Modern concepts of antimicrobial therapy regimens for exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease: A review

Full Text

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) на сегодняшний день является важной проблемой для практического врача. Во-первых, распространенность заболевания среди лиц старше 40 лет составляет не менее 15% и имеет тенденцию к неуклонному росту, во-вторых, ежегодное количество фатальных исходов, ассоциированных с ХОБЛ, превышает, по данным Всемирной организации здравоохранения, 3 млн человек [1–4]. Очевидно, что пациенты, переживающие обострение ХОБЛ, являются нередкими посетителями амбулаторного приема у врача общей практики, что диктует необходимость повышения знаний у широкого круга практических специалистов. Согласно исследованиям обострение заболевания негативным образом влияет на качество жизни пациентов, сопровождается прогрессированием нарушений вентиляции и характеризуется высоким риском смерти [5, 6].

Итак, обострение ХОБЛ – событие, характеризующееся усилением одышки и/или появлением или усугублением кашля с мокротой, которое диктует необходимость изменения терапии:

• обострение может сопровождаться тахипноэ и/или тахикардией;
• как правило, связано с усилением местного и системного воспаления, вызванного инфекцией дыхательных путей [1–3].

Развитие обострений является характерной чертой прогрессирующего течения ХОБЛ. Известно, что именно обострение является, вероятно, самой частой причиной обращения больных ХОБЛ за неотложной врачебной помощью. Частое развитие обострений сопровождается длительным ухудшением (до нескольких недель) показателей функции дыхания и газообмена, ведет к более быстрому прогрессированию заболевания и значимому снижению качества жизни пациентов. Развитие обострения также сопряжено с существенными экономическими расходами на лечение, что обусловлено как привлечением дополнительных лекарственных средств (антибиотики, мукоактивные препараты и пр.), так и лечением, связанным с декомпенсацией сопутствующих хронических заболеваний. Тяжелые обострения ХОБЛ являются основной причиной смерти пациентов. Экспертами GOLD-2023 предложены определение и классификация тяжести обострений ХОБЛ, получившие название «Римское предложение объединенной Рабочей группы, представленное в обновленных клинических рекомендациях «Хроническая обструктивная болезнь легких» (рис. 1) [3, 7].

 

Рис. 1. Классификация тяжести обострения ХОБЛ [3].

 

Ключевые вопросы, на которые необходимо ответить практическому специалисту в случае ведения больного с обострением ХОБЛ, звучат следующим образом:

1. оценить необходимость назначения антимикробной терапии;
2. выбор наиболее эффективного препарата должен осуществляться с учетом клинической ситуации (т.е. оценка факторов риска встречи с резистентными штаммами микроорганизмов, вызвавших обострение);
3. какова оптимальная длительность применения антимикробного препарата (АМП) в конкретном случае?

Очевидно, что, отвечая на первый вопрос, необходимо понимать первопричину обострения. Как правило, чаще всего встречаются процессы, вызванные инфекционными бактериальными агентами, но порядка 20% обострений могут иметь неинфекционную причину. В их числе:

• низкая комплаентность пациентов (невыполнение врачебных предписаний в отношении базисной терапии – длительнодействующие бронхолитики) [8];
• негативное действие различных аэрополлютантов;
• декомпенсация сопутствующей патологии (застойная сердечная недостаточность и пр.);
• нерациональная терапия на амбулаторном этапе, самолечение (неадекватное использование β-блокаторов, седативных препаратов и др.);
• травмы груди, переломы ребер, ушибы легких;
• развитие тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА).

Нередко инфекционные обострения происходят на фоне переносимой больным вирусной инфекции (грипп, риновирусная инфекция и пр. [9]). В данном случае стоит понимать, что вирусы выступают «проводником» для бактериальной флоры, колонизирующей дыхательные пути больного человека. Это важный вопрос, так как показаниями для назначения антибактериальной терапии (АБТ) являются клинические симптомы, очевидные именно для бактериального воспаления [10]. Стратификация обострений ХОБЛ, позволяющая сформировать показания к АБТ, представлена на рис. 2 [10].

 

Рис. 2. Стратификация обострений ХОБЛ [10].

 

Данная стратификация несет в себе важнейшую практическую цель, связанную с решением вопроса о назначении антимикробной терапии. Очевидно, что при наличии всех 3 критериев у пациента высок риск инфекционного обострения бактериальной природы, требующего назначения антибиотика [10]. Гнойная мокрота в случае ХОБЛ (в отличие от острого бронхита) является несомненным критерием бактериального воспаления, поэтому при наличии 2 из 3 признаков обострения, если пациент предъявляет жалобы на кашель с отхождением гнойной мокроты, антибиотики также будут рекомендованы [3].

