Comorbid functional pathology in gastroenterology. Possibilities and prospects for drug treatment: A review

Full Text

Функциональные расстройства желудочно-кишечного тракта (ФР ЖКТ) и их перекрест представляют особую значимость в связи с высоким уровнем распространенности, снижением работоспособности и низким качеством жизни пациентов, трудностью лечения. Наиболее часто встречающимися ФР ЖКТ являются функциональная диспепсия (ФД) и синдром раздраженного кишечника (СРК). Средняя распространенность ФД в мире составляет 10–20% [1]. Распространенность СРК сильно варьирует. Современные исследования свидетельствуют, что в странах Азии СРК диагностируется у 1,3–4,7%я, в Европе – у 3,5–5,9%, Америке – у 3,5–5,3%, Австралии – у 3,5%, Египте – у 7,6%, Южной Африке – у 5,9% населения. Дискинезии желчевыводящих путей (ДЖВП) диагностируют у 10–20% пациентов, чаще у женщин. У 30% пациентов с ФР ЖКТ выявляют два функциональных расстройства и более [2]. Приводятся сведения, что у пациентов c СРК (45–55,3%) диагностируют ФД, у 77% верифицируют функциональную изжогу, а у большинства (47,5–76,3%) имеются нарушения моторной функции билиарного тракта [3–5].

У многих пациентов с дисфункцией желчных путей отмечают нарушение моторики антрального отдела желудка по типу функциональной обструкции и даже гастропареза, расстройства мигрирующего моторного комплекса. ДЖВП могут сопутствовать ФД и гиперчувствительность двенадцатиперстной кишки (ДПК) к растяжению. Растяжение ДПК баллончиком воспроизводит симптомы функциональных билиарных расстройств, и нельзя исключить, что в основе возникновения симптомов лежит гиперчувствительность не только желчных путей, но и ДПК [6]. У 88% пациентов с дисфункцией желчного пузыря наблюдаются нарушения моторики желудка или ДПК [7]. 95% пациентов с дисфункцией сфинктера Одди имеют гипомоторику ДПК, что приводит к возникновению синдрома диспепсии и синдрома избыточного бактериального роста в тонкой кишке [8].

Еще одной важной проблемой в гастроэнтерологии является перекрест ФР ЖКТ с органической патологией ЖКТ. Так, у 50% пациентов хронический гастрит протекает с клинической картиной ФД [9]. В клинической практике дивертикулярная болезнь толстой кишки нередко протекает с СРК-подобной симптоматикой [10, 11]. Характерным является частое сочетание СРК с целиакией, повышенной чувствительностью к глютену, нецелиакийной чувствительностью к белкам пшеницы [12]. СРК-подобная симптоматика весьма характерна для пациентов в стадии ремиссии воспалительного заболевания кишечника (у 32,5% пациентов) [13]. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) сочетается с ФД (в 16–46,9% случаев) и с СРК (в 33% случаев), а ранний хронический панкреатит – с синдромом диспепсии (в 24% случаев) [3, 9, 14]. Описывают частое сочетание билиарного сладжа и дисфункции желчного пузыря [15], раннего хронического панкреатита и СРК-подобного синдрома [16], ГЭРБ и функциональной изжоги [17]. Коморбидность ФР ЖКТ и органических заболеваний с ФР ЖКТ объясняется общностью звеньев патогенеза, включающих генетический полиморфизм, пищевую непереносимость, изменения микробиоты ЖКТ, синдром повышенной проницаемости слизистой оболочки и нейрогенное воспаление пищеварительного тракта.

Известно, что у большинства пациентов с СРК, несмотря на проводимое лечение, остается высокой вероятность рецидива или появления отдельных симптомов заболевания (так называемая остаточная симптоматика). Вероятность купирования симптомов СРК при наблюдении в течение 12–20 мес составляет всего 38% [18]. Популяционные исследования свидетельствуют, что, несмотря на лечение, полное исчезновение симптомов ФД наблюдается лишь у 10–20% пациентов. При этом персистенция симптоматики ФД обнаруживается у 50% больных. У остальных больных в течение нескольких лет наблюдается переход ФД в другие ФР ЖКТ [19]. Недостаточный уровень эффективности отмечают и при лечении других ФР ЖКТ [20], что побуждает искать новые методы терапии и усовершенствовать существующие. Это тем более важно, что отсутствие эффективности в терапии ФР ЖКТ сопровождается значительным снижением приверженности пациента к лечению из-за утраты доверия к врачу, что ведет к еще большему снижению качества терапии и жизни [21].

