Exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease: discussion of controversies. A review

Abstract

The paper discusses the controversial issues of infectious exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease. Researchers and practitioners share a common understanding of rational patient management, which involves the evolution of exacerbation terminology, the impact of viral infection and air pollutants, the significance of biomarkers, and the appropriate antibiotic therapy regimens. Clinical reflections on the current causes of chronic obstructive pulmonary disease exacerbations and modern therapeutic options are presented.

Full Text

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) является распространенной тяжелой прогрессирующей обструктивной патологией, с развитием обострений, которые в свою очередь являются наиболее частой причиной госпитализации и смерти пациентов [1–3]. Представляют интерес данные о распространенности ХОБЛ в разных странах. Например, в Испании 9–10% населения старше 40 лет страдают данным заболеванием [4]. Клиническое течение ХОБЛ ассоциировано с прогрессирующей одышкой, у части больных – с продуктивным кашлем, характеризуется эпизодами обострений, которые усугубляют эти симптомы. Как правило, наиболее проблемные обострения, требующие госпитализации и привлечения системных глюкокортикостероидов (ГКС) и антибиотиков (АБ), наблюдаются у больных с выраженными нарушениями вентиляционной способности легких [3–8]. Таким образом, прогрессирующее ухудшение функции дыхания (снижение объема форсированного выдоха за 1-ю секунду – ОФВ₁) является надежным прогностическим маркером, указывающим на высокий риск повторных обострений [3–8].

Обострения ХОБЛ – основная причина смертности, а также расходования ресурсов здравоохранения и увеличения размеров социально-экономических затрат [7, 8]. Частые обострения ХОБЛ напрямую связаны с худшим качеством жизни пациентов, прогрессирующим снижением вентиляционной способности легких и высоким риском госпитализации [3–8]. В свою очередь госпитальная смертность больных ХОБЛ весьма вариабельна – от 4 до 30% и, очевидно, ассоциирована с тяжестью обострения, развитием дыхательной недостаточности, пожилым возрастом и рядом сопутствующих процессов, например сердечной недостаточности, сахарного диабета, кахексии [1].

С точки зрения патофизиологии обострения связаны с локальным воспалением дыхательных путей, сопровождающимся в том числе гиперпродукцией секрета, отеком слизистой и нарушением газообмена. Но имеют место и системные проявления, о чем свидетельствует повышение биологических маркеров воспаления, таких как С-реактивный белок (СРБ) и интерлейкин-6 и 8 [9].

Интересной является дискуссия по вопросу терминологии обострений ХОБЛ (табл. 1). Согласно глобальному руководству Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) и различным национальным рекомендациям под обострением заболевания понимают острое ухудшение состояния больного, связанное с появлением или усугублением таких симптомов, как одышка, продуктивный кашель с увеличением объема отделяемого секрета, изменением цвета мокроты. Это ухудшение выходит за рамки ежедневных колебаний состояния пациента и требует дополнительного лечения [2, 3, 8, 10, 11, 16]. Стоит подчеркнуть, что подавляющее число более ранних определений сосредоточивались на клинических проявлениях – усугублении как одышки, так и объема выделяемой мокроты и ее гнойности, что подчеркивало роль острой инфекции в качестве основной причины развития обострений [12, 13].

Таблица 1. Эволюция определений обострения ХОБЛ [2, 7, 10-15]
Определение	Ссылка
Усиление или появление одышки, увеличение объема мокроты и/или ее гнойности	N. Anthonisen и соавт. [12]
Ухудшение симптомов ХОБЛ, требующее изменить обычное лечение, включая антимикробную терапию, короткие курсы пероральных стероидов и короткодействующих бронходилататоров	P. Paggiaro и соавт. [15]
Острое состояние, характеризующееся ухудшением респираторных симптомов, которое выходит за рамки обычных ежедневных изменений и требует модификации лечения	R. Rodriguez-Roisin и соавт. [10]
Усиление любых двух основных симптомов или одного основного и одного второстепенного в течение двух дней подряд, первый из которых взят за день начала обострения	T. Seemungal и соавт. [13]
Альтернативное определение, включающее объективные параметры: одышка выше 4 баллов по Визуальной аналоговой шкале, тахипноэ больше 24 в мин, десатурация 4% и меньше, уровень СРБ>10 мг/л	B. Celli и соавт. [14]
Эпизоды усиления респираторных симптомов – одышки, кашля, выделения мокроты и ее гнойности	J. Wedzicha и соавт. [11]
Острое ухудшение респираторных симптомов, требующее изменить привычную терапию	GOLD [2]

