Practical application of the CA-62 tumor marker in the initial diagnosis of oncological disease of epithelial origin: assistance to the doctor in interpreting the results

Full Text

Введение

Рак является вторым по смертности заболеванием в экономически развитых странах. Однако самая большая проблема заключается в том, что часто злокачественные новообразования (ЗНО) выявляются на поздних стадиях, когда прогноз излечения неблагоприятный. Показатель распространенности ЗНО в Российской Федерации в 2021 г. составил 2690,5 на 100 тыс. населения, что выше уровня 2011 г. на 32,6%. «Грубый» показатель заболеваемости на 100 тыс. населения РФ составил 396 человек, что означает прирост на 8,5% за последние 10 лет [1, 2]. На рис. 1 представлена структура заболеваемости ЗНО в России для мужчин и женщин. Наибольший удельный вес у мужчин формируют злокачественные опухоли органов мочеполовой системы, составляя 25,8% всех ЗНО (см. рис. 1). Для женщин наибольший удельный вес (39%) составляют опухоли органов репродуктивной системы, из которых рак молочной железы (РМЖ) является ведущей онкологической патологией (22,1% женщин) [1, 2].

 

Рис. 1. Структура заболеваемости онкологическими заболеваниями в России в 2021 г. (прирост 4,4% за год), %.

 

Среди ЗНО, выявленных в РФ в 2021 г., около 58% диагностированы на I и II стадиях, что незначительно превышает аналогичные показатели 10-летнего периода (2011 г. – 49,8%) [1, 2]. При этом наибольшая смертность в РФ наблюдается у больных раком легкого (РЛ), раком желудка и РМЖ.

Раннее выявление онкологического заболевания у пациента повышает вероятность его излечения. Существующие в настоящее время в РФ методы ранней диагностики рака (маммография – ММГ, ультразвуковое исследование – УЗИ, низкодозная компьютерная томография – НДКТ, магнитно-резонансная томография – МРТ, жидкостная цитология на вирус папилломы человека, анализ кала на скрытую кровь, а также трансректальное УЗИ, фиброколоноскопия) позволяют выявлять до 40–50% ранних стадий рака у пациентов с уже имеющимися симптомами при диспансерном обследовании в лечебно-профилактическом учреждении. Самыми главными достоинствами инструментальных методов диагностики являются возможность выявления рака при обследовании, оценка размера опухоли и степени ее распространенности. К недостаткам инструментальных обследований относятся их высокая стоимость, низкая эффективность ранней диагностики [3 из 4 случаев рака выявляются на инвазивных стадиях (IIB–IV)], большое количество ложноположительных результатов и низкая доступность инструментального обследования для выявления рака на ранних стадиях.

В отличие от инструментальных методов исследования, которые в основном выявляют инвазивные стадии рака, серологический тест «ИХА-СА-62» (ООО «Джейвис Диагностикс», РФ) направлен именно на выявление самых ранних бессимптомных стадий рака (стадии 0, I и IIA).

Целью работы было продемонстрировать практическое применение высокочувствительного онкомаркера СА-62 при первичной постановке диагноза у малосимптомных пациентов с подозрением на рак и/или наличием патологических изменений при инструментальных исследованиях, а также описать критерии интерпретации результатов для помощи врачу в принятии решения.

Материалы и методы

В статье использовались результаты и выводы проведенных слепых клинических исследований по выявлению 529 ранних бессимптомных стадий РМЖ, рака предстательной железы (РПЖ), колоректального рака (КРР) и немелкоклеточного РЛ (НМРЛ) с использованием онкомаркера СА-62 из теста «ИХА-СА-62» по сравнению с другими онкомаркерами. Количественное определение других онкомаркеров (раково-эмбрионального антигена – РЭА, СА-125, СА 15-3, СА 19-9, CYFRА 21-1, NSE, SCC, простатического специфического антигена – ПСА), а также маркера СА-62 во всех образцах сыворотки крови проводили с использованием электрохемилюминесцентных иммуноанализов Elecsys СА-125, ELECSYS СА 19-9, ELECSYS CYFRА 21-1 и ELECSYS SCC, ECLIA Elecsys Total и Free PSA (COBAS, Roche Diagnostics GmbH, Германия, ЕС), иммуноферментных анализов СА15-3-ИФА-БЕСТ, РЭА-ИФА-БЕСТ, NSE-ИФА-БЕСТ (АО «ВЕКТОР-БЕСТ», РФ) и иммунохемилюминесцентного анализа (ИХА) ИХА-СА-62 (ООО «Джейвис Диагностикс», РФ). Для обработки результатов использовали различные методы статистического анализа: линейно-регрессионный анализ, распределение значений маркеров СА-62, CA 15-3, СА-125, ПСА, SCC, NSE, CF 19-9, CYFRA 21-1 и РЭА в сыворотке здоровых и больных с ЗНО с использованием D’Agostino–Pearson omnibus test. Для оценки диагностических характеристик каждого онкомаркера рассчитывали чувствительность и специфичность, точность теста, положительную предиктивную величину (PPV), отрицательную предиктивную величину (NPV) и сравнивали образцы РМЖ, РПЖ, НМРЛ и КРР с условно здоровыми добровольцами и больными доброкачественными заболеваниями с использованием анализа ROC-кривых. Уровень значимости был определен как p<0,001. Статистический анализ проводили с использованием программы MedCalc (MedCalc Software Ltd, Belgium). Взвешенные коэффициенты kappa (k-coefficients) использовали для оценки результатов диагностических тестов против «золотого стандарта» – результатов гистологического исследования.

