Fosfomycin: An old antibiotic and new perspectives. A review

Full Text

Введение

Неосложненная инфекция мочевыводящих путей (НИМП) – наиболее часто встречающееся урологическое заболевание, требующее рациональной антибактериальной терапии. Одна из современных и тревожных проблем в области бактериальных инфекций – развитие антибиотикорезистентности к широко применяемым препаратам, что создает трудности лечения и приводит к росту заболеваемости.

На протяжении многих лет наиболее распространенным уропатогеном (>90%), вызывающим инфекцию мочевыводящих путей (ИМП и МП соответственно), является Escherichia сoli, и лечение направлено на эрадикацию возбудителей с использованием более коротких режимов приема эффективного антибиотика. Антибиотикорезистентность к ранее применяемым препаратам, таким как триметоприм и ампициллин, в настоящее время нередко превышает 30–50%, тогда как фосфомицин, несмотря на многолетнее применение, сохраняет высокую эффективность. Последний в основном используется для лечения НИМП в пероральной лекарственной форме трометамина или кальциевой соли и сегодня вызывает интерес клиницистов во всем мире [1]. Фосфомицин применяется однократной дозой, которая достигает очень высокой концентрации антибиотика в МП, успешно убивая наиболее распространенные уропатогены, в том числе с развитой резистентностью [1].

Механизм действия и антимикробные свойства фосфомицина

Фосфомицин – старый бактерицидный антибиотик, открытый в 1969 г. Его природное происхождение связано с продукцией несколькими видами Streptomyces spp., также может быть получен синтетическим путем. Препарат проявляет мощную бактерицидную активность против широкого спектра грамотрицательных и грамположительных бактерий. Этот антибиотик обладает уникальным механизмом действия, ингибирующим синтез клеточной стенки бактерий на начальном цитоплазматическом этапе биосинтеза пептидогликана, блокируя фермент MurA и приводя к лизису и гибели бактериальных клеток [1]. Фосфомицин ковалентно связывается с тиоловой группой в активном сайте фермента MurA и инактивирует его. Это ингибирующее действие происходит на более ранней стадии, чем действие β-лактамов или гликопептидов.

Фосфомицин проявляет высокую бактерицидную активность in vitro в отношении часто встречающихся бактерий, связанных с ИМП, включая изоляты E. сoli (в том числе штаммы, продуцирующие β-лактамазы расширенного спектра – БЛРС) и большинство штаммов Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae, Enterococcus faecalis и Enterococcus faecium (независимо от устойчивости к ванкомицину), Staphylococcus aureus (независимо от устойчивости к метициллину), чувствительность которых к фосфомицину остается относительно стабильной длительный период [1]. Показано, что фосфомицин проникает внутрь клеток и способствует уничтожению бактерий в экспериментах на клеточных линиях, что характеризует внутриклеточную бактерицидную активность препарата.

Фосфомицин успешно применялся для лечения ИМП в течение длительного времени, несмотря на рост резистентности к другим антибиотикам, что сделало его препаратом выбора для лечения инфекций, вызванных возбудителями со множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ) [1, 2]. Многие факторы способствовали сохранению антибактериальной активности фосфомицина, включая использование однократной дозы, ограниченное применение только для мочевой инфекции, очень высокие и устойчивые концентрации в моче, которые быстро убивают бактерии, уменьшая возможность селекции мутантов [3].

Важной особенностью действия фосфомицина является способность снижать адгезию E. сoli в стенке мочевого пузыря, и высокие концентрации, достигаемые в моче, могут дополнительно предотвратить бактериальное закрепление в МП, даже для изолятов с высоким уровнем минимальной ингибирующей концентрации (МИК) фосфомицина.

В дополнение к антимикробным свойствам фосфомицин оказывает иммуномодулирующее действие, изменяя функцию лимфо-, моноцитов и нейтрофилов. Он влияет на острую воспалительную цитокиновую реакцию in vitro и in vivo, подавляет выработку провоспалительных цитокинов (фактора некроза опухоли α, интерлейкинов 1α, 1β), лейкотриена B4 и увеличивает выработку противовоспалительных цитокинов (интерлейкина-10). Фосфомицин также оказывает иммуномодулирующее действие на активность В-лимфоцитов. Препарат усиливает фагоцитарную способность нейтрофилов, приводя к повышению бактерицидного действия нейтрофилов по сравнению с другими противомикробными препаратами [1].