С 2007 г., в частности в исследовании B. Celli и соавт., предпринимались попытки внести важные изменения в виде количественного определения выраженности одышки (от 0 до 10 по Визуальной аналоговой шкале) и добавления лабораторных параметров – уровня нейтрофилов периферической крови 9000 в 1 мкл и больше, эозинофилов крови 2% и больше и концентрации СРБ≥10 мг/л – при отсутствии каких-либо клинических, рентгенологических и лабораторных маркеров, свидетельствующих об альтернативном процессе, например пневмонии или декомпенсации сердечной недостаточности [14].

Это весьма важно, так как подобные пациенты могут демонстрировать означенные клинические симптомы, имитирующие обострение ХОБЛ, и врачу необходимо тщательно проводить клиническую оценку с целью их исключения. В ряду патологических процессов, требующих оценки и дифференциальной диагностики с обострением ХОБЛ, фигурируют тромбоэмболия легочной артерии, декомпенсированная сердечная недостаточность, пневмония, пневмоторакс, эпизоды аритмогенных процессов (фибрилляция предсердий и др.) [2, 3, 7, 8]. Очевидно, что если усугубление респираторных симптомов у такого пациента связано с означенными процессами, то эта первопричина выносится в диагноз, а клинический случай не следует определять как обострение ХОБЛ.

В большинстве публикаций фигурируют данные о том, что больные ХОБЛ переносят от 1 до 4 обострений в течение 1 года. Однако необходимо отметить, что существует большая индивидуальная вариабельность частоты обострений у разных пациентов с ХОБЛ. В том числе это связано с субъективной оценкой со стороны больного, например, ряд пациентов не придают значения кратким ухудшениям в состоянии, требующим дополнительной терапии. Весьма часто наблюдается череда подобного рода эпизодов, что требует тщательного анализа: это новое обострение или текущее, связанное с терапевтической неэффективностью? В данном контексте уместно привести данные испанского руководства [17], где фигурируют такие термины, как «терапевтическая неудача»¹ и «рецидив»². Соответственно под новым обострением целесообразно понимать ухудшение состояния больного с вновь возникшими респираторными жалобами, наблюдающееся более чем через 4 нед после предыдущего эпизода.

Наиболее опасным триггером развития обострения ХОБЛ является выраженность обструктивных нарушений, а фактором риска летального исхода – предыдущие госпитализации [18] и более 4 обострений в течение 1 года. Другие серьезные факторы – пожилой возраст и гиперпродукция бронхиального секрета (продуктивный кашель). В настоящее время этот вопрос активно изучается, и в ряду подобного рода триггеров уже фигурируют курсы антимикробных препаратов и системных ГКС, наличие сопутствующих заболеваний (сердечной недостаточности, сахарного диабета), а также недостаточность витамина D.

Поиск наиболее частых причин обострений ХОБЛ является до настоящего времени предметом жаркой дискуссии. Считается, что 80% из них инфекционные, вызваны разными бактериями или вирусами либо их ассоциацией, а в среднем 20% общего числа обострений имеют неинфекционную природу. В данном контексте упоминаются низкая приверженность (комплаентность) пациентов назначенной базисной терапии [19], неправильное использование техники ингаляции, ятрогенные причины – злоупотребление короткодействующими бронхолитиками.

Но в последние годы особый интерес вызывают исследования, посвященные роли аэрополлютантов в развитии обострений ХОБЛ [20]. Давно известно, что в разных регионах мира, где до сих пор в сельской местности для отопления применяют высушенный навоз (кизяк), наблюдается высокая распространенность бронхообструктивных процессов, и, более чем вероятно, газ, выделяемый при горении, способен вызывать как хроническое, так и острое (обострение ХОБЛ) воспаление дыхательных путей.