Одобрение этических норм и согласие на участие

Исследование одобрено локальным этическим комитетом при ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» (Сеченовский Университет), протокол №07-17 заседания от 13.09.2017. Все пациенты, включенные в исследование, подписали добровольное информированное согласие на участие в исследовании, сбор биологического материала и клинических данных.

Результаты и обсуждение

Применение онкомаркера СА-62 в ранней диагностике онкозаболеваний эпителиального генеза. Диагностический тест «ИХА-СА-62» (РУ №РЗН 2020/9880) представляет собой высокочувствительный и высокоспецифичный метод количественного измерения онкомаркера СА-62, основанный на ИХА с использованием антител к СА-62 (рис. 2), с целью обнаружения эпителиальных карцином различных локализаций у взрослого населения независимо от пола и расы.

 

Рис. 2. Схема диагностического теста «ИХА-СА-62».

 

Уникальность и новизна теста «ИХА-СА-62» основаны на исключительно высокой чувствительности мезенхимального маркера СА-62, который появляется в большом количестве на мембране «переродившихся» эпителиальных клеток во время эпителиально-мезенхимального перехода с самого начала канцерогенеза. Причиной такой необычно высокой чувствительности (>90%) онкомаркера СА-62 для ранних стадий (стадии 0, I, IIА) онкозаболеваний, обнаруженной в ряде слепых клинических исследований [3–5], является то, что он представляет собой поверхностный легкий N-гликопротеин, который попадает в кровоток задолго до образования других опухолевых маркеров. Высокая чувствительность разработанного метода детекции данного N-гликопротеина позволяет использовать его как для выявления ранних бессимптомных стадий рака, так и для обнаружения рецидивов онкозаболеваний и мониторинга лечения онкобольных.

Несмотря на то что СА-62 не является тканеспецифичным маркером для конкретной локализации опухоли, он позволяет специфично выявлять все имеющиеся карциномы в организме человека независимо от их локализации. Пациенты, имеющие значительное повышение уровня СА-62 в сыворотке, могут иметь другой тип карциномы, чем изначально предполагал врач, но это не делает результат ложноположительным, а, скорее, важным индикатором обнаружения другого присутствующего у пациента вида рака.

Комбинация маркера СА-62 с другими тканеспецифичными или онко-эмбриональными маркерами (ПСА, СА 15-3, CYFRA 21-1 и РЭА) позволяет достичь близкой к 100% специфичности, это приводит к устранению ложноположительных результатов исследования, что показано в наших последних публикациях [3–5]. Таким образом, уникальная чувствительность маркера СА-62 при выявлении ранних стадий карцином перевешивает возможные недостатки данного метода диагностики.

Методы расчета и интерпретации результатов. Мы проанализировали более 2000 образцов различных карцином и построили гистограмму с двумя когортами образцов (здоровых и больных людей). Из полученных данных мы выявили 2 пороговые величины (5000 и 7000 Ед/мл), соответствующие разной (6 и 90%) вероятности наличия рака у пациента. Доля больных раком среди пациентов с подозрением на рак составляет менее 6% при пороговой величине 5000 Ед/мл, что практически соответствует общей точности гистологических исследований. Среди больных раком до 85% случаев приходится на долю пациентов с уровнем СА-62≥7000 Ед/мл, для которых требуется серьезная оценка состояния для выявления онкопатологии. Однако для пациентов, попадающих в «зону настороженности» СА-62 от 5000 до 7000 Ед/мл, врачам следует назначать динамическое наблюдение уровня онкомаркера СА-62 в течение полугода для выявления или исключения онкозаболевания. В зоне 5000–7000 Ед/мл доля доброкачественных новообразований (около 4%) приблизительно в 1,4 раза меньше доли злокачественных (около 5,6%), но при этом доля пациентов, приходящихся на эту группу, составляет менее 10% всех пациентов с подозрением на рак. Данные результаты необходимо иметь в виду при принятии врачебного решения по постановке диагноза и выборе диагностической тактики.

Мы показали, что совместное применение СА-62 с другими маркерами существенно проясняет диагностическую картину «зоны настороженности». Таким образом, применение двухпороговой системы оценки уровня маркера СА-62 позволит снизить долю ложноположительных результатов, которые оказывают серьезную нагрузку на здравоохранение в рамках скрининга или диспансеризации, и в то же время позволит не упустить существующих онкобольных в рамках динамического наблюдения уровня СА-62. Мы разработали определенную систему оценки результатов онкомаркера СА-62 на основе «светофора принятия решения», представленного на рис. 3 и в табл. 1.

 

Рис. 3. «Светофор принятия решения» на основе уровня СА-62.

 

Таблица 1. Интерпретация результатов определения уровня СА-62

Зона	Уровень маркера, Ед/мл	Интерпретация результатов
Норма	0–4999	Нормальный диапазон значений маркера, соответствует нормальным референсным значениям. Низкий уровень риска
Настороженность	5000–7000	Диапазон повышенных значений маркера СА-62, соответствующий повышенному риску наличия онкозаболевания. Необходимо динамическое измерение маркера СА-62 в течение полугода для выявления или исключения онкозаболевания
Красная зона высокого риска	>7000	Диапазон высоких значений, соответствующий очень высокому риску наличия онкозаболевания. Необходимо проведение дополнительного инструментального обследования. Высокий уровень риска

 

Анализ полученных ранее результатов клинических исследований уровня маркера СА-62 по РМЖ, РПЖ, РЛ и КРР [3–5] показал, что значительное повышение уровня онкомаркера СА-62 в сыворотке пациентов по сравнению с нормальным уровнем этого маркера у здоровых людей напрямую связано с развитием канцерогенеза. При интерпретации результатов необходимо учитывать следующие факторы.