Основной механизм резистентности in vitro к фосфомицину возникает у E. coli из-за потери в результате мутаций проницаемости транспортных систем, регулируемых циклическим аденозинмонофосфатом и необходимых для поглощения препарата. Однако в присутствии фосфомицина отмечается замедление скорости роста мутантных форм, что по данным математического моделирования может быть достаточным для предотвращения появления резистентных штаммов в МП in vivo и объясняет несоответствие между высокой частотой мутационной резистентности in vitro и частотой резистентности в клинических условиях.

При ИМП 93–99% фосфомицина выводится в неизмененном виде с мочой и практически не связывается с белками плазмы, широко распределяясь в почечной паренхиме и мочевом пузыре. Особенности дозирования препарата создают очень высокие концентрации в моче, подавляющие резистентность или предотвращающие мутации бактерий [4]. Так, фосфомицин в дозе 3 г обеспечивает достижение высоких концентраций в моче и тканях мочевого пузыря (>128 мкг/мл), которые сохраняются в течение 1–2 дней, что достаточно для элиминации большинства распространенных уропатогенов [5]. По данным более позднего исследования после приема однократной дозы 3 г фосфомицина средние концентрации фосфомицина в моче составляли 537 мкг/мл через 6–8 ч, при этом концентрация в моче ≥100 мкг/мл сохранялась в течение 26 ч [6]. Фармакодинамическое/фармакокинетическое соотношение фосфомицина, важное для антимикробного препарата, наиболее приемлемое как AUC/МИК.

Действие фосфомицина на биопленки

Одним из механизмов патогенеза ИМП является способность E. сoli длительно находиться и персистировать в МП за счет образования биопленки [7]. Биопленки представляют собой структурированное сообщество бактериальных клеток, встроенных во внеклеточный полимерный матрикс собственного производства, которые помогают бактериям прикрепляться к уроэпителиальным клеткам и служат резервуаром лекарственной устойчивости [7–9]. Первое сообщение о внутриклеточных бактериальных сообществах с биопленкоподобными свойствами описано у уропатогенных E. сoli [10]. Образование биопленок тесно связано с факторами вирулентности уропатогенных изолятов E. сoli, таких как фимбрии и адгезины, многие из которых генетически детерминированы. Эти факторы вирулентности обусловливают колонизацию поверхности МП бактериями, проникновение их в клетки и позволяют уклоняться от механизмов иммунной защиты. Бактерии внутри биопленки находятся в другом состоянии репликации и могут препятствовать эрадикации во время лечения антибиотиками, поддерживая бактериальную персистенцию и хронизацию. Устойчивость уропатогена к антибиотикам в биопленках активно изучалась в последние годы; предполагается, что это адаптивная и обратимая ситуация с возможностью восстановления исходной чувствительности при переходе бактерий в планктонное состояние [8]. Возможные механизмы устойчивости биопленки к антибиотикам: ограничение диффузии антибиотика через матрикс, горизонтальная передача генов устойчивости внутри сообщества, инактивация антибиотика изменениями значений pH, а также метаболически неактивное бактериальное состояние и стадия формирования биопленки (на начальном обратимом этапе биопленки более восприимчивы) [8, 9]. В двух последовательных метаанализах модельных исследований по оценке способности уропатогенных изолятов E. сoli к образованию биопленок показана высокая частота продукции биопленок (87,9 и 74,4%), при этом образование биопленки было в значительной степени связано с генами устойчивости к антибиотикам и вирулентности (p<0,05) [11, 12].

В нескольких экспериментальных исследованиях in vitro и на моделях инфекции биопленки показано, что использование фосфомицина как монопрепарата или в комбинации с другими антибиотиками уменьшало количество и уничтожало клинически значимые бактерии из биопленок, а также приводило к модификации структуры (плотности, многослойности и пр.) биопленки.

