The role of genes and myokines of developing sarcopenia: A review

Full Text

Саркопения – гериатрическое прогрессирующее генерализованное заболевание, характеризующееся снижением мышечной массы (ММ) и силы, которое связано с рядом неблагоприятных последствий для здоровья, включая падения, переломы, утрату независимости, снижение качества жизни (КЖ) и смертность. Данное заболевание актуально не только для пожилых людей, но и для лиц среднего возраста, а также для определенных групп населения, имеющих онкологические заболевания, дисфункцию почек, заболевания печени и метаболические нарушения. Саркопения является важным прогностическим показателем выживаемости и клинических осложнений у приведенных категорий пациентов [1]. Увеличение продолжительности жизни связано с ростом распространенности саркопении. По последним данным, в Российской Федерации заболеваемость саркопенией среди лиц пожилого возраста достигает 22,1%, а среди лиц старческого возраста – 35,2% [2].

Сахарный диабет 2-го типа (СД 2) также относится к возраст-ассоциированным заболеваниям. В настоящее время установлено, что саркопения может быть причиной развития СД 2, а СД 2, в свою очередь, способствует ее развитию [3, 4]. Снижение ММ, уменьшение утилизации глюкозы, меж- и внутримышечное накопление жировой ткани (ЖТ), активация провоспалительных миокинов – основные звенья патогенеза, способствующие развитию и прогрессированию СД 2 при саркопении [3]. В то же время показано, что у пациентов с СД 2 распространенность саркопении выше [5–7], при этом высокий уровень гликозилированного гемоглобина и стаж диабета являются ключевыми факторами риска развития саркопении [8, 9].

Высокая частота встречаемости саркопении у лиц с СД 2 может объясняться различными механизмами. Так, в условиях инсулинорезистентности развивающаяся хроническая гипергликемия оказывает негативное воздействие на мышечную ткань (МТ) [3, 10]. Накопление в скелетных мышцах (СМ) конечных продуктов гликозилирования, усиление оксидативного стресса и развитие митохондриальной дисфункции непосредственно ведут к снижению силы хвата, разгибания ног и скорости ходьбы [3, 5, 6, 11]. Нарушения в передаче сигналов инсулина являются причиной снижения анаболизма и повышения катаболизма белка, что в конечном итоге приводит к уменьшению ММ и силы [5, 11, 12].

При СД 2 повышается продукция некоторых воспалительных цитокинов, которые могут способствовать потере ММ и силы [3, 5, 9, 10]. Известно, что уровни интерлейкина (ИЛ)-6 и высокочувствительного С-реактивного белка повышены у пациентов с саркопенией, что может негативно влиять на качество и количество мышц [3, 8, 10].

Немаловажной причиной саркопении при СД 2 являются хронические осложнения диабета. Так, на фоне диабетической нейропатии происходит уменьшение количества мотонейронов, что в совокупности с макрососудистыми осложнениями приводит к атрофии мышц и снижению их силы [3, 5, 10].

Диагностика саркопении не составляет труда. Силу мышц верхних конечностей оценивают с помощью кистевой динамометрии. Для оценки силы нижних конечностей используют тест «Встань и иди» и определяют скорость ходьбы. Самый популярный инструментальный метод диагностики ММ в клинической практике – биоимпедансометрия [13]. К сожалению, приведенные методы только подтверждают факт уже имеющихся выраженных изменений в мышцах. Отсутствие эффективных методов лечения столь грозного и прогностически неблагоприятного заболевания заставляет ученых многих стран продолжить изучение этиопатогенеза саркопении с целью поиска ранних маркеров данной патологии. Соответственно, большой научный интерес представляют выявление генов-кандидатов и изучение вклада цитокинов в развитие саркопении.

В данный обзор включены зарубежные и отечественные исследования о роли генов в развитии саркопении и ассоциации миокинов (миостатина, ИЛ-6, ирисина, декорина), опубликованные в 2014–2024 гг. Источники литературы взяты на платформах Google Scholar и PubMed.

Ядерный фактор эритроидного происхождения 2, известный как родственный фактор 2 (NRF2), является убиквитарным фактором транскрипции, необходимым для защиты клеток и тканей от окислительного стресса (ОС) и повреждений [14]. Человеческий NRF2 расположен в цитогенетическом бэнде 2q31.2 хромосомы 2 и содержит 5 экзонов. Матричная РНК (мРНК) NRF2 имеет длину 2859 пар оснований, а полноразмерный транскрипт кодирует белок, содержащий 605 аминокислотных (аа) остатков. NRF2 считается центральным регулятором внутриклеточных антиоксидантных реакций и необходим для активности генов детоксикации, а также участвует в восстановлении функции митохондрий. Функция NRF2 и ее снижение связаны с некоторыми возрастными заболеваниями, такими как саркопения.