1. Уровень концентрации онкомаркера СА-62 является максимальным на самых ранних стадиях карцином (включая in situ), когда раковые клетки низко дифференцированы.
2. Пороговое значение СА-62 составляет 5000 Ед/мл. Референсный диапазон нормальных значений СА-62 – от 50 до 4999 Ед/мл.
3. Результаты, превышающие пороговое значение в 5000 Ед/мл, могут служить достаточным основанием для поиска причин необычной экспрессии онкомаркера СА-62, который может сигнализировать о возможном патологическом процессе.

Кроме того, при постановке диагноза врачу необходимо учитывать различные значимые факторы анамнеза, факторы риска и результаты лабораторных исследований, которые суммарно могут определять вероятность наличия онкозаболевания у пациента и дают основание для назначения теста на онкомаркер СА-62. В частности, в качестве значимых факторов анамнеза и факторов риска могут быть рассмотрены критерии, обозначенные в табл. 2 и клинических рекомендациях по диагностике и лечению онкологических заболеваний Ассоциации онкологов России.

 

Таблица 2. Значимые факторы анамнеза и уровень риска онкозаболевания

№	Значимый фактор анамнеза	Уровень риска	Фактор риска
1	Возраст старше 50 лет	Незначительно повышенный	1,2
2	Отягощенная наследственность	Повышенный	2–5 раз
3	Появление крови в моче или сперме	Повышенный	2–3 раза
4	Появление боли или пальпируемых уплотнений в молочной железе (МЖ) или новообразований в яичниках	Повышенный	2–3 раза
5	Кровохарканье	Высокий	3 раза
6	Повышенная утомляемость, снижение работоспособности	Повышенный	1,2
7	Быстрая потеря массы тела без каких-либо причин	Повышенный	2
8	Индекс массы тела (от 16 до 30 – 0; ниже 16 и выше 30 – 1)	Повышенный	2
9	Курение в течение 10–15 лет перед обследованием	Повышенный	2
10	Нарушение работы ЖКТ или наличие полипов	Повышенный	2
11	Наличие дефектных генов BRCA1/2	Повышенный	1,3–2
12	Наличие синдрома Линча	Н/д	2–5
13	Наличие синдрома Гарднера	Н/д	2–5
14	Наличие хронических инфекций мочеполовой системы	Н/д	2
15	Прием эстрогенных контрацептивов	Н/д	2

 

На основе указанных в табл. 2 параметров в настоящее время мы разрабатываем многопараметровую математическую модель расчета вероятности наличия онкозаболевания, включающую 12 и более клинических факторов, которая позволит с высокой точностью определять группы высокого (СА-62>7000 Ед/мл), среднего (от 5000 до 7000 Ед/мл) и низкого (<5000 Ед/мл) уровня риска наличия онкозаболевания у бессимптомных пациентов и пациентов с незначительными симптомами, характерными для многих заболеваний. Онлайн-калькулятор «Онкодиаг» скоро будет доступен на сайте: http://oncodiag.ru. Детальный алгоритм дальнейшего обследования бессимптомных пациентов с высоким уровнем онкомаркера СА-62 будет представлен в статье, показывающей возможности прескрининга с использованием онкомаркера СА-62. В данной статье мы рассматриваем возможность применения онкомаркера СА-62 при первичной постановке диагноза при подозрении на ЗНО для помощи врачу в интерпретации результатов и принятии решения.

Алгоритм 1. Выявление ЗНО МЖ при обследовании

РМЖ, как правило, выявляется при ММГ-скрининге или обследовании женщин во время диспансеризации, когда пациента направляют на биопсию и дополнительные обследования в связи с выявленными патологическими изменениями МЖ. При постановке диагноза РМЖ врачу необходимо учитывать клинически значимые факторы анамнеза и факторы риска пациентов с подозрением на РМЖ (см. табл. 2). При оценке факторов риска наличия РМЖ необходимо учитывать возраст, отягощенную наследственность, репродуктивный фактор, уровень эстрогенов и стиль жизни. Согласно данным NCI [4] риск возникновения РМЖ у женщин до 50 лет составляет лишь 2%, от 50 до 70 лет – 5% и старше 70 лет – до 74%. Риск наследственно обусловленного РМЖ составляет около 15%.

По результатам пилотного скрининга на выявление РМЖ с помощью ММГ среди бессимптомных женщин в Москве за 12 мес программы рак выявлен у 479 из 18 178 обследованных женщин, что соответствует 0,48% распространенности (4,3 случая на 1000) [6]. Ранние стадии РМЖ в рамках проведенного скрининга выявлены у 58% больных, в то время как без скрининга РМЖ в России на I стадии диагностируется от 24 до 28%, на II стадии – 30–44% [1, 2]. В США и Канаде организованный популяционный скрининг РМЖ среди женщин 40–70 лет привел к тому, что в 81% случаев опухоль диагностируется на ранних стадиях, при этом I стадия составляет до 46% [7].