В исследовании M. González и соавт. (Уругвай) изучалась чувствительность к фосфомицину in vitro у 38 клинических изолятов уропатогенной E. сoli и их биопленок [13]. В планктонном состоянии все изоляты E. сoli проявляли чувствительность к фосфомицину, и МИК составила от 0,5 до 2 мкг/мл, а для минимальной эрадикационной концентрации из биопленки – от 8 до 128 мкг/мл. Применение фосфомицина обнаружило значительное уменьшение биопленки по сравнению с состоянием без антибиотика: оптическая плотность биопленки достоверно снижалась при дозе 300 мкг/мл до 0,196, при дозе 700 мкг/мл – до 0,128, при дозе 1500 мкг/мл – до 0,165 (против 0,530 без антибиотика, р<0,000). При этом отмечено значимое уменьшение доли живых бактерий в биопленках, а микроколонии были более разреженными и содержали меньшее количество бактерий.

В другом недавнем исследовании H. Dzib-Baak и соавт. (Мексика) изучалась эффективность фосфомицина in vitro в отношении 100 клинических изолятов уропатогенной E. сoli с МЛУ, а также деградационная активность в отношении продуцентов биопленки [14]. Среди планктонных изолятов E. сoli с МЛУ 93% проявили чувствительность к фосфомицину; 83 изолята E. сoli с МЛУ продуцировали биопленки и характеризовались как слабые (39,8%), умеренные (45,2%) и сильные (14,5%) продуценты. Фосфомицин проявлял деградационную активность в диапазоне концентраций от 164,4 до 1045 мкг/мл в зависимости от способности изолята к биопленкообразованию. Так, слабым продуцентам для разрушения биопленки требовались статистически более низкие концентрации фосфомицина (164,4–523,1 мкг/мл), в отличие от умеренных и сильных продуцентов биопленок (403,1–751,4 и 523,9–980,1 мкг/мл соответственно; р<0,0001).

Таким образом, фосфомицин демонстрирует эффективность подавления главного уропатогена E. сoli как в планктонном состоянии, так и в биопленках, а также проявляет способность к изменению свойств биопленок, что может иметь важное клиническое значение и преимущество перед другими антибиотиками.

Активность фосфомицина против уропатогенов с МЛУ

Несколько систематических обзоров объединили результаты десятков исследований по изучению эффективности фосфомицина против грамотрицательных и грамположительных микроорганизмов с повышенной лекарственной устойчивостью, и в современную эпоху глобальной антибиотикорезистентности (начиная с 2010 г.) фосфомицин сохраняет практически неизмененный уровень противомикробной активности [1]. Так, фосфомицин активен в отношении большинства штаммов S. aureus (>90%), включая MRSA (methicillin-resistant S. aureus), и энтерококков, резистентных к ванкомицину (30%). Фосфомицин сохраняет значительную активность в отношении изолятов с МЛУ группы Enterobacteriaceae (90,5–100%), включая продуцирующих карбапенемазы; БЛРС, продуцирующих металло-β-лактамазы [15].

Отдельный интерес представляют результаты исследований активности фосфомицина против уропатогенов с МЛУ.

Так, в исследовании M. Mezzatesta и соавт. (Италия) протестированы 106 изолятов уропатогенов, включая E. сoli, продуцирующие БЛРС, K. pneumoniae, продуцирующие карбапенемазы, P. mirabilis и метициллин-резистентные Staphylococcus spp., по чувствительности in vitro к фосфомицину и другим актуальным антибиотикам [16]. Фосфомицин ингибировал все БЛРС-положительные штаммы E. coli (МИК 0,5 мкг/мл), P. mirabilis (МИК 0,5 мкг/мл) и устойчивые к метициллину штаммы Staphylococcus saprophyticus (МИК 16 мкг/мл), а также 82% изолятов K. pneumoniae, продуцирующих карбапенемазы (МИК 32 мкг/мл). В сравнении с фосфомицином другие актуальные антибиотики уступали по уровню чувствительности к следующим уропатогенам: БЛРС-положительным штаммам E. coli и устойчивым к метициллину штаммам S. saprophyticus, но проявляли устойчивость против продуцирующих карбапенемазы K. pneumoniae.

