Glucocorticosteroids for community-acquired pneumonia (execution cannot be pardoned): A review

Abstract

The publication discusses the use of glucocorticosteroids in community -acquired pneumonia. A critical analysis of the appropriateness of their application is given, the results of clinical studies devoted to systemic steroids in community-acquired pneumonia, modern recommendations for their use in a number of clinical situations.

Full Text

До настоящего времени использование системных глюкокортикостероидов (ГКС) при внебольничной пневмонии (ВП) является предметом жарких дискуссий [1, 2]. С одной стороны, несмотря на отсутствие убедительных доказательств явной клинической пользы от их применения при бактериальном процессе, в клинической практике системные ГКС используются достаточно часто. Пандемия новой коронавирусной инфекции (COVID-19) немало поспособствовала неоправданному назначению ГКС, а учитывая продолжающийся спор в отношении терминологии¹, данная ситуация отразилась негативным образом и на ведении больных с ВП.

С другой стороны, последние годы ознаменовались все возрастающим интересом исследователей к применению ГКС при ВП и остром респираторном дистресс-синдроме (ОРДС), получены обнадеживающие данные по влиянию на выживаемость пациентов. Этой публикацией мы поставили перед собой цель прокомментировать для практического специалиста как современные данные, так и целесообразность использования ГКС в различных клинических ситуациях.

Первое исследование, посвященное применению ГКС при ВП, опубликовано H.N. Wagner и соавт. в 1956 г. В нем показано, что применение гидрокортизона сложным курсом per os (80 мг при поступлении с последующим приемом по 60 мг 3 раза в 1-й день, затем 40 мг 4 раза – во 2-й, 20 мг 4 раза – в 3-й, 10 мг 4 раза – в 4-й и 10 мг дважды – в 5-й день) сопровождалось улучшением клинических симптомов и лучшей выживаемостью больных с пневмококковой пневмонией [6].

Однако после значительного перерыва работы, датируемые 1985–1995 гг., свидетельствовали, что предшествующая терапия ГКС (например, по поводу хронической обструктивной болезни легких) связана с более высоким риском смерти у больных с ВП [7–9]. В исследовании J. Rodrigues и соавт. (1992 г.) анализировали случаи фатальной пневмонии. Оказалось, что назначенное по поводу хронической обструктивной болезни легких лечение ГКС сопровождалось присоединением оппортунистической инфекции и приводило к летальному исходу [8]. В 1993 г. опубликованы данные P. Marik и соавт. [10], которые продемонстрировали, что однократное введение гидрокортизона в дозе 10 мг/кг не влияло на уровень фактора некроза опухоли α (ФНО-α) и клиническое течение тяжелой пневмонии.

Однако начиная с 2000-х годов появляются исследования, посвященные определению различных биомаркеров воспалительного ответа, включая С-реактивный белок (СРБ), интерлейкин-6 (ИЛ-6) и др. Известно, что ГКС обладают мощным противовоспалительным эффектом, ингибируют экспрессию и действие многих цитокинов, участвующих в воспалительном ответе, связанном с пневмонией [11]. Более чем вероятно, именно этот факт поспособствовал интересу использования ГКС при тяжелых бактериальных инфекциях и сепсисе. Так, одна из первых работ свидетельствует о значительном увеличении уровней ИЛ-6 и СРБ при пневмонии, что связано с худшим прогнозом и развитием сепсиса [12]. В то время как использование длительной инфузии низких доз гидрокортизона сопровождалось более быстрым разрешением пневмонии и предотвращением развития осложнений. Тогда сделали вывод, что введение низких доз гидрокортизона сопровождалось снижением продолжительности инвазивной вентиляции легких (ИВЛ), смертности и длительности госпитального периода [12, 13]. Гидрокортизон применяли следующим образом: болюсное внутривенное введение 200 мг с последующей инфузией со скоростью 10 мг/ч (всего 240 мг/сут) в течение 7 дней.