Ранее проведенные слепые клинические исследования больных РМЖ и доброкачественной гиперплазией (ДГ) МЖ [3] показали очень высокую чувствительность онкомаркера СА-62: 93% при 95% специфичности, которая незначительно снижалась с более распространенными стадиями РМЖ (стадия I – 97%, стадия II – 88%, стадии III и IV – 85%). В то же время чувствительность ММГ составляет от 63 до 80% при 60% специфичности, в зависимости от стадии заболевания и плотности паренхимы [8, 9].

Возможным решением для эффективного дифференцирования РМЖ и ДГМЖ при ММГ может быть оптимизированный алгоритм, представленный на рис. 4. В соответствии с предлагаемым алгоритмом обследования женщин рекомендуется применение онкомаркера СА-62 в качестве дополнительного метода диагностики к УЗИ или ММГ МЖ, который значительно повысит диагностическую чувствительность при выявлении бессимптомных карцином in situ DCIS и стадии I и II РМЖ. При повышении уровня маркера от 5000 до 7000 Ед/мл рекомендуется наблюдательная тактика за уровнем СА-62 в течение 6 мес для того, чтобы не упустить РМЖ. Как показано в работе [3], с использованием стандартной пороговой величины СА-62 5000 Ед/мл удается достичь 97% чувствительности при 95% специфичности для выявления I стадии РМЖ.

 

Рис. 4. Алгоритм дифференциальной диагностики заболеваний МЖ при «подозрительных» томограммах.

 

При наличии высокой рентгенологической плотности МЖ или любой очаговой патологии доброкачественного характера (BI-RADS 2 или 3) врачу рекомендуется назначать пациенту УЗИ в комплексе с онкомаркерами СА-62 и СА 15-3 [3] для уточнения диагноза. Для улучшения дифференцирования РМЖ и ДГМЖ рекомендуется использовать комбинацию онкомаркеров (СА-62>6300 Ед/мл; 10<СА 15-3<46 нг/мл), которая позволяет достигать 100% специфичности и исключения ложноположительных результатов тестирования при сохранении достаточно высокой чувствительности 75%. При получении положительных результатов комплексного обследования рекомендуется направлять пациента на дополнительное обследование в соответствии с клиническими рекомендациями Минздрава России [10]: ММГ и/или УЗИ МЖ и лимфоузлов, МРТ, биопсия МЖ и назначение соответствующего лечения.

Критерии назначения онкомаркера СА-62: наличие у пациента боли в груди, повышенная чувствительность МЖ, отягощенная семейная наследственность, выделения из соска, пальпируемое уплотнение МЖ или в подмышечных лимфоузлах, а также наличие патологических изменений на ММГ или УЗИ МЖ.

Клинический случай выявления малосимптомного больного РМЖ при обследовании

Пациентка Л., 54 года (Германия), при проведении скрининговой ММГ обнаружены микрокальцинаты в нижне-внутреннем квадранте правой МЖ на площади 5,5×2,5 см. На границе нижних квадрантов определялось узловое образование с четкими контурами с крупными кальцинатами. При пальпации узловые новообразования в МЖ не определяются, выделений из сосков нет. На фоне преобладания жировой ткани с остаточными элементами фиброзной ткани в правой МЖ узловые образования на УЗИ не визуализируются. При МРТ: в нижне-внутреннем квадранте определялось нарушение архитектоники ткани с сегментарным асимметричным усилением интенсивности сигнала на площади 3,6×2,5 см – внутрипротоковое распространение процесса, BI-RADS 4. Пациентка приглашена для участия в слепом клиническом исследовании с использованием онкомаркера СА-62, который показал значительное повышение – до 8800 Ед/мл. Учитывая полученные данные, больной выполнена повторная биопсия узлового образования правой МЖ под контролем УЗИ.

Диагноз. По данным комплексного обследования (ММГ, МРТ и контрастная ММГ – CESM, УЗИ) и повторной биопсии у пациентки диагностирован С50 инфильтративный внутрипротоковый рак умеренной степени злокачественности G2 правой МЖ С50 сT1N0M0, стадия IА, люминальный тип В, Her2-негативный подтип. Иммуногистохимическое исследование: ЭР-8, ПР-4, Her2/neu – 1+, Ki67 – 47%. Выполнена радикальная мастэктомия по Маддену справа. В адъювантном режиме запланирована гормональная терапия.

Алгоритм 2. Выявление новообразований ПЖ при обследовании

РПЖ является одним из самых распространенных видов ЗНО (C61 по Международной классификации болезней 10-го пересмотра) и одной из лидирующих причин смертности от рака среди мужчин во всем мире [1, 2]. За последнее десятилетие в РФ неуклонно растут заболеваемость РПЖ (среднегодовой прирост – 5,09%), распространенность (среднегодовой прирост – 10,8%) и показатель смертности от РПЖ – на 13,85% [1]. Однако в последнее десятилетие наблюдается улучшение выявления ранних стадий (стадии I и II) РПЖ, которое возросло с 47,7% (2011 г.) до 60,1% (2021 г.) [2]. Сдвиг к более раннему выявлению рака произошел благодаря улучшению превентивных мер и качества медицинского обслуживания.

