не менее 6 мес назад [3]. Вместе с тем в 2022 г. в рассмотренные критерии совет экспертов внес изменения, касающиеся частоты и длительности симптоматики, необходимых для валидной постановки диагноза СРК [14]. Так, эксперты рекомендуют, чтобы частота симптомов не являлась обязательным критерием для диагностики, а критерии длительности могут быть сокращены, главным образом, когда клиницист в достаточной мере оценил симптомы и убедился, что другие диагнозы надежно исключены. Таким образом, пациенту с дебютом СРК и коротким анамнезом при исключении органических причин жалоб диагноз может быть установлен при общей длительности симптоматики менее 6 мес [14].

Изменения кишечной микробиоты при СРК

Несмотря на существенные продвижения в области изучения механизмов, индуцирующих симптоматику СРК, к настоящему моменту единой этиопатогенетической модели формирования рассматриваемой патологии не существует. В последние 10–15 лет активно изучалась потенциальная взаимосвязь СРК с изменениями микрофлоры толстой кишки. С современных позиций кишечная микробиота представляет собой высокоорганизованную систему, реагирующую качественными и количественными сдвигами на различные состояния организма, обладающую чрезвычайно высоким метаболическим потенциалом и играющую значимую роль в развитии патологии органов пищеварения [15]. Связь СРК с нарушением микрофлоры строится на поисках прямых и непрямых доказательств. Прямые доказательства основываются на идентификации различных представителей тонкокишечной и фекальной флоры и количественной их оценке. Считается, что именно разнообразный, но стабильный состав микрофлоры кишечника является определяющим для здорового его функционирования [13].

К настоящему времени многими авторитетными специалистами высказано предположение, что микрофлора толстой кишки у пациентов с СРК характеризуется дисбиозом, что приводит к увеличению ферментации, избыточному газообразованию и развитию характерных для заболевания симптомов [13]. Дисбиоз – это негативные качественные и количественные изменения микробиома кишечника, приводящие к нарушению иммунного гомеостаза, альтерациям метаболической активности, регрессии колонизационной резистентности [16, 17]. Метагеномный анализ полостной кишечной микробиоты у пациентов с СРК демонстрирует различные паттерны изменений в зависимости от подтипа заболевания. Так, микробиота пациентов с СРК с преобладанием диареи (СРК-Д) характеризуется снижением разнообразия. При этом отмечается достоверное количественное снижение семейств Ruminococcaceae, Erysipelotrichaceae, Methanobacteriaceae (p<0,006) [18]. В недавнем систематическом обзоре в 5 из 7 исследований показано значительное снижение уровня Bifidobacterium у пациентов с СРК. Большинство исследований также показывает, что снижение Bifidobacterium наблюдается у пациентов с СРК независимо от типа [19]. Проспективное исследование J. Tap и соавт. (2017 г.) с участием 110 пациентов с СРК показало, что степень тяжести заболевания отчетливо коррелировала с микробиотической сигнатурой, характеризующейся снижением микробного разнообразия и снижением распространенности Methanobacteriales и Prevotella [20]. К изменениям микробиоты у пациентов с СРК, особенно у лиц с СРК-Д, также можно отнести синдром избыточного бактериального роста в тонкой кишке (СИБР), характеризующийся увеличением числа нормальной микробной флоры и/или появлением микрофлоры патологического типа в тонкой кишке [21]. Метаанализ B. Chen и соавт. (2018 г.), обобщивший результаты 50 исследований (8398 пациентов с СРК, 1432 лица контроля), подтвердил, что СИБР многократно чаще выявляется у больных с СРК (отношение шансов – ОШ 4,7, 95% ДИ 3,1–7,2) [22].

Важным и общепризнанным фактором риска СРК являются перенесенные острые желудочно-кишечные инфекции, способствующие негативным изменениям кишечного микробиома [13, 21]. На сегодняшний день постинфекционный СРК (ПИ-СРК) представляет собой одну из общепризнанных форм этого заболевания, которая по своей симптоматике напоминает СРК-Д, но обычно имеет острое начало после эпизода инфекционного гастроэнтерита [13]. В роли каузативного агента ПИ-СРК выступают бактериальные, вирусные и простейшие патогены. Согласно одному из метаанализов F. Klem и соавт. (2017 г.) общая распространенность СРК в течение года после инфекционного энтерита составила 10,1% (95% ДИ 7,2–14,1), а спустя 12 мес – 14,5% (95% ДИ 7,7–25,5) [23].

Релевантность изменений кишечной микробиоты в генезе симптоматики СРК подчеркивается исследованиями, демонстрирующими негативное влияние новой коронавирусной инфекции COVID-19 на течение заболевания [24, 25]. Так, одномоментное исследование методом структурированного онлайн-интервью (5157 респондентов) показало, что у 31,9% пациентов с СРК отмечалось ухудшение симптоматики во время пандемии [25]. В другой работе продемонстрировано, что после перенесенной инфекции COVID-19 у 5,3% ранее здоровых лиц наблюдается дебют СРК (среди последних у 60% развивается вариант заболевания с преобладанием диареи, у 20% – с запором, еще у 20% – недифференцированный вариант) [26]. Показано, что и у пациентов с СРК, и у лиц, перенесших COVID-19, наблюдаются однонаправленные изменения состава кишечной микробиоты: снижается бактериальное α-разнообразие, повышается уровень условно-патогенных микроорганизмов, а также уменьшается доля комменсалов [27, 28].