Роль качества воздуха в развитых странах находится под пристальным вниманием, и признается, что даже краткосрочное воздействие основных загрязняющих веществ – монооксида углерода, диоксида азота, диоксида серы, триоксигена и других связано с развитием обострения ХОБЛ [7, 21]. Мы уверены, что дискуссия по этим вопросам будет продолжаться, так как аэрополлютанты, очевидно, могут не только вызывать воспаление, но и повышать восприимчивость к инфекции, которая в итоге и определяет клинику обострения заболевания. Но с практической точки зрения важно, что контроль за качеством воздуха, включая индивидуальное использование различных очищающих систем и фильтров в домашних условиях, является потенциально полезным, уменьшающим частоту как неинфекционных, так и инфекционных обострений ХОБЛ.

Не менее серьезные дискуссии идут об инфекционных обострениях. Считается, что 30% из них имеет вирусную этиологию, а еще 20% смешанную – вирусно-бактериальную [22–24]. Соответственно, бактериальная инфекция присутствует в среднем в 1/2 случаев обострений ХОБЛ. У больных с нетяжелым обострением заболевания наиболее часто встречающимися микроорганизмами являются Haemophilus influenzae (20–30%), Streptococcus pneumoniae (10–15%) и Moraxella catarrhalis (10–15%) [22, 23]. В случае тяжелых обострений, требующих госпитализации, наблюдается увеличение грамотрицательных микроорганизмов, в частности Pseudomonas aeruginosa (табл. 2). Факторами риска инфицирования P. aeruginosa являются недавняя госпитализация, частые курсы АБ – 2 и больше за 1 год; ОФВ₁<30% от должной величины, выделение P. aeruginosa в предыдущие обострения, частые курсы системных ГКС (больше 10 мг преднизолона в последние 2 нед), структурные изменения легких – бронхоэктазы [25, 26]. Атипичные микроорганизмы, Mycoplasma и Chlamidophila pneumoniae, не являются частыми находками у пациентов с обострением ХОБЛ (в отличие от нетяжелой внебольничной пневмонии), их роль оценивается в 3–5% [2].

Таблица 2. Этиология обострений ХОБЛ
Значение, среди всех причин, %	Возбудители	Пропорция среди патогенов, %
Бактерии
40–50	H. influenzae	20–30
	S. pneumoniae	10–15
	M. catarrhalis	10–15
	P. aeruginosa	5–10 при тяжелом течении ХОБЛ, у больных с бронхоэктазами и пр.
	Enterobacteriaceae	5–10 при тяжелом течении ХОБЛ
	H. parainfluenzae	Выделяют нередко, патогенетическое значение неясно
	H. haemolyticus	Выделяют нередко, патогенетическое значение неясно
	S. aureus	Выделяют редко, патогенетическое значение неясно
Вирусы
30–40	Риновирусы	20–25
	Грипп	5–10
	Парагрипп	5–10
	Респираторно-синцитиальный вирус	5–10
	Коронавирусы (исключая SARS-CoV-2)	5–10
	Аденовирусы	3–5
Атипичные бактерии
5	C. pneumoniae	3–5
	M. pneumoniae	1–2

Ситуация после пандемии новой коронавирусной инфекции (COVID-19), вероятно, не изменила этиологию обострений ХОБЛ, однако следует признать, что ношение масок и социальная дистанция сыграли положительную роль в отношении количества инфекционных обострений за счет снижения вероятности инфицирования актуальными, в первую очередь вирусными, патогенами. Но в данном контексте стоит упомянуть собственное мнение, что COVID-19 сыграл значительную роль в распространении штаммов микроорганизмов, обладающих механизмами антибиотикорезистентности, вследствие широкого и неоправданного назначения АБ при этой вирусной инфекции [27]. Кроме того, широкое применение системных ГКС, в том числе у больных с лонг-ковид, может повлиять на частоту инфицирования P. aeruginosa и Enterobacteriaceae.