Раннее выявление РПЖ является главным условием его успешного радикального лечения. Согласно официальным результатам организованные программы ПСА-скрининга рака простаты [11, 12] не приводят к повышению общей выживаемости пациентов, что связано с гипердиагностикой малоактивных форм РПЖ с низким онкологическим риском. В связи с этим оптимизация механизма выявления РПЖ подразумевает разработку метода, способного на этапе до проведения биопсии оценивать уровень онкологического риска аденокарциномы. Это позволит врачу отказаться от выполнения биопсии простаты у ряда пациентов, оградив их от возможных осложнений самой процедуры и агрессивного лечения. При диагностике РПЖ врачу необходимо учитывать клинически значимые факторы анамнеза и факторы риска (отягощенный семейный анамнез РПЖ, наличие мутаций генов BRCA1/2, наличие синдрома Линча, наличие хронических инфекций мочеполовой системы и т.д.), указанные в табл. 2 и клинических рекомендациях [12], которые могут указывать на повышенную вероятность наличия РПЖ.

Результаты, полученные в слепом клиническом исследовании [4] 325 клинических образцов от 144 больных РПЖ, 102 больных ДГПЖ и 79 условно здоровых добровольцев, показали перспективность использования онкомаркера СА-62 в качестве вспомогательного метода для оценки риска выявления злокачественных процессов в ПЖ и для эффективного выявления ранних стадий РПЖ. По сравнению с различными лабораторно-диагностическими и инструментальными методами анализа в диагностике ранних стадий (I–II) РПЖ онкомаркер СА-62 показал самые высокие диагностические характеристики для всех уровней ПСА: чувствительность 90%, специфичность 97,2%, PPV 95%, NPV 98,1%, что повышает точность выявления РПЖ при биопсии [4]. Кроме того, онкомаркер СА-62 показал высокую точность (97%) при выявлении ранних стадий РПЖ (чувствительность 90%, специфичность 99%), «пропущенных» ПСА-тестом с уровнем ПСА<2,5 нг/мл. Применение онкомаркера СА-62 (>6500 Ед/мл) в «серой» зоне ПСА 2,5–10 нг/мл позволяет улучшить точность выявления РПЖ при биопсии с 35 до 93,1% при 90% чувствительности и 97% специфичности.

Внедрение онкомаркера СА-62 в систему здравоохранения в комбинации с другими методами диагностики (ПСА и трансректальное исследование) патологий ПЖ может значительно снизить число пациентов, отказывающихся от проведения биопсии ПЖ при уровне ПСА от 2,5 до 10 нг/мл, что приведет к повышению вероятности и точности выявления раннего РПЖ при биопсии и назначению своевременного лечения.

Предложенный нами алгоритм дифференцирования ЗНО и доброкачественных новообразований простаты приведен на рис. 5. Предложенная нами схема отбора пациентов для более аргументированного назначения биопсии ПЖ позволит персонализированно подходить к дифференцированию клинически значимых форм рака простаты и ДГПЖ на основании исследованных параметров до выполнения биопсии.

 

Рис. 5. Алгоритм дифференцирования ДГПЖ и РПЖ с использованием СА-62 в зоне ПСА 2,5–10 нг/мл.

 

Клинические рекомендации применения онкомаркера СА-62. Пациентам с признаками нарушения мочеиспускания или появлением крови в моче или сперме следует назначать исследование на онкомаркер СА-62 одновременно с проведением предварительных исследований: сбором анамнеза, IPSS, УЗИ, трансректального УЗИ, ПСА и урофлуометрией. Применение онкомаркера СА-62 (>6500 Ед/мл) в «серой» зоне ПСА 2,5–10 нг/мл позволяет улучшить точность выявления РПЖ при биопсии с 35 до 93,1% при 90% чувствительности и 97% специфичности [4], что может помочь врачу эффективно дифференцировать РПЖ от ДГПЖ. Положительные результаты комбинированного теста (СА-62>6500 Ед/мл, 2,5<ПСА<10 нг/мл) врач может использовать в качестве дополнительного аргумента для необходимости проведения биопсии пациенту.

Клинический случай выявления больного РПЖ при обследовании

Пациент 62 лет, определен нормальный уровень ПСА – 3 нг/мл при диспансерном обследовании. Физикальный осмотр не выявил каких-либо патологий. При ректальном осмотре: ПЖ значительно увеличена в размерах, безболезненная при пальпации, с незначительными очаговыми уплотнениями, туго эластичной консистенции. Общий анализ мочи и крови без патологических изменений. Повышенный уровень маркера СА-62 (7200 Ед/мл) при обследовании. Ранняя медицинская история без патологий. НДКТ легких, сцинтиграфия костей и МРТ брюшной полости – без патологий.

Диагноз. Биопсия простаты выявила признаки злокачественной аденокарциномы с индексом Глисона 7 (4+3) в 6 из 12 образцов. Пациенту проведена радикальная простатэктомия, по результатам которой проведены гистологическое и иммуногистохимическое исследования, которые выявили морфологические признаки аденокарциномы с индексом Глисона 8 (4+4), поражающей около 60% ПЖ. Диагноз: pT2, N0, M0, индекс Глисона 8 (4+4), аденокарцинома ПЖ IIb стадии низкой степени дифференцировки G3. Больному назначена гормональная терапия.