Современные принципы терапии СРК

К основным целям терапии пациентов с СРК относят достижение клинической ремиссии, восстановление социальной активности, а также улучшение или нормализацию качества жизни больного [1, 12, 13].

При коррекции образа жизни пациента с СРК следует рекомендовать постепенное умеренное повышение физической активности, так как избыточная или непривычная для данного пациента нагрузка может, напротив, стать причиной возникновения болевого абдоминального синдрома [13]. В ряде исследований, включая работы контролируемого дизайна, показано, что умеренные аэробные нагрузки способствуют регрессу выраженности симптомов СРК, улучшению качества жизни пациентов, а также снижению провоспалительных цитокинов и маркеров оксидативного стресса в плазме крови [29–31].

Диетотерапия является важным элементом лечения пациентов с СРК. Согласно последним клиническим рекомендациям Российской гастроэнтерологической ассоциации (РГА) и Ассоциации колопроктологов России (АКР) по диагностике и лечению СРК (2021 г.) диета пациенту с СРК должна быть подобрана индивидуально путем исключения продуктов, вызывающих усиление симптомов заболевания (элиминационная диета) [12]. Всем больным с СРК следует принимать пищу регулярно в специально отведенное для этого время, избегать приема пищи в спешке, в процессе работы; не пропускать приемы пищи и не допускать длительных перерывов между ними; вести «пищевой дневник» для выявления продуктов, употребление которых приводит к усилению симптомов заболевания. Пациентам с диарейным и смешанным вариантами СРК возможно назначение аглютеновой диеты [12]. Совершенствование подходов к диетотерапии СРК на основе доказательной медицины привело к актуализации применения у этой категории больных диеты со сниженным содержанием FODMAP (продукты с высоким или избыточным содержанием фруктозы, лактозы, фруктанов, галактанов, полиолов) [13]. Метаанализ J. Dionne и соавт. (2018 г.) показал, что рассматриваемый тип диетотерапии способствует регрессу симптоматики заболевания (ОШ 0,69, 95% ДИ 0,54–0,88) [32].

Фармакотерапия СРК должна носить дифференцированный характер в зависимости от подтипа заболевания [1]. В силу наибольшей значимости в клинической картине СРК болевого абдоминального синдрома ведущее место в фармакотерапии отводится спазмолитикам (гиосцина бутилбромид, мебеверин, пинаверия бромид, альверина цитрат, тримебутин и др.). Согласно результатам метаанализа 23 рандомизированных контролируемых исследований (1888 пациентов) спазмолитики оказались эффективнее плацебо при улучшении общего состояния пациента с ОШ 2,13 (95% ДИ 1,77–2,58) [33]. В другом метаанализе показано, что спазмолитики значительно эффективнее плацебо в разрешении абдоминальной боли у пациентов с СРК (ОШ 1,52, 95% ДИ 1,28–1,80) [34]. Пациентам с СРК-Д рекомендуется назначение противодиарейных препаратов различных механизмов действия (лоперамид, Смектит диоктаэдрический, рифаксимин – при ассоциированном СИБР). Также обоснованно назначение Saccharomyces boulardii CNCM I-745 при СРК-Д, когда необходимость в других противодиарейных препаратах может не возникнуть. Пациентам с СРК с преобладанием запоров (СРК-З) рекомендовано назначение слабительных, увеличивающих объем кишечного содержимого (псиллиум), или осмотических слабительных (полиэтиленгликоль, макрогол, лактулоза и лактитол) [12, 13, 35].

Современные данные о нарушениях в кишечной микробиоте при СРК вызвали широкий интерес к новым подходам в терапии, включая применение пробиотиков у этого контингента пациентов. Согласно последним клиническим рекомендациям РГА и АКР по диагностике и лечению СРК (2021 г.) пациентам с СРК рекомендуется назначение противодиарейных препаратов биологического происхождения, регулирующих равновесие кишечной микрофлоры, или биологически активных добавок к пище – пробиотиков для облегчения боли в животе, нормализации частоты и консистенции стула (уровень убедительности рекомендаций – A; уровень достоверности доказательств – 2) [12].

Ранний метаанализ, обобщивший результаты 43 рандомизированных контролируемых исследований, показал, что пробиотики эффективнее плацебо в разрешении симптоматики СРК (относительный риск 0,79, 95% ДИ 0,70–0,89), оказывают положительное влияние на общие симптомы СРК, боль в животе и метеоризм [36]. Метаанализ Y. Zhang и соавт. (2016 г.) также продемонстрировал, что терапия с применением пробиотиков значительно эффективнее плацебо в купировании симптоматики СРК (ОШ 1,82, 95% ДИ 1,27–2,60), а также способствует улучшению качества жизни пациентов (стандартизированная разница средних: 0,29, 95% ДИ 0,08–0,50) [37]. Последние метааналитические работы подтвердили положительное влияние пробиотиков на симптоматику СРК, однако этот эффект зависит от входящих в состав пробиотиков штаммов [38, 39].