Клиническая эффективность фосфомицина при ИМП

Большинство клинических данных по эффективности фосфомицина относятся к лечению или профилактике инфекций нижних МП – цистита. Текущие руководства рекомендуют применять фосфомицин для лечения пациенток с неосложненным циститом (НЦ). Уже первый метаанализ 27 рандомизированных клинических исследований (РКИ) с применением однократной дозы 3 г фосфомицина у небеременных и беременных женщин с циститом не выявил различий с антибиотиками сравнения (хинолонами, β-лактамами, аминогликозидами, нитрофурантоином, сульфаниламидами) ни по клиническому, ни по микробиологическому излечению (ОР – отношение рисков: ОР 1,00 и ОР 1,02 соответственно) [17]. Фосфомицин не показал существенных различий в комплексном анализе микробиологического рецидива (ОР 0,84) и микробиологической реинфекции (ОР 1,26) с препаратами сравнения. В связи с этим, учитывая растущую устойчивость к противомикробным препаратам, в 2011 г. группой экспертов в «Международное руководство по клинической практике для лечения острого неосложненного цистита и пиелонефрита у женщин» для терапии острого НЦ у женщин добавлен фосфомицин (3 г в разовой дозе) как антибиотик 1-й линии из-за минимальной резистентности и хорошей переносимости с уровнем рекомендации АI и наравне с нитрофурантоином [18].

Спустя 10 лет эффективность применения фосфомицина для лечения НЦ у женщин продолжает оцениваться в новых метаанализах современных РКИ.

По результатам метаанализа T. Cai с соавт. (2020 г.), объединившего 15 РКИ с участием 2295 женщин с острым НЦ, не обнаружено различий по частоте клинического разрешения (ОР 1,16) и микробиологической эрадикации (ОР 1,03) с другими антибиотиками в группах сравнения [19].

В метаанализе T. Wang с соавт. (2020 г.) сравнивали эффективность применения фосфомицина с использованием эквивалентных антибиотиков у женщин в более широких категориях – при неосложненной инфекции нижних МП или бессимптомной бактериурии (ББ) [20]. Для оценки клинической и микробиологической эффективности однократной дозы фосфомицина с β-лактамами/цефалоспоринами, хинолонами, сульфаниламидами, нитрофурантоином включено 21 исследование (n=3103). Не получено статистических различий по клинической эффективности в группах небеременных или беременных женщин (ОР 0,89 и ОР 0,8 соответственно), микробиологической эффективности (ОР 1,05 и ОР 1,11 соответственно), а также при ББ (ОР 1,32). Анализ в группах с разными антибиотиками также не выявил достоверных различий по клинической эффективности: ОР 1,18 в сравнении с β-лактамами/цефалоспоринами, ОР 0,83 с хинолонами, ОР 1,69 с сульфаниламидами, ОР 0,87 с нитрофурантоином.

Описаны серии случаев пациентов с ИМП и МЛУ или осложненным течением, которые получали фосфомицин. По данным опросов врачей, схема применения фосфомицина в таких случаях может быть рекомендована как в однократной дозе приема 3 г, так и в многократной дозе – по 3 г каждые 3 дня (курс до 3 доз) [21]. В первом анализе участвовал 41 госпитализированный пациент с ИМП и МЛУ возбудителя, которые получали фосфомицин (в среднем 2,9 дозы на курс) [22]. Выявлено 44 уропатогена, в том числе устойчивых изолята K. pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, E. faecium – продуцентов БЛРС. Чувствительность к фосфомицину in vitro составила 86% (медиана МИК 16 мкг/мл) и частота микробиологического излечения – 59%. Во втором анализе участвовали 60 больных с персистирующей или рецидивирующей ИМП, которые получали фосфомицин (по 2–3 дозы на курс) [23]. Среди уропатогенов 94% оказались чувствительными к фосфомицину, и общая частота излечения фосфомицином составила 55% без персистирования или рецидива.

В ряде других исследований у пациентов с ИМП с МЛУ или осложненным течением ИМП также показана высокая чувствительность уропатогенов к фосфомицину и эффективность лечения c применением до 3 доз [24–27].