Алгоритм 3. Выявление ранних стадий РЛ у пациентов при обследовании

РЛ является самым распространенным онкологическим заболеванием в экономически развитых странах мира, характеризующимся высокой смертностью (в 2020 г. от РЛ умерли 1 796 144 человека во всем мире). Более 80% онкопатологий легкого связано с длительным курением, хотя нельзя недооценивать также и РЛ, обусловленный профессией или воздействием различных канцерогенных материалов. В настоящее время НДКТ является единственным методом, который способен диагностировать ранние стадии и приводит к снижению смертности от РЛ, что доказано в рандомизированном клиническом исследовании 53 454 человек (55–74 года, курящих более 30 пачек/год) [13, 14]. Многолетние рандомизированные исследования (NLST – 2011, MILD – 2019, NELSON – 2020, LUSI – 2020) подтвердили снижение смертности от РЛ от 20 до 69% с помощью скрининга с НДКТ [15, 16].

В рамках пилотного проекта «Низкодозная компьютерная томография органов грудной клетки – скрининг рака легкого», который проводился в 10 городских поликлиниках Москвы с 2017 по 2019 г., выявлено 308 случаев РЛ на основе 11 500 НДКТ. Результаты исследования показали, что для выявления одного верифицированного случая РЛ необходимо провести 36 НДКТ-исследований бессимптомных пациентов в группе риска [17]. Для выявления одного случая РЛ на ранних стадиях необходимо провести 90 НДКТ-исследований за 2 года скрининга. В результате проведения НДКТ-скрининга удельный вес ранних стадий (I–II) РЛ вырос на 37,5%: с 28,5 до 52% после 1 НДКТ и до 66% после 2 НДКТ. Согласно данным Минздрава России пилотный проект по скринингу РЛ в Москве, как и ранее проведенные международные рандомизированные клинические исследования, показал эффективность метода НДКТ при снижении смертности от РЛ на 23% на первом году скрининга [18]. Кроме НДКТ для мониторинга лечения больных РЛ и наблюдения в ремиссии широко применяются различные онкомаркеры [19, 20]. Однако ограничение на использование маркеров РЭА, NSE, SCC, CYFRA 21 и СА-125 для диагностики РЛ связано с достаточно низкой чувствительностью (до 40%) при выявлении ранних стадий, которая не позволяет достоверно выявлять зависимость между прогрессированием заболевания и уровнем их экспрессии [20].

Целью проведенного нами слепого клинического исследования [5] 144 больных ранними стадиями НМРЛ на базе ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» (Сеченовский Университет) стала оценка диагностических характеристик набора реагентов «ИХА-СА-62» для детекции ранних (IА–IIВ) стадий РЛ и рассмотрение возможности применения онкомаркера СА-62 в качестве вспомогательного инструмента НДКТ при диагностировании РЛ у пациентов с наличием подозрительных очагов на томограмме. Клинические симптомы опухолевого поражения легких могут сочетаться с симптомами сопутствующих осложнений.

На рис. 6 показан алгоритм выявления ранних стадий РЛ и дифференцирования РЛ от хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) с использованием маркера СА-62 или комбинации маркеров (СА-62, CYFRA 21-1 и РЭА).

 

Рис. 6. Алгоритм выявления ранних стадий РЛ и дифференцирования РЛ от ХОБЛ с использованием маркера СА-62 или комбинации маркеров (СА-62, CYFRA 21-1 и РЭА).

 

Бессимптомное течение РЛ часто оказывается случайной рентгенологической находкой на томограмме, что было особенно заметно во время пандемии COVID-19 [21, 22]. При сборе анамнеза у всех пациентов рекомендуется обращать внимание на стаж курения и количество потребляемых сигарет, профессиональные вредности для верификации диагноза и определения адекватной лечебной тактики.

По сравнению со стандартным предложенный алгоритм позволит врачу более аргументированно подойти к дифференциальной диагностике РЛ и других заболеваний легкого при наличии патологических изменений на томограмме на основании комбинации маркеров (СА-62>5000 Ед/мл, CYFRA 21-1>2,5 нг/мл, РЭА>5 нг/мл) до выполнения биопсии [5]. Все дополнительные контрольные обследования врач может назначать при положительных результатах маркеров (СА-62, CYFRA 21-1 и РЭА), при которых рассчитанная вероятность онкозаболевания является очень высокой.

Клинические рекомендации по применению онкомаркера СА-62 для ранней диагностики РЛ. При наличии длительного кашля или кровохарканья, одышки и боли в груди, синдрома секреции гормонов, клинически значимых факторов анамнеза и повышения маркеров SCC, NSE, CYFRA 21-1, РЭА, а также патологических изменений легких по томограмме. Использование комбинации онкомаркеров (СА-62>5000 Ед/мл, CYFRA 21-1>2,5 нг/мл, РЭА>5 нг/мл) при наличии затемнений в легких на томограмме позволит врачу эффективно дифференцировать РЛ и ХОБЛ с чувствительностью 93% при 100% специфичности теста.