Конечно, современная практика должна учитывать и дополнительные лабораторные критерии при решении этого вопроса. Например, повышение уровня С-реактивного белка (СРБ)≥40 мг/л будет являться дополнительным аргументом в пользу назначения АМП. Очевидно, что выбрать «точку отсечения» в данном случае непросто, и врачу необходимо руководствоваться комплексной оценкой клинико-лабораторных данных. С практической точки зрения измерение уровня СРБ может также сподвигнуть практического врача на дополнительное обследование в виде рентгенографии органов грудной клетки для исключения пневмонии [3, 11]. В исследованиях, анализирующих уровни СРБ, позволяющие отграничить случаи внебольничной пневмонии от обострения ХОБЛ [11–13], фигурируют цифры 33 [11], 48 [12] и более 50 мг/л [13]. Очевидно, что лейкоцитоз более 10×10⁹/л также является дополнительным фактором в пользу назначения АМП [3].

В дополнение к изложенному критериями высокого риска бактериальной инфекции при обострении ХОБЛ являются следующие сочетания клинико-лабораторных показателей, оцениваемые в баллах [14]:

• уровень сывороточного СРБ>70 мг/л – 2 балла;
• длительность прогрессирования симптомов более 1 дня – 1,5 балла;
• число нейтрофилов в периферической крови более 9500/мкл – 1 балл.

Итого максимально – 4,5 балла – высокий риск бактериальной инфекции.

АБТ также рекомендуется пациентам с тяжелым обострением ХОБЛ с дыхательной недостаточностью, нуждающимся в высоких уровнях респираторной поддержки – инвазивной или неинвазивной вентиляции легких.

Этиология обострений ХОБЛ известна благодаря многочисленным исследованиям [3, 15], доказавшим основной вклад (75–80%) следующих микроорганизмов – Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae и Moraxella catarrhalis. К менее частым микробным агентам инфекционного обострения ХОБЛ относятся Haemophilus parainfluenzae, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa и представители семейства Enterobacteriaceae. О возможной этиологической роли P. aeruginosa в развитии обострения ХОБЛ врачу следует задуматься, если на приеме больной со структурными изменениями легких – бронхоэктазы; у пациента тяжелые бронхообструктивные нарушения (объем форсированного выдоха за 1-ю секунду – ОФВ₁<30% от должного); если ранее по данным лабораторной диагностики определялась P. aeruginosa из образца мокроты. Кроме того, высокий риск синегнойной инфекции демонстрируют лица, ранее находившиеся на стационарном лечении (продолжительность ≥2 дней в течение предшествующих 90 дней); в случае частого применения АМП (≥4 курсов в течение года); больные, принимающие системные глюкокортикостероиды – ГКС (>10 мг преднизолона в последние 2 нед). «Атипичные» возбудители – Mycoplasma и Chlamidophila pneumoniae – не являются частыми возбудителями обострения ХОБЛ, по некоторым данным, их роль не превышает 5% [16].

К состояниям, которые могут напоминать обострения ХОБЛ и/или утяжелять их течение, относятся пневмония, тромбоэмболия ветвей легочной артерии, декомпенсация застойной сердечной недостаточности, аритмии, развитие пневмоторакса, травма груди. Эти состояния следует дифференцировать от обострений ХОБЛ и при их наличии проводить соответствующую терапию. В плане диагностики альтернативных процессов ведущее значение имеет простой алгоритм, включающий:

1. определение СРБ;
2. общеклинический анализ крови с подсчетом количества лейкоцитов и палочкоядерных нейтрофилов;
3. рентгенографию органов грудной клетки;
4. электрокардиографию;
5. определение D-димера;
6. эхокардиографию;
7. определение ProBNP и прочее при наличии показаний.

Основные принципы выбора АМП при обострении ХОБЛ включают в себя оценку факторов риска инфицирования резистентными микроорганизмами (например, штаммы гемофильной палочки, вырабатывающие β-лактамазы, пенициллин-резистентные штаммы пневмококка и пр.). В их числе:

1. степень выраженности нарушений вентиляции по данным спирометрического исследования (градация по GOLD);
2. частота обострений (2 и более в течение года);
3. возраст ≥65 лет; сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания [3].