В исследовании китайских ученых X. Yan и соавт. (2022 г.) представлены первые доказательства того, что NRF2 способствует Drp1-зависимому делению (dynamin-related protein 1) митохондрий во время долгосрочных физических упражнений для улучшения митохондриальной функции мышц у пожилых лиц. Исследователи указывают на то, что NRF2 стабилизирует Drp1, регулируя его деубиквитинирование. Более того, активация NRF2 с помощью физических упражнений влияет на динамические изменения в митохондриях, может увеличить экспрессию Drp1 и ослабить фенотипы, подобные саркопении [15].

B. Ahn и соавт. (2018 г.) также показали, что дефицит NRF2 значительно снижает активность ферментов антиоксидантной защиты и связан с избытком активных форм кислорода в СМ у пожилых пациентов, что вызывает окислительно-восстановительный дисбаланс и увеличение маркеров окислительных модификаций. Нокаут гена NRF2 усугубляет возрастную потерю массы СМ и сократительную дисфункцию, которые отрицательно влияют на КЖ пациентов [16].

В то же время в других источниках имеется информация о том, что ген NRF2 не влияет на ММ пожилых пациентов, о чем свидетельствует проведенное в 2019 г. исследование, в котором выявлено, что дефицит NRF2 с возрастом усиливает выработку активных форм кислорода митохондриями в СМ и усугубляет возрастной ОС, но мало влияет на функцию митохондрий или ММ [17].

В ряде научных исследований упоминается роль дефицита гена NRF2 в возникновении инсулинорезистентности как важного звена патогенеза развития саркопении у лиц пожилого возраста [18, 19].

Немаловажную роль играет ген метилентетрагидро- фолат-редуктазы (MTHFR), который участвует в создании фермента, который называется метилентетрагидрофолат- редуктазой. Данный фермент играет роль в переработке аминокислот, строительных блоков белков. Ген человека картирован в хромосомной области 1p36.3 и состоит из 11 экзонов.

Некоторые варианты полиморфизма гена MTHFR, например Т677, включающего замену цитозина тимином, могут привести к синтезу термолабильной формы фермента метилентетрагидрофолатредуктазы со сниженной активностью, что влечет повышение уровня гомоцистеина в организме. Сообщается, что гипергомоцистеинемия может быть связана с саркопенией и способна опосредовать ингибирование пролиферации клеток-сателлитов (рези- дентных мышечных предшественников/стволовых клеток со свойствами регенеративной способности) путем усиления передачи сигналов p38 MAPK (сигнальных путей) в различных типах тканей, усиления окислительного повреждения СМ и индуцирования миостатина, ингибитора миогенеза, в СМ [20].

В исследовании F. Urzi и соавт. (2021 г.) представлены доказательства того, что генотипы генов MTHFR, NRF2 связаны с риском саркопении у пожилых людей европеоидной расы [21]. В данной научной работе идентифицированы аллель C полиморфных вариантов (rs1801131 A/C) гена MTHFR и аллель C гена NRF2 (rs12594956 A/C) как факторы риска развития саркопении у пожилых людей [21].

Британскими учеными установлено, что развитие саркопении у пожилых женщин с ожирением имеет связь с вариантами гена MTHFR rs1801131 и rs1537516, оказывающими влияние на мышечную функцию, метаболизм гомоцистеина и метилирование ДНК [13].

В части влияния на мышечный аппарат представляет интерес изучение гена ACTN3, который кодирует белок α-актинин-3, стабилизирующий сократительный аппарат СМ, и участвует в большом количестве метаболических процессов. Данный ген лоцируется в цитогенетическом бэнде 11q13.2. Ген ACTN3 человека кодирует белок α-актинин-3, который специфически экспрессируется в быстрых гликолитических волокнах типа IIx и 50% быстрых окислительных волокон типа IIa и связан с генерацией сократительной силы на высоких скоростях [22]. Ген ACTN3, по мнению ученых, также может влиять на развитие саркопении. Согласно исследованиям выявлена связь между полиморфизмом ACTN3 R577X и данным заболеванием у пожилых лиц. Люди с имеющимся аллелем Х обладали большей предрасположенностью к развитию саркопении [22–24]. В проведенной японскими учеными научной работе установлено, что пациенты в возрасте ≥60 лет с генотипом XX ACTN3 подвержены потере костной массы и ММ в большей степени [25]. Однако в нескольких работах продемонстрировано, что изучаемый полиморфизм не влияет на склонность к развитию саркопении. M. Kahraman и соавт. (2022 г.) не обнаружили никакой связи между полиморфизмом гена ACTN3 R577X и саркопенией [26], а A. Boshnjaku и соавт. (2021 г.) в своей научной работе вовсе не выявили прямых значимых связей 3 генотипов ACTN3 (RR, RX и XX) с мышечной силой, ММ и функциональными характеристиками [27]. В то же время имеются противоположные данные о влиянии аллеля Х на прогрессирование саркопении. Испанские ученые выявили, что женщины старше 75 лет с аллелем R имели более высокий риск развития саркопении по сравнению с женщинами, гомозиготными по ACTNR XX [28].