Возвращаясь к дискуссии, посвященной вирусной этиологии обострений ХОБЛ, стоит рассмотреть результаты исследования A. Papi и соавт. 2006 г. [28], согласно которым инфекционный агент обнаружен в 78% случаев у больных в условиях стационара, при этом в 29,7% случаев выявлена бактериальная инфекция, в 23,3% – вирусы, а в 25%, по мнению исследователей, обострение обусловлено вирусно-бактериальной коинфекцией. При этом между этиологией (вирусной, бактериальной или смешанной) и клинической картиной и, соответственно, тяжестью процесса не удалось выявить каких-либо взаимосвязей. Но инфекционное обострение (78%) в отличие от неинфекционного (22%) характеризовалось более длительным госпитальным периодом и выраженным нарушением вентиляционной способности легких.

В другой работе [29], посвященной ведению больных с обострением ХОБЛ, не требующим госпитализации, более значимое нарушение вентиляции зарегистрировано у пациентов как с бактериальной, так и вирусной инфекцией. Это подтверждает рассуждение о том, что бактерии и вирусы действуют синергически, и в большинстве своем вирусная инфекция является триггером или своеобразным проводником для бактериальной флоры. Поэтому в реальной практике обострения, как правило, развиваются на фоне переносимой больным ХОБЛ простуды или гриппа [30]. Следовательно, вирусная инфекция приводит к увеличению бактериальной нагрузки и развитию обострений [8, 29, 31]. Интересно, что в отличие от бактерий обнаружить вирусы возможно только во время обострений, а у пациентов со стабильным течением ХОБЛ такие находки единичны [32].

Нарушение мукоцилиарного клиренса вследствие хронического воспаления дыхательных путей и колонизация бактериальными агентами делают больных ХОБЛ весьма восприимчивыми к вирусным респираторным инфекциям. Пациенты с частыми обострениями ХОБЛ (2 и более в течение 1 года) отмечают более частые эпизоды простуды по сравнению с больными, у которых обострения редки [33]. Нарушения в системе иммунного ответа [34] представляются, на наш взгляд, весьма значимыми в отношении прогностически неблагоприятных частых обострений, и их коррекция (например, с помощью бактериальных лизатов) открывает новые возможности влияния на частоту инфекционных обострений ХОБЛ.

Данная дискуссия имеет важнейшую практическую цель, связанную с назначением АБ. Мы понимаем, что анализ клинической картины не сможет помочь практическому врачу выявить этиологию обострения, но широко известны так называемые критерии N. Anthonisen и соавт. [12], согласно которым наличие 3 признаков обострения (одышки, увеличения объема отделяемой мокроты и гнойной мокроты) является хорошим подспорьем в определении бактериальной природы воспаления. Дополнительно к гнойной мокроте классическим признаком, указывающим на бактериальную этиологию, является увеличение числа палочкоядерных нейтрофилов периферической крови [35]. Однако ряд более поздних работ продемонстрировал, что эти факторы могут наблюдаться при обострениях неинфекционной природы [28]. Впрочем, это дискутабельный вопрос, и при анализе этих данных необходимо учитывать возможности и ограничения привлекаемой микробиологической диагностики. Так или иначе, это послужило предпосылкой к поиску новых маркеров, которые бы обладали практической значимостью в решении вопроса о назначении АБ.

Например, в исследовании M. Bafadhel и соавт. 2011 г. уровень интерлейкина-8 коррелировал с бактериальной инфекцией, а хемокин IP-10 (CXCL-10) – с вирусной этиологией обострений [36]. В этом контексте весьма интересны данные о том, что среди больных с частыми обострениями неинфекционной природы можно выделить группу с высокими уровнями эозинофилов периферической крови. Очевидно, что это открывает терапевтические возможности ингаляционных ГКС, снижающих частоту обострений у данной категории.

В последующем основная часть работ касалась определения СРБ и прокальцитонина для решения вопроса о назначении антимикробной терапии. Впрочем, многочисленные исследования не дали решения по «точке отсечения» вирусной и бактериальной инфекции, но, по нашему мнению, уровень 30 мг/л и выше является хорошим признаком, свидетельствующим о необходимости назначения антимикробного препарата. И, несомненно, алгоритмы ведения больных, созданные с учетом необходимости определять уровень СРБ или прокальцитонина (биомаркер-управляемая терапия), сопровождаются существенным уменьшением неоправданного назначения АБ, без увеличения риска неблагоприятных исходов [37, 38].