Клинический случай выявления РЛ

Пациент М., 51 год, обратился в частную клинику с 6-месячным анамнезом усиления одышки при физической нагрузке. Его симптомы включали почти постоянный сухой кашель, снижение аппетита без потери массы тела и утомляемость. Больной является курильщиком с анамнезом ≥40 пачек в год. Общий и биохимический анализы крови – без патологических изменений. Пациент самостоятельно сдал анализ на маркер СА-62, который показал повышенный уровень – 8100 Ед/мл. Из-за симптомов пациент прошел рентгенологическое обследование грудной клетки (ГК), которое выявило затемнение в левом легком. У больного диагностировали пневмонию и назначили антибиотики. Несмотря на лечение антибиотиками, разрешение легочной консолидации было отсрочено. Пациент направлен в профильную клинику. КТ ГК выявила эндобронхиальное выпячивающееся образование в дистальном отделе левого главного бронха с небольшой гранулемой в заднем сегменте правой верхней доли легкого. Признаков заболевания узлов средостения или метастатического очага не обнаружено. Диагноз: выполненные бронхоскопическая биопсия и патологоанатомическое исследование подтвердили наличие карциномы на основании иммунного окрашивания на CD56, синаптофизин, хромогранин и общий антиген лейкоцитов (LCA) с использованием исходного биоптата, залитого парафином. Результаты соответствовали НМРЛ. КТ головного мозга в норме. Таким образом, пациенту поставлен диагноз: НМРЛ, Т2N0M0, IIb.

Алгоритм 4. Выявление ранних стадий КРР при обследовании

Согласно статистическим данным Московского научно-исследовательского онкологического института им. П.А. Герцена распространенность КРР в России составляет 57,1 случая на 100 тыс., в то время как смертность – 15,3 случая на 100 тыс. При этом более 90% случаев КРР приходится на людей старше 50 лет [1, 2]. Удельный вес ранних стадий ЗНО ободочной и прямой кишки, ректосигмоидного соединения и ануса, впервые выявленных в России в 2019 г. среди регулярно проходящих диспансеризацию, составил 51%.

Первичный скрининг на КРР является эффективным методом профилактики данного заболевания, приводящим к уменьшению смертности и повышению общей выживаемости, что подтверждено в работе [23]. В рамках организованного скрининга в Канаде и США около 50% случаев этого заболевания выявляется на I стадии [24]. Диагноз КРР (С17-С21) устанавливается на основании данных жалоб, анамнеза, физикального обследования, морфологического исследования опухолевого материала, инструментальных и лабораторных методов обследования. В связи с недостаточной чувствительностью на ранних стадиях КРР (20–30%) РЭА, как и другие маркеры, не используется в ранней диагностике КРР. В основном РЭА является сильным прогностическим маркером и применяется для мониторинга лечения и выявления рецидивов онкозаболевания.

Проведенное нами клиническое исследование (материал готовится к публикации) с использованием онкомаркера CA-62 в сравнении с РЭА показало, что уровень онкомаркера CA-62 значительно повышен в сыворотке пациентов с ранними стадиями КРР, включая I стадию (81,8%) и II (92,3%), в отличие от РЭА, который практически не повышался на I стадии КРР (27% обнаружение). Однако комбинированное использование маркеров РЭА и СA-62 (РЭА>3,5 нг/мл и СА-62>5000 Ед/мл или РЭА>6 нг/мл при любом значении CA-62) позволяет достичь 100% специфичности при 97% чувствительности и эффективно дифференцировать ЗНО и доброкачественные новообразования кишки.

Предлагаемый алгоритм выявления бессимптомных стадий КРР и дифференцирования доброкачественных новообразований кишечника от КРР (С17–С20) представлен на рис. 7. Предложенный алгоритм позволит врачу более аргументированно подойти к дифференциальной диагностике КРР и других заболеваний прямой и ободочной кишки при наличии расстройств желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или полипов при колоноскопии на основании комбинации маркеров (СА-62>5000 Ед/мл и РЭА>3,5 нг/мл или РЭА>6 нг/мл при любом значении СА-62) до выполнения биопсии. Все дополнительные контрольные обследования (колоноскопия, ирригоскопия, КТ-колонография, КТ органов брюшной полости с внутривенным контрастированием, УЗИ или МРТ) врач может назначать при положительных результатах маркеров (СА-62>5000 Ед/мл и РЭА>3,5 нг/мл), при которых рассчитанная вероятность онкозаболевания очень высока.

 

Рис. 7. Алгоритм выявления бессимптомных стадий КРР и дифференцирования доброкачественных новообразований кишечника от КРР (С17–С20).

 

Критерии назначения онкомаркера СА-62 при подозрении на КРР: наследственная предрасположенность к КРР, наличие полипов, наличие синдрома Гарднера, хронические воспалительные заболевания толстой кишки (язвенный колит, болезнь Крона), нарушение работы ЖКТ, повышенный уровень РЭА>5 нг/мл.

Заключение

По результатам проведенных клинических исследований высокий риск наличия эпителиального рака в соответствии с высоким уровнем онкомаркера СА-62 наблюдается при:

• стабильно повышенном уровне СА-62 (>5500 Ед/мл) в течение продолжительного времени при наличии или отсутствии симптомов (уплотнений в МЖ, ПЖ или лимфоузлах);
• значительном повышении уровня онкомаркера СА-62 (>7000 Ед/мл) при обследовании;
• повышенном уровне маркера СА-62 (>5500 Ед/мл) при мониторинге пациентов в стадии ремиссии;
• наличии наследственной предрасположенности (синдром РМЖ/рака яичников, РПЖ, КРР или РЛ) и при наличии патологических изменений в МЖ, легких, кишке или лимфоузлах выявленных при проведении ММГ, УЗИ, НДКТ либо колоноскопических исследований.