Недавно опубликованная резолюция Экспертного совета «Определение показаний к назначению пробиотиков у пациентов с синдромом раздраженного кишечника», состоявшегося 18 марта 2022 г. в Москве под председательством главного внештатного специалиста гастроэнтеролога Минздрава России, президента Межрегиональной общественной организации «Научное сообщество по содействию клиническому изучению микробиома человека», академика РАН В.Т. Ивашкина, выделила основные позиции по применению пробиотиков у пациентов с СРК [40]:

1. Изменение состава и функции кишечной микробиоты – неотъемлемая часть патогенеза СРК. Назначение пробиотиков с доказанной эффективностью и отвечающих современным требованиям – обоснованная стратегия оптимизации лечения таких больных.
2. Клиническая эффективность пробиотиков при СРК должна быть обеспечена на основании специфичности входящих в их состав штаммов, должного количества колониеобразующих единиц микроорганизмов, оптимальной формы выпуска для доставки пробиотических клеток в толстую кишку и соответствующих доз препарата, а также подтверждаться надлежащими клиническими исследованиями.
3. Определенные пробиотические штаммы (включая штаммы Bifidobacterium longum 35624 и boulardii CNCM I-745) доказали свою эффективность в нормализации частоты и консистенции стула.
4. Пробиотический штамм longum 35624 доказал свою эффективность в купировании таких симптомов, как абдоминальная боль и вздутие живота, а также в повышении качества жизни у больных с СРК.

Действительно, на настоящий момент среди всех пробиотиков наилучшая доказательная база эффективности при СРК имеется у штамма B. longum 35624 (Симбиозис Альфлорекс®), а также S. boulardii CNCM I-745 (Энтерол). В крупном проспективном исследовании FLORAVIE (n=233) назначение пробиотического штамма B. longum 35624 (Симбиозис Альфлорекс®) в дозе 10⁹ КОЕ в день на протяжении 30 дней не только уменьшало выраженность симптомов СРК, но и улучшало качество жизни пациентов. Наиболее заметная динамика наблюдалась у больных с более тяжелым течением СРК: в группе больных с легким течением заболевания улучшение отметили 9,1% пациентов, с умеренным – 28,6%, с тяжелым течением – 49,1% испытуемых [41]. Недавно завершенное исследование в российской популяции пациентов с СРК продемонстрировало способность B. longum 35624 влиять на симптомы СРК уже через 14 дней применения, при этом пролонгированный курс приема (в течение 3 мес) продемонстрировал более высокую эффективность с положительной динамикой симптомов СРК, данных индекса висцеральной чувствительности, тяжести течения и влияния на качество жизни по сравнению с курсом длительностью 1 мес. Также показано, что продленный курс приема B. longum 35624®в течение 3 мес позволил получить более выраженный клинический ответ по результатам основных параметров в сравнении с обычной длительностью курса приема данного пробиотика во всех контрольных точках программы, включая 1 мес после отмены приема пробиотика [42]. Применение данного пробиотического штамма рекомендовано Всемирной организацией гастроэнтерологов, Научным сообществом по содействию клиническому изучению микробиома человека и РГА для лечения симптомов СРK.

Таким образом, подключение пробиотиков к комплексной терапии СРК возможно уже на инициальном этапе ведения пациентов с данной патологией для интенсификации регресса клинических проявлений (рис. 3). Особенно такая тактика оправдана в случаях предполагаемого и доказанного ПИ-СРК, в рамках генеза которого особенно релевантны дисбиотические изменения кишечника [43]. Наш собственный клинический опыт, представленный серией наблюдений за пациентами с дебютом и рецидивами СРК после перенесенной инфекции COVID-19, позволяет говорить об эффективности применения пробиотических штаммов B. longum 35624 и S. boulardii CNCM I-745 у этой непростой категории больных.

 

Рис. 3. Современный алгоритм терапии СРК.

 

Заключение

СРК является крайне распространенным заболеванием, поражающим лиц трудоспособного возраста и значительно снижающим качество жизни. Альтерации кишечной микробиоты рассматриваются как один из основных механизмов генеза СРК, что определяет необходимость использования пробиотиков с доказанной эффективностью как важную часть комплексной терапии данного заболевания.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Материал подготовлен при финансовой поддержке компании «Биокодекс». При подготовке рукописи авторы сохранили независимость мнений.

Funding source. This study was supported by Biocodex. During the preparation of the manuscript, the authors maintained their independence of opinion.

About the authors

Dmitry N. Andreev

Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry

Author for correspondence.
Email: dna-mit8@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-4007-7112

Cand. Sci. (Med.), Assoc. Prof.

Russian Federation, Moscow

Igor V. Maev

Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry

Email: igormaev@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0001-6114-564X

D. Sci. (Med.), Prof., Acad. RAS

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files