Итак, при наличии критериев, указывающих на бактериальную этиологию, нужно назначать антибактериальную терапию неотложно, не дожидаясь результатов микробиологического исследования. В случае нетяжелых обострений, не требующих госпитализации (амбулаторная практика), рутинная этиологическая диагностика не рекомендуется. Ключевыми качествами при выборе лекарственного средства являются активность в отношении потенциальных возбудителей обострения ХОБЛ (в первую очередь против гемофильной палочки) и возможность преодоления механизмов антибиотикорезистентности, которые демонстрируют актуальные микроорганизмы.

H. influenzae. Устойчивость H. influenzae к амоксициллину составляет в настоящее время 20–25% вследствие выработки β-лактамаз, разрушающих структуру АБ [6]. Считается, что в данном случае можно также ожидать меньшей чувствительности возбудителя к пероральным цефалоспоринам II поколения (цефуроксиму), но не к действию препаратов III поколения (цефиксиму и цефдиторену). Существуют данные, что число резистентных штаммов к цефуроксиму варьирует от 5 до 15%, тогда как к препаратам III поколения – меньше 1% [6]. Стоит отметить, что цефиксим является эффективным в отношении всех штаммов гемофильной палочки, вне зависимости от продукции β-лактамаз и чувствительности к амоксициллину [39]. По данным исследования C. Harrison и соавт. 2009 г., чувствительность гемофильной палочки к амоксициллину, амоксициллину + клавулановой кислоте, азитромицину, цефиксиму и цефуроксиму составила 55,2, 91,6, 0, 100 и 88,1% соответственно [40].

S. pneumoniae. Пневмококк является наиболее актуальным возбудителем инфекций нижних дыхательных путей, что связано как с широким распространением инфекций пневмококковой этиологии, включая обострение ХОБЛ, так и случаями тяжелых, а порой и фатальных, вариантов течения данной инфекции. Исследований, посвященных антибиотикорезистентности пневмококка, проведено достаточно, в среднем в европейских странах, в частности в Испании, количество пенициллин-резистентных штаммов возбудителя достигает 25% [41]. По данным C. Harrison и соавт. 2009 г., чувствительность пневмококка к амоксициллину, азитромицину, цефиксиму и цефуроксиму составляла 73,5, 56,7, 57,7 и 69,2% соответственно [40].

В исследовании, проведенном в Белоруссии, в 23,1% случаев обнаружены штаммы S. pneumoniae, чувствительные к пенициллину, при увеличенной экспозиции (минимальная подавляющая концентрация, МПК, – 4 мг/л), и наблюдались высокие уровни резистентности к ампициллину (МПК≥4 мг/л), цефуроксиму (МПК≥4 мг/л), меропенему (МПК≥1 мг/л) – 57,7%, цефотаксиму – 50% (МПК≥4 мг/л), цефтриаксону – 46,2% (МПК≥4 мг/л). Нечувствительны к действию эритромицина 50% штаммов пневмококка (МПК≥1 мг/л), 53,9% нечувствительны к ко-тримоксазолу (МПК≥4 мг/л) и 30,8% – к тетрациклину и доксициклину [42]. В России в последние годы наблюдается увеличение изолятов S. pneumoniae, резистентных к тетрациклину (27,4% и меньше), азитромицину (24,6% и меньше) и эритромицину (17,9% и меньше). Количество пневмококков, устойчивых (но чувствительных при увеличенной экспозиции) к пенициллину, – 29,3% [43].

Более чем вероятно, что пандемия COVID-19, сопровождавшаяся огромным числом случаев неоправданного приема азитромицина [27], поспособствовала росту количества макролидрезистентных штаммов S. pneumoniae. Известно, что макролиды могут не только приводить к росту перекрестной резистентности пневмококка к препаратам своего класса, но и потенцировать рост его устойчивости к аминопенициллинам [44].