Взаимосвязь между интенсивностью воспалительного ответа при тяжелой пневмонии и применением ГКС изучалась в исследовании C. Agustí и соавт. (2003 г.) [14]. Легочные инфекции ассоциировались с увеличением концентрации воспалительных цитокинов – ФНО-α, ИЛ-6 в сыворотке крови и бронхоальвеолярном лаваже. Однако у пациентов, которые получали лечение ГКС в течение более 30 дней, как локальный (бронхоальвеолярный лаваж), так и системный воспалительный ответ был менее выражен, нежели у больных, не получавших стероиды. Смертность не отличалась по группам, но наблюдалась тенденция к более лучшему исходу у больных, получавших ГКС более коротким курсом (менее 9 дней). Сделали вывод, что длительная терапия ГКС ассоциирована с тяжелой инфекцией, вызванной грамположительными бактериями (Staphylococcus spp.) и Aspergillus spp.

Но исследования низких доз ГКС продолжались. Так, в протоколе D. Keh и соавт. (2003 г.) низкие дозы гидрокортизона продемонстрировали достижение гемодинамической стабилизации у пациентов с септическим шоком [15].

Если же говорить именно о ВП, то основной вывод исследований тех лет можно отразить следующим образом: учитывая отсутствие доказанного эффекта в отношении значимых клинических точек и смертности, кортикостероиды не могут быть рекомендованы для дополнительного лечения тяжелой пневмонии [16].

Но уже в последующих публикациях мы находим неослабевающий интерес к данной теме. Так, в обзоре I. Siempos и соавт. (2008 г.) отмечали, что применение ГКС у пациентов с тяжелой пневмонией может быть ассоциировано со снижением смертности по сравнению с плацебо. Это послужило триггером для проведения дальнейших исследований [17]. Впрочем, стоит отметить, что по влиянию на смертность больных с ВП отношение к ГКС в цитируемом обзоре базируется на знакомом нам исследовании [6].

Последующие усилия привели к интересным результатам. Так, C. Blum и соавт. (2015 г.) сделали вывод, что лечение преднизолоном в течение 7 дней у госпитализированных пациентов с ВП сокращает время достижения клинической стабильности без увеличения числа осложнений [18].

В плацебо-контролируемом исследовании A. Torres и соавт. (2015 г.) применение метилпреднизолона в дозе 0,5 мг/кг каждые 12 ч в течение 5 дней у больных тяжелой ВП с выраженной воспалительной реакцией (уровень СРБ более 150 мг/л) сопровождалось более низким риском клинической неудачи по сравнению с плацебо [19]. Значимого влияния на выживаемость получено не было. Но в другом протоколе, исследующем эффективность применения ГКС у больных, получающих терапию бета-лактамом + макролид, и очевидно преследующем цель усиления противовоспалительного действия за счет макролида, напротив, не удалось получить статистически значимого эффекта по влиянию на клинический исход [20].

В последующих систематических обзорах показано, что применение ГКС уменьшает время до достижения пациентом стабильного состояния, сокращает длительность пребывания в стационаре, уменьшает вероятность развития ОРДС и уменьшает необходимость в проведении ИВЛ [21–23]. На фоне применения стероидов отмечалось развитие клинически незначимой гипергликемии, частота развития желудочно-кишечных кровотечений не отличалась от группы плацебо. Но стоит отметить, что в цитируемых исследованиях значительно варьировали используемые препараты (применялись как преднизолон, так и гидрокортизон, метилпреднизолон, дексаметазон), режимы их дозирования, длительность применения.

В метаанализе S. Jiang и соавт. (2019 г.), включившем 10 исследований с участием 665 пациентов, получены весьма обнадеживающие данные. Исследование продемонстрировало, что адъювантная терапия с использованием ГКС приводила к снижению смертности от всех причин, частоты септического шока и потребности в ИВЛ без увеличения риска побочных эффектов. Более низкая доза (≤86 мг) и пролонгированная (более 5 дней) терапия в режиме поддерживающей дозы после болюса продемонстрировали лучшие результаты. Различий в отношении кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, гипергликемии и суперинфекции не наблюдалось [24].