В патогенезе ФР ЖКТ и их перекреста важную роль играют генетические факторы, висцеральная чувствительность, структурные и функциональные изменения диффузной нейроэндокринной системы ЖКТ, а также нарушения в составе кишечной микробиоты. Эти отклонения влияют на деятельность оси «кишечник-желудок-мозг». В некоторых случаях прием ряда лекарственных препаратов, приводящих к нарушению моторно-эвакуаторной функции ЖКТ, инициирует манифестацию клинических проявлений синдрома перекреста [22, 23]. Соответственно, патогенетическое лечение, направленное на основные звенья патогенеза, является основой достижения и поддержания ремиссии у пациентов с ФР ЖКТ [24, 25]. В настоящее время существует 3 стратегии терапии синдрома перекреста ФР ЖКТ: последовательная, одновременная полиорганная полифармакотерапия, мультитаргетная (многоцелевая, мультимодальная). Наиболее эффективной является мультитаргетная терапия с использованием средств многоцелевого действия [26]. К таким препаратам относятся тримебутин (Тримедат®), пробиотики, антидепрессанты и ряд многокомпонентных препаратов [27].

Цель статьи – представить существующие возможности и перспективы терапии функциональной патологии ЖКТ и синдрома ее перекреста.

Пробиотики и пребиотики в лечении перекреста ФР ЖКТ

Недавно проведенный анализ показал, что пребиотики не влияют на качество жизни и не уменьшают проявление различных ФР ЖКТ, но увеличивают содержание бифидобактерий в кале [28]. В полной мере подтверждена эффективность пробиотиков в устранении кишечных симптомов у пациентов с СРК (диарея, вздутие живота, боль), симптомов ФД и функционального запора [29], облегчении симптомов ГЭРБ и ФД [30]. Показано, что пробиотики способны купировать холестатический синдром и, напротив, кишечный дисбиоз может индуцировать развитие синдрома холестаза [31]. Наибольший положительный эффект в лечении перекреста ФР ЖКТ связан с применением мультиштаммовых пробиотиков, при длительном проведении курсовой терапии (до 8 нед) у пациентов с СРК, ФД, абдоминальным болевым синдромом [27]. Показано, что пробиотические штаммы способны восстанавливать структуру микроворсинок кишечника, процесс клеточного обновления, улучшать качество слизи [32]. Положительный эффект пробиотиков и симбиотиков в лечении ФР ЖКТ связан с многоцелевым действием таких препаратов – восстановлением кишечного барьера, местного иммунитета, противовоспалительным эффектом, оптимизацией деятельности энтеральной нервной системы и гладкой мускулатуры ЖКТ, что сопровождается нормализацией кишечного транзита и устранением клинической симптоматики ФР ЖКТ [32].

Тримебутин (Тримедат®) в терапии ФР ЖКТ и их перекреста

Известно, что тримебутин синтезирован во Франции и успешно используется для лечения ФР ЖКТ с 1969 г. И если изначально его эффекты связывали только со спазмолитическим действием, то в настоящее время подтверждено мультитаргетное действие тримебутина (Тримедат®), сопровождающееся нормализацией моторно-тонической функции различных отделов ЖКТ и висцеральной чувствительности [33]. Тримедат® действует на µ-, κ- и δ-рецепторы энтеральной нервной системы, что приводит к примерно равнозначному выделению как возбуждающих, так и тормозных медиаторов. Результирующее действие такого влияния будет зависеть от исходной экспрессии и соотношения медиаторов и окажется модулирующим – спазмолитическим при исходном преобладании возбуждающих медиаторов и прокинетическим – при исходном преобладании тормозных [34]. Это отражено в многочисленных исследованиях, свидетельствующих, что тримебутин эффективен в терапии как различных ФР ЖКТ, так и их перекреста, сопровождающихся выраженным болевым синдромом [27, 35]. Нормализация висцеральной чувствительности способствует полноценному устранению симптомов и формированию устойчивой ремиссии [8].

Мультитаргетный характер фармакологического воздействия тримебутина на пищеварительный тракт по-новому представляется в свете последних исследований, свидетельствующих о противовоспалительном, антимикробном, регенераторном в отношении нервной и эпителиальной тканей и антиканцерогенном эффектах препарата. Доказывается, что тримебутин реализует свой противовоспалительный эффект, подавляя продукцию провоспалительных цитокинов (в том числе интерлейкинов-1 и -6, фактора некроза опухоли α) и нуклеарного фактора каппа-би [36, 37]. Противовоспалительное действие тримебутина особенно актуально в лечении ФР ЖКТ и их перекреста с учетом роли воспаления низкой активности в стенке ЖКТ в формировании висцеральной гиперчувствительности и нарушений моторики. Комбинация противовоспалительного и нейрорегенераторного эффектов делает Тримедат® уникальным препаратом в лечении ДЖВП и вторичной билиарной дисфункции, связанной с постхолецистэктомическим синдромом, так как к нарушению моторного ответа желчных путей на действие гастроинтестинальных гормонов приводят повреждение невральных путей регуляции и субклиническое воспаление в их мышечном и эпителиальном слоях [6].