Использование стандартной пороговой величины 5000 Ед/мл онкомаркера СА-62 позволяет достичь 97% чувствительности при 95% специфичности для выявления I стадии РМЖ. Для улучшения дифференцирования РМЖ и ДГМЖ рекомендуется использовать комбинацию онкомаркеров (СА-62>6300 Ед/мл; 10<СА 15-3<46 нг/мл), которая позволяет достигать 100% специфичности и исключить ложноположительные результаты.

Применение онкомаркера СА-62 (≥6500 Ед/мл) в «серой» зоне ПСА 2,5–10 нг/мл позволяет улучшить точность выявления РПЖ при биопсии с 35 до 93,1% при 90% чувствительности и 97% специфичности, что может помочь врачу эффективно дифференцировать РПЖ от ДГПЖ.

Использование комбинации онкомаркеров (СА-62>5000 Ед/мл, CYFRA 21-1>2,5 нг/мл, РЭА>5 нг/мл) при наличии подозрительных изменений на томограмме легких позволит врачу повысить эффективность дифференцирования РЛ: улучшить специфичность с 81 до 100% при 93% чувствительности.

Комбинированное использование маркеров (РЭА>3,5 нг/мл и СА-62≥5000 Ед/мл или РЭА≥6 нг/мл при любом значении CA-62) позволяет достичь 100% специфичности (вместо 70–80%) при 97% чувствительности (вместо 43–72% при колоноскопии) при выявлении ранних стадий КРР. При этом все остальные комбинации этих двух маркеров (РЭА<3,5 нг/мл и СА-62>5000 Ед/мл) позволяют идентифицировать доброкачественные новообразования прямой и ободочной кишки и исключить ложноположительные результаты при скрининге.

Таким образом, комбинированное использование СА-62 с другими онкомаркерами и методами инструментальной диагностики может быть полезной стратегией для улучшения комплексной оценки риска наличия ЗНО конкретной локализации и повышения диагностической чувствительности выявления ранних (I и II) стадий рака.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Ж.Р. Черкасова – выработка общей концепции статьи, разработка дизайна исследования, интерпретация результатов, поиск литературы, пересмотр важного интеллектуального содержания, написание и редактирование текста рукописи; С.А. Цуркан – выработка общей концепции статьи, поиск литературы, научное редактирование, пересмотр важного интеллектуального содержания; А.И. Простякова – проведение экспериментов, сбор данных, анализ данных, статистическая обработка данных, интерпретация результатов, написание текста, подготовка статьи; Н.В. Суганов – научное редактирование, критический обзор; А.М. Борода – анализ данных, интерпретация результатов, поиск литературы, научное редактирование; А.И. Хамитова – обработка данных, интерпретация результатов; А.П. Ройтман – научное редактирование, критический обзор..

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. JR Tcherkassova – substantial contribution to conception and design, acquisition of data, data analysis and interpretation of data; drafting the article and revising it critically for important intellectual content; final approval of the manuscript; SA Tsurkan – substantial contribution to conception and design and critical revising of the manuscript for important intellectual content; AI Prostyakova – conducting the experiments, data collection, statistical data analysis and interpretation of the results, drafting and preparing a final version of the manuscript; NV Suganov – critical revising of manuscript; AM Boroda – data analysis and interpretation of the results data analysis, interpretation of results, literature search, scientific editing; AI Khamitova – data analysis and interpretation of the results data analysis; AP Roytman – critical revising of the manuscript; final approval of the manuscript and scientific supervision.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

Соответствие принципам этики. Протокол исследования был одобрен локальным этическим комитетом ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» (Сеченовский Университет), протокол №07-17 заседания от 13.09.2017. Одобрение и процедуру проведения протокола получали по принципам Хельсинкской конвенции.

Ethics approval. The study was approved by the local ethics committee of Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), protocol №07-17 of 13.09.2017. The approval and procedure for the protocol were obtained in accordance with the principles of the Helsinki Convention.

Информированное согласие на публикацию. Пациенты подписали форму добровольного информированного согласия на публикацию медицинской информации.

Consent for publication. Written consent was obtained from the patients for publication of relevant medical information and all of accompanying images within the manuscript.

About the authors

Janneta R. Tcherkassova

“JVS Diagnostics„ LLC

Email: prostyakova@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-9074-7233
SPIN-code: 4166-2280
Scopus Author ID: 511620657003

Cand. Sci. (Chem.)

Russian Federation, Moscow

Sergei A. Tsurkan

“JVS Diagnostics„ LLC

Email: prostyakova@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-0030-1802
SPIN-code: 5645-2279

Cand. Sci. (Pharmaceut.)

Russian Federation, Moscow

Anna I. Prostyakova

Shemyakin–Ovchinnikov Institute of Bioorganic Chemistry

Author for correspondence.
Email: prostyakova@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-5922-6600
SPIN-code: 6625-0507
Scopus Author ID: 29567590900

Cand. Sci. (Chem.)

Russian Federation, Moscow

Nikolai V. Suganov

“JVS Diagnostics„ LLC

Email: prostyakova@gmail.com
SPIN-code: 5359-8202

Surgeon, medical supervisor

Russian Federation, Moscow

Alexander M. Boroda

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: prostyakova@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-4196-6042
Scopus Author ID: 56485884100

Res. Officer

Russian Federation, Moscow

Albina I. Khamitova

Kazan National Research Technological University

Email: prostyakova@gmail.com
Scopus Author ID: 6603012570

Cand. Sci. (Chem.)

Russian Federation, Kazan

Alexander P. Roytman

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Email: prostyakova@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-2592-6857

D. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files