Но в более поздних работах, например в исследовании G. Meduri и соавт. (2022 г.) [25], в котором участвовали 584 пациента с тяжелой ВП, получавших метилпреднизолон в течение 21 дня (40 мг в течение 7 дней, 20 мг в течение 7 дней, 12 мг в течение 7 дней), никаких существенных различий не обнаружено в 60-дневной смертности между группами метилпреднизолона и плацебо.

Наконец, в 2022 г. опубликован крупный метаанализ, включивший уже 16 исследований; табл. 1 [26]. Авторы сделали выводы, что привлечение ГКС при ВП сопровождается снижением риска потребности в ИВЛ и что для оценки смертности необходимы дальнейшие более крупные рандомизированные исследования. Оптимальный препарат, дозы и продолжительность лечения также не определены и требуют дополнительных данных [26].

Таблица 1. Характеристика исследований, посвященных применению ГКС при ВП [26 с добавлениями]

№	Автор	Страна	Абс. (ГКС)	Препарат	Продолжительность терапии ГКС, дни	Режим применения	Кумулятивная эквивалентная доза гидрокортизона, мг*
1	H.N. Wagner и соавт. (1956 г.) [6]	США	113 (52)	Гидрокортизон	5	200 мг/сут в 1-й день, далее по 20 мг/сут 5 дней	280
2	V. McHardy и соавт. (1972 г.) [28]	Австралия	126 (40)	Преднизолон	7	200 мг/сут	560
3	P. Marik и соавт. (1993 г.) [10]	США	30 (14)	Гидрокортизон	однократно	10 мг/кг	700
4	M. Confalonierial и соавт. (2005 г.) [12]	Италия	46 (23)	Гидрокортизон	7	240 мг/сут (200 мг болюсное введение с последующей инфузией)	1880
5	A. El-Ghamrawy и соавт. (2006 г.) [29]	Саудовская Аравия	34 (17)	Гидрокортизон	7	240 мг/сут (200 мг болюсное введение с последующей инфузией)	1880
6	K. Mikami и соавт. (2007 г.) [30]	Япония	31 (16)	Преднизолон	3	40 мг/сут	480
7	D. Snijders и соавт. (2010 г.) [31]	Нидерланды	213 (104)	Преднизолон	7	40 мг/сут	1120
8	N. Sabry и соавт. (2011 г.) [32]	Египет	80 (40)	Гидрокортизон	7	Нагрузочная доза 200 мг в течение 30 мин, затем 300 мг/сут	2300
9	S. Fernández-Serrano и соавт. (2011 г.) [33]	Испания	56 (28)	Метилпреднизолон	10	Болюс 200 мг, поддерживающая доза (20 мг/6 ч) в течение 3 дней, затем 20 мг/12 ч в течение 3 дней, далее 20 мг до 5-го дня, 20 мг/сут еще 3 дня	3100
10	S. Meijvis и соавт. (2011 г.) [34]	Нидерланды	304 (151)	Дексаметазон	4	5 мг/сут	500
11	R. Nafae и соавт. (2013 г.) [35]	Египет	80 (60)	Гидрокортизон	7	200 мг в/в однократно в 1-й день, затем 10 мг/ч в/в инфузия 240 мг/сут	1880
12	Blum и соавт. (2015 г.) [18]	Швейцария	802 (402)	Преднизолон	7	50 мг/cут	1400
13	A. Torres и соавт. (2015 г.) [19]	Испания	120 (61)	Метилпреднизолон	5	0,5 мг/кг 2 раза в день	875
14	M. Lloyd и соавт. (2019 г.) [36]	Австралия	832 (407)	Преднизолон	7	50 мг/cут	1400
15	E. Wittermans и соавт. (2021 г.) [37]	Нидерланды	412 (209)	Дексаметазон	4	6 мг один раз в день per os	600
16	G. Meduri и соавт. (2022 г.) [25]	США	563 (286)	Метилпреднизолон	20	7 сут 40 мг/день, далее 7 дней по 20 мг/сут и 6 дней постепенного снижения дозы	2340
17	P. Dequin и соавт. (2023 г.) [27]	Франция	800 (400)	Гидрокортизон	4 или 7	200 мг/сут в течение 4 или 7 дней в зависимости от клинического улучшения с последующим снижением дозы в течение 8 или 14 дней	1400