M. catarrhalis. Данный возбудитель редко фигурирует в отчетах микробиологов в России, тем не менее является одним из наиболее частых микроорганизмов, ассоциированных с обострением ХОБЛ. Низкая частота его обнаружения в РФ может объясняться в том числе катастрофически малым привлечением возможностей микробиологической диагностики при ведении пациентов, переживающих текущее обострение заболевания.

Этот микроорганизм очень важен, так как подавляющее количество штаммов M. catarrhalis (75–95%) является продуцентами β-лактамаз, а значит, они устойчивы к действию незащищенных аминопенициллинов. Однако в отношении M. catarrhalis демонстрируют высокую активность «респираторные» фторхинолоны (РФХ) – моксифлоксацин, левофлоксацин; амоксициллин + клавулановая кислота и цефалоспорины III поколения – цефиксим и цефдиторен. Активность препаратов II поколения (цефуроксима) существенно ниже. По данным исследований, чувствительность M. catarrhalis к амоксициллину, амоксициллину + клавулановой кислоте, цефиксиму и цефуроксиму составила 4,8, 88,7, 100 и 37,1% соответственно [40].

Алгоритмы антимикробной терапии при обострении ХОБЛ

Итак, согласно изложенным данным можно предположить актуальную этиологию обострения и риск встречи с «проблемными» возбудителями. У больных с ОФВ₁>50% (GOLD I–II) без факторов риска (меньше 2 обострений заболевания в течение года, возраст до 65 лет, отсутствие сердечно-сосудистых заболеваний) обострение с большей долей вероятности обусловлено H. influenzae, M. сatarrhalis или S. pneumoniae, а именно штаммами, не обладающими механизмами антибиотикорезистентности. Напротив, при наличии факторов риска, а также в случае выраженных нарушений вентиляции ОФВ₁ 30–50% (GOLD III) высок риск встречи с продуцирующими β-лактамазы изолятами H. influenzae, M. сatarrhalis и пенициллин-резистентными штаммами пневмококка. Плюс у больных с тяжелой бронхиальной обструкцией (ОФВ₁ 30–50% по GOLD III) повышается роль грамотрицательных энтеробактерий. У пациентов с крайне тяжелой степенью бронхиальной обструкции (ОФВ₁<50%, GOLD IV) помимо подобного рода возбудителей, обладающих механизмами антибиотикорезистентности, еще более возрастает риск инфицирования грамотрицательными энтеробактериями и P. aeruginosa.

Соответственно, при легком и среднетяжелом обострении (при наличии критериев бактериальной инфекции) в случае отсутствия факторов риска встречи с антибиотико- резистентными возбудителями можно ожидать клинический эффект амоксициллина и цефалоспоринов III поколения цефиксима, цефдиторена [2–6].

В отношении макролидов дискуссия продолжается. С одной стороны, данные препараты не рассматриваются в ряду рекомендуемых для терапии обострений ХОБЛ в связи с низкой активностью в отношении основного возбудителя – гемофильной палочки. Кроме того, дополнительным аргументом являются результаты микробиологических исследований, свидетельствующие о значительном росте штаммов пневмококка, нечувствительных к действию макролидов. Сюда же можно добавить тот факт, что широкий прием азитромицина при COVID-19, очевидно, еще продемонстрирует рост количества макролидрезистентных штаммов актуальных возбудителей инфекций дыхательных путей. С другой стороны, эксперты полагают, что в небольшом числе клинических ситуаций, когда речь идет о нетяжелом обострении у пациентов с аллергией на β-лактамы и при инфицировании «атипичными» микроорганизмами, макролиды все же могут применяться [3]. Предпочтение в данном случае отдают кларитромицину.

На наш взгляд, ситуацию можно прокомментировать следующим образом: серьезные аллергические лекарственные реакции на пероральные АБ, как правило, возникают редко, и применение макролидов может быть зарезервировано только у пациентов с анафилаксией на β-лактамы в анамнезе либо у пациентов с лабораторно доказанным фактом инфицирования M. pneumoniae или C. pneumoniae. Впрочем, как уже отмечено, их роль в обострении ХОБЛ невелика и, по данным исследований, составляет 3–5%. И, конечно, в подобного рода случаях существует альтернатива в виде РФХ.