Нейрорегенераторная активность тримебутина описана в исследовании травмы спинного мозга у мышей. Применение тримебутина приводило к уменьшению глиального рубца и усилению спраутинга аксонов, что сопровождалось улучшением восстановления локомоторной функции [38]. В других исследованиях, проведенных in vitro, выявили выраженный антиканцерогенный эффект тримебутина [39]. Тримебутин способен индуцировать апоптоз клеток злокачественной опухоли и снижать их пролиферативную активность. Предполагается, что этот эффект тримебутина может найти применение в профилактике рецидива рака, так как позволяет снизить устойчивость раковых клеток к проведению противоопухолевой терапии [40]. Данный эффект представляется чрезвычайно важным в свете отдельных современных публикаций, свидетельствующих о некотором повышении риска развития неоплазий и колоректального рака у пациентов с СРК [41], что может быть связано с перекрестом СРК-подобной симптоматики и колоректального рака с одной стороны, а может являться следствием персистенции воспалительного процесса в слизистой оболочке кишечника при СРК – с другой [42]. Кроме того, тримебутин способен восстанавливать нормальную микробиоту, что позволяет использовать его в составе комплексной терапии синдрома избыточного бактериального роста у пациентов с ФР ЖКТ. Так, показано, что тримебутин подавляет жизнедеятельность различных штаммов Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus faecalis в концентрациях от 1024 до 4000 мг/л [43]. Опубликованы исследования, свидетельствующие о возможном наличии у тримебутина антихеликобактерного эффекта [44]. Несмотря на то, что механизм антимикробного действия тримебутина остается не известным, он может найти применение в терапии коморбидных ФР ЖКТ. Например, при развитии ФД и СРК на фоне синдрома избыточного бактериального роста.

Приведенные данные подтверждают мультитаргетное (мультимодальное) действие тримебутина (Тримедат®) и позволяют рассматривать его применение в лечении как первичных ФР ЖКТ и их перекреста, так и вторичных ФР ЖКТ, связанных с заболеваниями пищеварительной системы, сопровождающихся наличием воспалительного компонента (например, СРК-подобный синдром при дивертикулярной болезни или воспалительных заболеваниях кишечника, билиарная дисфункция на фоне хронического холецистита или панкреатита). При этом успешное лечение препаратом Тримедат® болевого синдрома при различных заболеваниях ЖКТ может объясняться не только действием препарата на энкефалинергическую систему ЖКТ, но и нейрорегенераторным и противовоспалительным эффектами препарата.

Для терапии коморбидных ФР ЖКТ тримебутин рекомендуют назначать c целью повышения приверженности пациентов к лечению c использованием пролонгированной формы препарата – тримебутина малеата (Тримедат форте®) в таблетках по 300 мг 2 раза в сутки в течение 4 недель. Удобство использования тримебутина обусловлено тем, что это безрецептурное лекарственное средство [27, 45]. Далее, по показаниям, может рекомендоваться поддерживающая терапия тримебутином (Тримедат®) [35]. Длительные курсы терапии тримебутином могут рекомендоваться пациентам с наличием коморбидных ФР ЖКТ, что обусловлено высокой степенью безопасности препарата. При этом количество нежелательных явлений при приеме тримебутина в терапевтических дозах не превышает таковое у пациентов, получающих плацебо [35, 46].

Психотропные препараты, методы психологической помощи в терапии перекреста ФР ЖКТ

Наиболее эффективными психотропными препаратами, применяемыми в лечении ФР ЖКТ, являются трициклические антидепрессанты (ТЦА). Данная группа препаратов находит применение при отсутствии эффекта от лечения болевого синдрома спазмолитиками у пациентов с перекрестом ФР ЖКТ. Их прием следует начинать с низкой дозы (например, 10 мг амитриптилина 1 раз в день) и медленно титровать до 30–50 мг максимум 1 раз в день [47]. Положительным является тот факт, что ТЦА способны купировать диарею у пациентов с СРК. К назначению ТЦА необходимо подходить взвешенно, так как они обладают выраженным седативным эффектом и кардиотоксичностью. А у пациентов с ФР ЖКТ могут усиливать запоры [27].