Примечание. в/в – внутривенно.

*ГКС преобразован в эквивалентную дозу гидрокортизона для взрослого человека массой 70 кг (если режим введения предполагал введение, рассчитанное на 1 кг массы тела).

Продолжая интригу, стоит отметить, что в настоящее время опубликованы результаты исследования, включившего 800 пациентов с тяжелой ВП, где показано, что больные, получавшие терапию гидрокортизоном, имели более низкий риск смерти по сравнению с плацебо [27], что вновь возвращает серьезный интерес к данной теме.

В различных национальных документах по ведению больных ВП отмечается сдержанное отношение к применению ГКС [38–43]. Так, в рекомендациях Американского торакального общества отмечено, что больные тяжелой ВП и гипотензией, нуждающиеся в восполнении объема жидкости, должны быть обследованы на предмет скрытой надпочечниковой недостаточности и назначение ГКС целесообразно у пациентов с тяжелой ВП при доказанном дефиците кортизола [39].

В рекомендациях Европейского респираторного общества применение ГКС не рекомендовано, кроме случаев септического шока [40]. Российские эксперты придерживаются аналогичной точки зрения [41–43].

Учитывая вышеизложенное, целесообразность назначения ГКС может рассматриваться в первую очередь при тяжелой ВП, осложненной септическим шоком (СШ). Показаниями для назначения ГКС являются: длительность СШ менее 1 сут, рефрактерный СШ или необходимость использования норадреналина в дозе, превышающей 0,5 мкг/кг/мин. Рекомендуемый режим – инфузионный путь введения гидрокортизона со скоростью 10 мг/ч после нагрузочной дозы 100 мг. Через 2 дня необходимо оценить эффект, длительность назначения гидрокортизона не должна превышать 7 дней [31–33].

Вне всякого сомнения, исследования, посвященные роли ГКС в адъювантной терапии ВП, будут продолжаться. Этот интерес связан с патогенетической ролью биологических маркеров воспаления (ФНО-α, ИЛ-1, ИЛ-6 и др.) в патогенезе осложнений при тяжелой ВП (СШ, ОРДС). В исследованиях необходимо определить наиболее эффективный препарат (в большинстве фигурирует гидрокортизон и преднизолон), дозы и возможные режимы их введения, а также продолжительность применения ГКС, что, возможно, позволит наконец поставить точку в данном вопросе.

Раскрытие интересов. Автора декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Автор декларирует соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Зайцев А.А. – концепция и дизайн статьи, написание текста, редактирование, утверждение окончательного варианта.

Authors’ contribution. The author declares the compliance of him authorship according to the international ICMJE criteria. Zaytsev AA – the concept and design of the article, writing the text, editing, approving the final version.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

¹ В основе COVID-19 лежит вирусная инфекция с поражением альвеолоцитов II типа, эндотелиальных клеток, клеток иммунной системы. В результате разворачивается вирусное, цитокиновое, микрососудистое повреждение, протекающее с нарушением газообменной функции легких [3–5]. Его клинико-морфологическая и лабораторная характеристика существенно отличается от пневмонических изменений. В связи с этим целесообразно использовать термин не пневмония, а вирусное «поражение» или «повреждение» [4, 5]. Это дает возможность дистанцировать изменения легких у пациентов с COVID-19 от тех, которые имеются при «классической» бактериальной пневмонии [4, 5].