В отношении пероральных цефалоспоринов можно отметить, что частота развития перекрестных аллергических реакций у пациентов с аллергией на β-лактамы в анамнезе невысока, что позволяет использовать их в целом ряде клинических ситуаций. Например, хорошая клиническая и микробиологическая активность цефиксима наряду с его безопасностью расширяют возможности ведения больных с инфекционным обострением ХОБЛ. Так, результаты российского исследования показали клиническую эффективность цефиксима, составившую 84% [45].

J. Lorenz и соавт. обследовали 222 больных с обострением хронического бронхита. В 1-й группе проводили 5-дневную терапию цефиксимом, в группе сравнения препарат применяли 10 сут. Это одна из первых работ, которая продемонстрировала эффективность короткого курса цефиксима, и в настоящее время именно 5-дневные курсы АБ наиболее рекомендованы в терапии нетяжелых обострений заболевания [2, 3, 46]. Сейчас применение цефиксима в лечении неосложненного обострения ХОБЛ регламентировано на страницах проекта Федеральных клинических рекомендаций по ведению больных с ХОБЛ [3].

При обострении ХОБЛ и факторах риска встречи с «проблемными» возбудителями, а также в случае тяжелых нарушений вентиляции (ОФВ₁ 30–50%) наиболее целесообразно применять амоксициллин + клавулановую кислоту или РФХ (моксифлоксацин, левофлоксацин). Выбор в пользу РФХ может осуществляться в первую очередь у пациентов с аллергией на β-лактамы в анамнезе или в ситуациях без положительного ответа на первоначально назначенное лечение.

По результатам метаанализа, включившего 11 рандомизированных клинических исследований клинической эффективности, известно, что моксифлоксацин не уступает АБ других групп, а по бактериологической активности превосходит их [47]. Интересные данные получены в исследовании MOSAIC, где моксифлоксацин сравнивали с амоксициллином, кларитромицином и цефуроксимом в терапии обострений ХОБЛ. В исследование включали пациентов в стабильном состоянии, в последующем при развитии у них обострения создавались рандомизированные лечебные группы, получающие антибиотикотерапию по одному из четырех режимов: моксифлоксацин, амоксициллин, кларитромицин или цефуроксим. Наблюдение продолжалось в течение 9 мес после обострения. Процент выздоровевших оказался сходным, однако время безрецидивного периода было более продолжительным в группе, получавшей моксифлоксацин [48].

В исследовании MAESTRAL 2012 г. клиническая эффективность моксифлоксацина составила 84,3% против 74,6% при сравнении с амоксициллином + клавулановой кислотой. Отдаленные результаты эффективности моксифлоксацина также превосходят показатели амоксициллина + клавулановой кислоты, т.е. терапия моксифлоксацином обеспечивает более длительный безрецидивный период [49]. В исследовании AVANTI показаны высокая эффективность и безопасность моксифлоксацина в амбулаторных условиях, сопровождавшиеся более быстрым регрессом клинических проявлений обострения ХОБЛ [50].

Моксифлоксацин демонстрирует хороший профиль безопасности [48, 51]. Он обладает минимальной фототоксичностью по сравнению с другими фторхинолонами и оказывает незначительное влияние на интервал QT [52]. Также препарат демонстрирует низкую гепатотоксичность по сравнению с другими фторхинолонами и АБ других групп. Моксифлоксацин метаболизируется в печени и не задействует систему цитохрома Р450, что снижает вероятность лекарственного взаимодействия³ [53]. При ведении больных с обострением ХОБЛ, имеющих факторы риска инфицирования синегнойной инфекцией, рекомендуется назначать фторхинолоны с антисинегнойной активностью – ципрофлоксацин или левофлоксацин.