Наибольший интерес в последние годы направлен на сравнение эффективности лечения острого НЦ у женщин между коротким 1-дневным приемом фосфомицина и 5-дневным курсом нитрофурантоина. В 2022 г. опубликованы результаты первого систематического обзора и метаанализа 4 РКИ (n=663) по сравнительной эффективности и безопасности фосфомицина и нитрофурантоина при лечении НИМП (3 РКИ по лечению НИМП у женщин и 1 РКИ по лечению ББ во время беременности) [28]. Никаких существенных различий не обнаружено в достижении клинического (ДИ – доверительный интервал: ОР 0,95; ДИ 0,81–1,12) и микробиологического излечения (ОР 0,96; ДИ 0,84–1,08) в течение 4 нед лечения, также не было различий в частоте нежелательных явлений на фоне лечения фосфомицином по сравнению с нитрофурантоином (ОР 1,05; ДИ 0,59–1,87). Сделан вывод о том, что однократная доза фосфомицина представляет собой потенциально эффективный и безопасный вариант лечения НИМП и ББ у женщин во время беременности.

Только в одном международном многоцентровом открытом РКИ, которое также включено в метаанализ, фосфомицин уступал по эффективности нитрофурантоину, однако кратность применения последнего составляла 3 раза в сутки [29]. Включены 513 пациентов с симптомами ИМП и положительным результатом анализа мочи по тест-полоске. Пациенты рандомизированы в группы: перорального приема нитрофурантоина по 100 мг 3 раза в день в течение 5 дней (n=255) или однократной пероральной дозы 3 г фосфомицина (n=258). Клиническую и микробиологическую эффективность оценивали через 28 дней после завершения терапии. Клиническое разрешение на 28-й день (первичный исход) достигнуто у 70% в группе приема нитрофурантоина и у 58% – в группе приема фосфомицина (абсолютная разница 12%, р=0,004). Частота микробиологической эрадикации отмечалась в 74% случаев в группе приема нитрофурантоина и в 63% – в группе приема фосфомицина (абсолютная разница 11%, p=0,04). Кроме того, частота пиелонефрита в группе приема фосфомицина была большей, чем в группе приема нитрофурантоина (2% против 0,4%). Тем не менее расчеты показателей ОР не выявили достоверного снижения клинической и микробиологической эффективности в группе приема фосфомицина в сравнении с группой приема нитрофурантоина (ОР 0,88 и ОР 0,89 соответственно) [28].

Еще один важный вопрос: влияние сниженной функции почек (ФП) на эффективность лечения цистита, что требует дополнительного изучения, так как предыдущие РКИ исключали пациентов с нарушенной ФП. Эффективность антимикробной терапии цистита во многом зависит от антимикробной активности препарата в отношении уропатогена и достигнутой концентрации в моче, и эффективность снижается, если концентрации препарата в моче недостаточны. До настоящего времени получено ограниченное количество данных и обоснований для выбора антибиотикотерапии цистита у пациентов с нарушением ФП.

В рамках крупного когортного исследования, проведенного в Голландии в общей врачебной практике за период с 2013 по 2019 г., проведена оценка влияния ФП на возникновение клинической недостаточности при применении фосфомицина и нитрофурантоина для лечения цистита [30]. Для анализа в соответствии с критериями включения/исключения произведена выборка данных 21 891 пациента с 42 473 эпизодами ИМП, из которых 73% НЦ. Основным исходом в данном анализе была частота неуспеха лечения цистита на фоне применения основных альтернативных антибиотиков: однократной дозы фосфомицина и 5-дневного курса нитрофурантоина. Выделена группа пациентов со сниженной ФП (скорость клубочковой фильтрации менее 60 мл/мин). По результатам анализа частота неуспеха лечения в группе приема фосфомицина составила 16%, тогда как в группе приема нитрофурантоина – 23,3%, что показало достоверное снижение риска неудачного лечения на фоне приема фосфомицина против нитрофурантоина (ОР 0,61, ДИ 0,39–0,95; р<0,05). Кроме того, расчет относительного риска неудач лечения на каждые 10 мл/мин показал отсутствие влияния при приеме фосфомицина (ОР 0,96; ДИ 0,92–1,01), но достоверное увеличение риска при приеме нитрофурантоина (ОР 1,05; ДИ 1,01–1,09; р<0,001). Таким образом, нарушение ФП снижает эффективность действия нитрофурантоина для лечения цистита, что может иметь клинически значимые последствия для пациента. Вместе с тем фосфомицин может быть более эффективным при скорости клубочковой фильтрации менее 60 мл/мин. Эти данные следует учитывать при принятии клинического решения о лечении цистита.