Помимо изложенного следует учитывать факт предшествующей антимикробной терапии, наличие иных сопутствующих заболеваний (сахарный диабет, алкоголизм, заболевания печени и почек, сопровождающиеся функциональной недостаточностью и пр.), контакт с детьми, посещающими детские сады, лечение ран в домашних условиях и, конечно, предшествующие заболеванию госпитализации. Наличие данных факторов позволит предположить инфицирование «проблемными» микроорганизмами и сделать выбор в пользу «защищенных» аминопенициллинов, фторхинолонов.

У больных с легкой и средней тяжестью нарушений вентиляционной способности легких (постбронхолитический ОФВ₁≥80% и 50–80% – т.е. GOLD I–II соответственно) без факторов риска рекомендовано применение следующих АМП: амоксициллин или цефалоспорины III поколения для перорального приема (цефиксим, цефдиторен) или макролиды (кларитромицин, азитромицин) [3, 17–20].

Макролиды целесообразно применять в случае аллергии на β-лактамы в анамнезе. При выборе макролидного антибиотика предпочтение отдается кларитромицину. В условиях антибиотикорезистентности короткий период полувыведения (3–7 ч) кларитромицина защищает антибиотик от развития резистентности [18]. Кроме того, метаболит кларитромицина (14-гидрокси-кларитромицин) в отношении H. influenzae усиливает активность кларитромицина в 2–4 раза [18].

Цефалоспорины III поколения для перорального приема, рекомендованные у пациентов с обострением ХОБЛ, включают использование цефдиторена, цефиксима и цефподоксима. Среди них стоит выделить цефдиторен как лекарственное средство, обладающее и оптимальной антипневмококковой активностью, и воздействием на H. influenzae и другие возбудители. Безусловным плюсом является и тот факт, что цефдиторен изучался в целом ряде исследований, посвященных терапии обострений ХОБЛ [21, 22]. В одном из них показано, что 5-дневный курс терапии цефдитореном не уступал по клинической и микробиологической эффективности 10-дневному курсу с использованием цефуроксима [22]. А это, в свою очередь, привносит важный вклад в продолжающую дискуссию о длительности терапии, ведь очевидно, что более короткие курсы характеризуются лучшей переносимостью и удобством для пациента, а также лучшим комплаенсом, что имеет ключевое значение при ведении больных в амбулатории [8].

У пациентов с ХОБЛ с аналогичным нарушением бронхиальной проходимости (GOLD I–II), но при наличии факторов риска – возраст ≥65 лет, сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания, частые обострения (≥2 в год) – рекомендовано использовать защищенные аминопенициллины (амоксициллин + клавулановая кислота), альтернативой является применение респираторных фторхинолонов (РФХ) – левофлоксацина или моксифлоксацина [23]. Такой же режим антимикробной химиотерапии предусмотрен для лечения обострения у больных с бронхиальной обструкцией по GOLD III (ОФВ₁ 30–50%). В данном случае также предполагается, что обострение ассоциировано с «проблемными» возбудителями, обладающими механизмами антибиотикорезистентности.

В случае развития обострения у лиц с крайне тяжелыми обструктивными нарушениями вентиляционной способности легких – ОФВ₁<30% (GOLD IV), а также при наличии факторов риска P. aeruginosa [инфекции: частые курсы антибиотиков ≥2 за год; ОФВ₁<30% от должной величины; выделение P. aeruginosa в предыдущие обострения, колонизация P. aeruginosa; частые курсы системных ГКС (>10 мг преднизолона в последние 2 нед); структурные изменения легких – бронхоэктазы] рекомендованы РФХ с антисинегнойной активностью – ципрофлоксацин, левофлоксацин в монотерапии или в комбинации с антисинегнойными β-лактамами (цефепим, цефоперазон и др.).

Режимы применения АМП в соответствии с вероятными возбудителями инфекционных обострений ХОБЛ представлены в табл. 1 [3].

 