Противовирусная терапия

Респираторные вирусы являются основным триггером при развитии обострений ХОБЛ, что делает их привлекательной мишенью для фармакотерапии [30, 54]. В отношении гриппа есть лекарственные средства с прямым противовирусным действием – осельтамивир, занамивир или балоксавира марбоксил. Их целесообразно применять у больных гриппом, имеющих факторы риска тяжелого или осложненного течения. Это пациенты с хронической патологией респираторного тракта (ХОБЛ и бронхиальная астма), пожилые люди, а также другие коморбидные больные [30, 55]. Таким пациентам рекомендуется эмпирическое назначение данных препаратов, если они демонстрируют очевидные клинические проявления гриппа в период сезонного подъема заболеваемости в регионе [30, 55]. В случае отрицательного результата исследования респираторных образцов на вирусы гриппа методом полимеразной цепной реакции терапию следует отменить. Риновирусная инфекция встречается наиболее часто, но препаратов с прямым действием в отношении риновирусов, а также других респираторных вирусных агентов не существует [30, 55].

В отношении COVID-19 необходимо отметить, что пациенты с ХОБЛ порой демонстрируют тяжелое течение, которое усугубляется проявлениями дыхательной недос- таточности вследствие хронического воспаления дыхательных путей. Но вызывает ли вирус SARS-CoV-2 острое воспаление респираторного тракта или является триггером для усиления бактериальной нагрузки, остается загадкой и предметом дискуссий. На наш взгляд, такого не происходит, но в разные промежутки от дебюта вирусной инфекции разворачивается вирусное, цитокиновое, микрососудистое повреждения, протекающие с нарушением газообменной функции легких [54, 56], тогда как даже в тяжелых случаях новой коронавирусной инфекции эпителий дыхательных путей остается интактным, без признаков воспаления.

Таким образом, при инфицировании COVID-19 пациента с ХОБЛ целью назначения противовирусных препаратов является возможность не просто остановить клинические проявления, но предотвратить развитие тяжелого поражения легких в рамках этого процесса. Препаратами прямого противовирусного действия, рекомендуемыми при COVID-19, являются молнупиравир, нирматрелвир + ритонавир, ремдесивир [55, 56].

Пациентам с инфекцией СOVID-19, имеющим факторы риска тяжелого течения⁴, как можно раньше (в течение 5 дней) после появления первых симптомов заболевания рекомендуется противовирусная терапия молнупиравиром или препаратом нирматрелвир + ритонавир. Госпитализированным больным с инфекцией СOVID-19, не нуждающимся в искусственной вентиляции легких, как можно раньше (в течение первых 7 дней) после появления первых симптомов заболевания рекомендуется терапия ремдесивиром.

Заключение

Таким образом, дискуссия в отношении обострений ХОБЛ продолжается. Для клинической практики, очевидно, необходимы понятные практическому врачу данные, позволяющие объективизировать тяжесть обострения, критерии назначения АБ, требующие дополнения в виде обязательного определения биомаркеров воспаления, фенотипирование пациентов и многое другое. С течением времени меняются режимы антимикробной терапии инфекционного обострения ХОБЛ, все настойчивее звучат призывы ограничения применения макролидов, напротив, текущие данные об антибиотикорезистентности расширяют возможности применения цефалоспоринов III поколения для перорального приема. Основой ведения пациентов с факторами риска остаются «защищенные» аминопенициллины и «респираторные» фторхинолоны.

Раскрытие интересов. Автор декларирует отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The author declares that he has no competing interests.

Вклад автора. Автор декларирует соответствие своего авторства международным критериям ICMJE.

Author’s contribution. The author declares the compliance of his authorship according to the international ICMJE criteria.

Источник финансирования. Автор декларирует отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The author declares that there is no external funding for the exploration and analysis work.

¹ Терапевтическая неудача – ухудшение симптомов, которое происходит во время самого обострения и требует дополнительного лечения. Среднее время восстановления составляет порядка 2 нед. У некоторых пациентов полный регресс симптомов наблюдается только через 4–6 нед.

² Рецидив – повторное ухудшение с появлением респираторных симптомов в период между завершением лечения по поводу обострения ХОБЛ и спустя 4 нед после него.

³ Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Кимокс® (ЛП-005800 от 16.09.2019). Режим доступа: https://grls.pharm-portal.ru/grls/4ba219b6-cc40-482e-ac8c-b0023069faa6#summary. Ссылка активна на 24.08.2023.

⁴ Факторы риска тяжелого течения COVID-19 – пожилой возраст, сахарный диабет, ожирение, заболевания сердечно-сосудистой системы (артериальная гипертензия, застойная сердечная недостаточность и др.).