Эффективность фосфомицина при простатите

ИМП и предстательной железы (ПЖ) имеют сходство по бактериальной флоре, включая полирезистентные грамотрицательные энтеробактерии, и представляют растущую клиническую проблему, особенно в связи с резистентностью к фторхинолонам, которые широко применяются для лечения бактериального простатита (БП). Кроме того, лечение БП осложнено из-за анатомических особенностей ПЖ, затрудняющих антибиотикам достижение цели.

Острый БП нередко вызывается восходящей ИМП и связан с наиболее частыми поражающими микроорганизмами – E. coli, P. mirabilis, P. aeruginosa, Klebsiella spp., Enterococcus spp. и Serratia spp. Причиной развития хронического БП (ХБП) могут быть биопленки, продуцируемые уропатогенами [5, 31]. Образование биопленки может привести к повышенной способности штаммов, вызывающих острый простатит, персистировать в секреторной системе ПЖ и приводить к рецидивирующим ИМП, характерным для ХБП. Так, по данным, полученным в исследовании у мужчин с ИМП и простатитом, выявлено, что 63% штаммов E. сoli, собранных у пациентов с простатитом, были производителями биопленки in vitro, в отличие от 40% штаммов E. сoli, полученных при цистите и пиелонефрите [31]. Образование биопленки может быть причиной того, что БП так трудно искоренить с помощью традиционных методов лечения. Именно поэтому в настоящий момент фосфомицин рассматривается как потенциально полезный антибиотик для лечения простатита.

Современные опубликованные данные свидетельствуют о том, что после однократного перорального приема фосфомицина в дозе 3 г достигаются достаточные внутрипростатические концентрации в невоспаленной ткани ПЖ.

Это установлено в клиническом исследовании мужчин с доброкачественной гиперплазией ПЖ, которым проводили резекцию простаты и перед операцией назначали однократную дозу фосфомицина 3 г для профилактики развития инфекции [32]. В исследовании оценивали проникновение фосфомицина в ткань ПЖ и сравнивали показатели с соответствующими концентрациями в моче и сыворотке крови в течение 17 ч после вмешательства. Средние уровни концентрации фосфомицина в крови составляли 11,4±7,6 мкг/мл (диапазон 2,29–40,38 мкг/мл) и моче – 571±418 мкг/мл (диапазон 48–1522 мкг/мл) через 9 ч после приема препарата. Средние общие концентрации фосфомицина в простате составили 6,5±4,9 мкг/г (диапазон 0,7–22,1 мкг/г), при этом потенциально терапевтические концентрации обнаруживались в течение 17 ч после введения дозы, что соответствует отношению простата/кровь 0,67±0,57. При этом концентрации в переходной и периферической областях ПЖ значительно различались: 8,3±6,6 мкг/г в переходной зоне по сравнению с 4,4±4,1 мкг/г – в периферической (р=0,001).

Таким образом, результаты оценки степени проникновения фосфомицина в ткани ПЖ свидетельствуют о достижении достаточных внутрипростатических концентраций для ингибирования клинически значимых патогенов ПЖ. Кроме того, среди антибиотиков, используемых в клинической практике, фосфомицин имеет низкую молекулярную массу (138 г/моль), что обеспечивает ему достижение клинически значимых концентраций как в мочевом пузыре, так и в ПЖ.

Эти обоснования получили подтверждение в других исследованиях по использованию фосфомицина для профилактики инфекционных осложнений после трансуретральной биопсии простаты, показавших снижение частоты инфекционных осложнений. В большом исследовании, в котором принимали участие 620 пациентов, перенесших трансректальную ультразвуковую биопсию ПЖ, частота встречаемости случаев фебрильной ИМП отмечалась в 5,2% в группе приема фосфомицина против 21% в группе приема левофлоксацина и 73,6% – в группе приема ципрофлоксацина [33]. При этом в 10 случаях отмечена резистентность к фторхинолонам, тогда как в группе приема фосфомицина случаев резистентности не выявлено.