Таблица 1. Наиболее вероятные возбудители инфекционных обострений и АБТ с учетом тяжести бронхиальной обструкции по GOLD [3]
Градация по GOLD	Пост. ОФВ1, %	Вероятные возбудители	Антибактериальные препараты
GOLD I–II (легкая и умеренная бронхиальная обструкция) без факторов риска	>50	Haemophilus influenza M. catarrhalis S. pneumoniae Chlamydophila pneumoniae Mycoplasma pneumoniae	Амоксициллин, «новые» макролиды (кларитромицин, азитромицин), Цефалоспорины III
GOLD I–II (легкая и умеренная бронхиальная обструкция) с факторами риска*	>50	Haemophilus influenza M. catarrhalis PRSP	РФХ (моксифлоксацин, левофлоксацин), амоксициллин/клавуланат, ампициллин/сульбактам
GOLD III (тяжелая бронхиальная обструкция)	30–50	Haemophilus influenza M. catarrhalis PRSP Гр(-) энтеробактерии	РФХ (моксифлоксацин, левофлоксацин), амоксициллин/клавуланат ампициллин/сульбактам
GOLD IV (крайне тяжелая бронхиальная обструкция)	<30	Haemophilus influenza PRSP Гр(-) энтеробактерии P. aeruginosa**	Фторхинолоны (ципрофлоксацин)/РФХ (левофлоксацин) ± антисинегнойные β-лактамы
Примечание. Пост. ОФВ1 – постбронходилатационный ОФВ1, PRSP – пенициллин-резистентные S. pneumoniae; *факторы риска: возраст ≥65 лет, сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания, частые обострения (≥2 в год); **предикторы инфекции P. aeruginosa: • частые курсы антибиотиков: ≥2 за год; • ОФВ1<30% от должной величины; • выделение P. aeruginosa в предыдущие обострения, колонизация P. aeruginosa; • частые курсы системных ГКС (>10 мг преднизолона в последние 2 нед); • бронхоэктазы.

 

Продолжительность АБТ инфекций нижних дыхательных путей до настоящего времени является предметом дискуссий. Например, ранее рекомендуемая длительность АБТ обострений ХОБЛ варьировала от 5 до 10 сут. Впоследствии появились исследования, свидетельствующие о том, что более короткие курсы (5–7 дней) сопровождаются сравнимой клинической и бактериологической эффективностью по сравнению с более длительным применением антибиотика [24–26]. При этом, очевидно, более короткие курсы удобны для больного, сопровождаются меньшим количеством нежелательных явлений и лучшей комплаентностью [8]. Таким образом, оптимальная рекомендованная продолжительность антимикробной терапии при нетяжелом обострении ХОБЛ составляет 5–7 сут [3].

Завершая разговор об антимикробной терапии обострений ХОБЛ, стоит упомянуть и о методах профилактики. Так, вакцинация против пневмококковой инфекции может снизить заболеваемость тяжелой пневмококковой пневмонией с бактериемией, но такие ситуации являются относительно редкими. Влияние вакцинации на частоту обострений ХОБЛ, смертность пациентов требует дальнейшего изучения. Но с целью снижения заболеваемости тяжелыми инвазивными пневмококковыми инфекциями всем пациентам с ХОБЛ необходимо рекомендовать проведение вакцинации. Режим вакцинации следующий: лицам 18–64 лет, страдающим ХОБЛ, рекомендуется вводить 1 дозу пневмококковой конъюгированной вакцины (ПКВ13), затем, не ранее чем через 1 год, – 1 дозу пневмококковой полисахаридной вакцины (ППСВ23) [27].

Учитывая тот факт, что вирусная инфекция нередко является первопричиной развития обострений, очевидно, что снижение заболеваемости острыми респираторными вирусными инфекциями и гриппом может привести к снижению их частоты [28]. В связи с этим больным ХОБЛ целесообразно проводить ежегодную вакцинацию против гриппа [29].

В последние годы появился ряд свидетельств эффективности использования бактериальных лизатов для снижения частоты обострений ХОБЛ. Например, использование ОМ-85 и PMBL® продемонстрировало (в том числе в метаанализе) как уменьшение потребности в привлечении антимикробной химиотерапии, так и снижение числа обострений ХОБЛ, если таковые все же регистрировались [30, 31]. Впрочем, необходимы дальнейшие исследования, которые определят фенотипы пациентов, профилактическое значение и роль бактериальных лизатов в режимах ведения пациентов с ХОБЛ.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

About the authors

Andrey A. Zaytsev

Burdenko Main Military Clinical Hospital; BIOTECH University

Email: a-zaicev-a@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-0934-7313

D. Sci. (Med.), Prof., Burdenko Main Military Clinical Hospital, BIOTECH University

Russian Federation, Moscow; Moscow

Igor V. Leshchenko

Ural State Medical University; Ural Research Institute of Phthisiopulmonology – branch of the National Medical Research Center for Phthisiopulmonology and Infectious Diseases

Author for correspondence.
Email: leshchenkoiv@yandex.ru

D. Sci. (Med.), Ural State Medical University, Ural Research Institute of Phthisiopulmonology – branch of the National Medical Research Center for Phthisiopulmonology and Infectious Diseases

Russian Federation, Yekaterinburg; Yekaterinburg

References

Supplementary files