Нейролептики, такие как сульпирид по 100 мг 4 раза в день или левосульпирид в дозе 25 мг 3 раза в день, могут быть эффективными средствами терапии ФР ЖКТ. Данные препараты обладают прокинетическим и антиэметическим действием, умеренным анальгезирующим эффектом. Есть данные, что они способствуют восстановлению эпителия ЖКТ, обладают мягким антидепрессивным и противотревожным действием. Но уровень доказательств их эффективности при ФР ЖКТ и коморбидных состояниях низкий. Кроме того, данная группа препаратов способна вызывать экстрапирамидные расстройства, а в малых дозах – усиливать тревожность [27, 47].

Нет серьезных доказательств того, что селективные ингибиторы обратного захвата серотонина могут уменьшить симптомы ФР ЖКТ. Однако, купируя симптомы депрессии, они способны улучшить качество жизни таких пациентов [47]. Применение ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина практически не изучено в лечении ФР ЖКТ. Однако известно, что они обладают выраженным обезболивающим эффектом. Их применение можно рассматривать при непереносимости ТЦА [27, 47]. При непереносимости ТЦА могут быть использованы норадренергические и специфические серотонинергические антидепрессанты. В России применяется один препарат этого класса – миртазапин. Наилучшим образом он зарекомендовал себя в терапии постпрандиального дистресс-синдрома и СРК с диареей у пациентов с недостатком массы тела [27, 47]. В настоящее время для лечения ФР ЖКТ используют психологические методы: межличностную психодинамическую информированную психотерапию, когнитивно-поведенческую терапию, метакогнитивную терапию, технику управления стрессом и гипнотерапию. Несмотря на отдельные публикации, свидетельствующие об эффективности таких способов терапии, качество их доказательной базы носит незначительный характер [47, 48].

Перспективные направления терапии перекреста ФР ЖКТ

В литературе приводят данные, свидетельствующие о хорошем эффекте в терапии коморбидной патологии препаратов мелатонина. Мелатонин нормализует качество сна, кишечную микробиоту, снижает висцеральную чувствительность, восстанавливает моторику ЖКТ. Однако высококачественных исследований, подтверждающую эту точку зрения, не проводилось [49, 50]. Урсодезоксихолевая кислота может также восприниматься как мультитаргетное средство, использование которого для терапии перекреста ФР ЖКТ показало обнадеживающие результаты. Сообщалось, что урсодезоксихолевая кислота обладает способностью восстанавливать кишечную микрофлору у пациентов с синдромом избыточного бактериального роста, купировать клинические симптомы СРК, ФД, билиарной дисфункции и ГЭРБ [51, 52]. Однако высококачественных исследований, подтверждающих эффективность применения препаратов урсодезоксихолевой кислоты для терапии СРК, ФД, лечения синдрома избыточного бактериального роста, не проводилось.

Заключение

ФР ЖКТ и их перекрест – актуальная проблема современной терапии и гастроэнтерологии, которая обусловлена высокой частотой распространенности заболевания, множественностью патогенетических компонентов, низким качеством жизни пациентов и трудностью лечения. Перспективным в терапии ФР ЖКТ и их перекреста представляется использование препаратов мультитаргетного действия (Тримедат®), многокомпонентных (например, симбиотиков) и отдельных психотропных препаратов, способных снижать висцеральную чувствительность.

Мультитаргетное действие тримебутина (Тримедат®) по-новому представляется в свете последних исследований, свидетельствующих о противовоспалительном, регенераторном в отношении нервной и эпителиальной тканей, а также антимикробном и антиканцерогенном эффектах препарата. Это позволяет рассматривать применение тримебутина (Тримедат®) не только в лечении функциональных заболеваний ЖКТ и их перекреста, но и в комплексной терапии других заболеваний, сопровождающихся наличием воспалительного компонента (холециститы, гастриты, дуодениты, ГЭРБ, воспалительные заболевания кишечника, дивертикулярная болезнь).

Разработка новых, в том числе многокомпонентных, препаратов для лечения ФР ЖКТ позволит дополнительно повысить приверженность пациентов к лечению и улучшить его качество.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

About the authors

Alexey M. Osadchuk

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Author for correspondence.
Email: a.m.osadchuk2020@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-8488-9235

D. Sci. (Med.), Prof.

Russian Federation, Moscow

Irina D. Loranskaya

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Email: gastromapo@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-3681-4132

D. Sci. (Med.), Prof.

Russian Federation, Moscow

Mikhail A. Osadchuk

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: osadchuk.mikhail@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-0485-6802

D. Sci. (Med.), Prof.

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files