Несмотря на то, что фосфомицин не является препаратом первого выбора для лечения острого или ХБП, он может быть полезен для амбулаторных больных при наличии аллергии к стартовым антибиотикам, а также в качестве адъюванта к другим антибиотикам из-за его синергетического эффекта и низкого уровня резистентности.

В недавних обзорах 2019 и 2022 гг. представлены серии клинических случаев у пациентов с ХБП, получавших фосфомицин длительными курсами после неудачного лечения фторхинолонами и ко-тримоксазолом [34, 35].

1. Los-Arcos и соавт. (2016 г.) сообщили о 15 сложных случаях возникновения ХБП, вызванного штаммами E. сoli. Пациентам назначен фосфомицин перорально по 3 г каждые 48–72 ч продолжительностью 6 нед; клиническое и микробиологическое излечение достигнуто в 1/2 случаев [36].
2. Karaiskos и соавт. (2019 г.) описали случаи 44 пациентов с ХБП, ассоциированным с E. сoli, продуцирующей БЛРС или МЛУ, которые пролечены фосфомицином перорально по 3 г в день в течение 1 нед, затем по 3 г каждые 48 ч в течение 6–12 нед [37]. Клиническое и микробиологическое излечение достигнуто в 80 и 77% случаев через 6 мес. Фосфомициновая недостаточность наблюдалась у 18% пациентов, у большинства из которых МИК>16 мг/л.
3. Bouiller и соавт. (2022 г.) ретроспективно описали 17 эпизодов ХБП с сопутствующими урологическими заболеваниями и флорой Enterobacterales, продуцирующей БЛРС, устойчивой к фторхинолонам и ко-тримоксазолу, когда больные получали лечение пероральным фосфомицином в дозе 3 г каждые 24–48 ч в среднем 5,5 нед с достижением микробиологического и клинического излечения более чем в 90% случаев [38].

По заключению, данному в международном междисциплинарном Отчете по простатиту (Милан, 2019 г.), несмотря на отсутствие РКИ, фосфомицин может представлять терапевтическую альтернативу для лечения простатита в определенных клинических условиях, в частности при резистентности к фторхинолонам [39].

Заключение

Переоценка «забытых» антибиотиков, таких как фосфомицин, для лечения ИМП является одной из стратегий, предлагаемых для борьбы с бременем устойчивости к противомикробным препаратам. Фосфомицин – один из старых низкомолекулярных бактерицидных антибиотиков широкого спектра действия с активностью в отношении ряда бактерий путем необратимого ингибирования ранней стадии синтеза клеточной стенки. Как показано в последние годы, фосфомицин обладает активностью против широкого спектра уропатогенов с МЛУ, что создает серьезные обоснования к его применению для лечения инфекций мочеполового тракта. Получены новые данные по активности фосфомицина в борьбе против биопленок, образованных уропатогенами, и ассоциированных с биопленкой штаммов бактерий с МЛУ.

Фосфомицин одобрен для использования в европейских странах и России в виде однократной дозы 3 г для лечения НИМП у женщин, особенно вызванных инфекцией E. сoli. Фосфомицин также изучался для применения в хирургической профилактике и предотвращения возникновения инфекции ПЖ, даже для лечения простатита, вызванного грамотрицательными бактериями с БЛРС и МЛУ. Разработаны схемы применения фосфомицина в виде многократных доз через двухдневные интервалы для лечения осложненных и/или рецидивирующих ИМП, а также инфекций, вызванных бактериями с МЛУ.

Таким образом, накопление новых научных данных о механизмах действия и резистентности у фосфомицина раскрывает больше потенциальных преимуществ его практического применения. В настоящее время наиболее привлекательной терапевтической моделью для пероральной формы фосфомицина остается ИМП.

About the authors

Marina V. Leonova

Author for correspondence.
Email: anti23@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-8228-1114
Scopus Author ID: 7004151126

D. Sci. (Med.), Prof., Corr. Memb. RANS

References

Supplementary files