Не стоит оставлять без внимания другие гены-кандидаты, участвующие в метаболических процессах, а также в возникновении и развитии саркопении. H. Jin и соавт. (2022 г.) выявили RPS10, NUDT3 и GPD1L как важные генетические биомаркеры саркопении. Данные генетические локусы были связаны с липидным и энергетическим метаболизмом, что позволяет предположить, что гены, участвующие в метаболической дисрегуляции, могут приводить к патогенезу возрастной саркопении [29].

В другом исследовании, проведенном корейскими учеными, идентифицированы 15 важных генов, которые могут быть связаны с остеосаркопенией: RUNX 1, NGFR, CH3L1, BCL3, PLA2G2A, MYBPH, TEP1, SEMA6B, CSPG4, ACSL5, SLC25A3, NDUFB5, CYC1, ACAT1, TCAP [30].

Имеются данные о генах, которые могут быть использованы как маркеры риска развития и ранней диагностики саркопении. Известно, что нокдаун FTO вызывает уменьшение диаметра мышечных трубок и способствует фенотипу, подобному старению, в СМ [31]. P. Khanal и соавт. (2020 г.) определили 4 полиморфизма у разных генов, которые имеют связь с данным заболеванием: FTO rs9939609, ESR1 rs4870044, NOS3 rs1799983 и TRHR rs7832552. Ученые утверждают, что приведенная информация может быть использована для выявления лиц с более высоким риском саркопении и содействия раннему целенаправленному вмешательству для компенсации высокого риска возникновения данного заболевания [13, 32].

X. Zhang и соавт. (2021 г.) установили, что полиморфизмы FTO rs9939609 и rs9936385 связаны с развитием саркопении у тибетских женщин, а гомозиготы ТТ имели более высокий риск саркопении [33]. В то же время такие ученые США, как A. Attaway и соавт. (2023 г.), в ходе эксперимента установили, что нокдаун FTO in vitro уменьшал диаметр мышечных трубок и индуцировал саркопенический фенотип, связанный со старением, который ухудшался при хронической гипоксии. Полиморфизм rs1558902A>T в гене FTO был связан с саркопенией в независимых когортах [31]. Однако имеется и диаметрально противоположное мнение по поводу данного гена, в частности S. Perna сообщает об отсутствии связи между саркопенией и геном FTO [34]. Разнонаправленные данные исследований требуют дальнейшего изучения.

H. Li и соавт. (2019 г.) обнаружили 5 генов, предрасполагающих к саркопении: HSPB1, PBX4, FZD5, HMGA1 и AARS2 [35]. Метилирование ДНК представляет собой механизм регуляции экспрессии генов без изменения исходных последовательностей генов. Метилирование цитозин-фосфат-гуаниновых островков в промоторах генов связано с молчанием генов, а метилирование цитозин-фосфат-гуаниновых островков внутригенных областей может препятствовать экспрессии генов за счет снижения эффективности элонгации РНК-полимеразы II. Паттерны метилирования ДНК могут модифицироваться многими факторами, такими как возраст, загрязнение воздуха, образ жизни, питание и тренировки. У данных генов цитозин-фосфат-гуаниновые островки в промоторах и внутригенных областях показали более высокие уровни метилирования в саркопенической группе [35].

Результаты исследований китайских ученых показывают, что ген CUL3 играет решающую роль в возрастной мышечной атрофии (МА), опосредуя деградацию никотинового рецептора ацетилхолина в месте нервно-мышечного соединения. Приведенные результаты способствуют пониманию молекулярных механизмов, лежащих в основе возрастной МА, и дают представление о потенциальных терапевтических стратегиях борьбы с саркопенией [31, 36]. В дополнительных исследованиях Q. Xu и соавт. (2022 г.) выявлено 2 новых потенциальных гена (CUL3 и COPS5) МА, которые могут иметь отношение к саркопении [37].

L. Liu и соавт. (2021 г.) отмечают, что экспрессия KLF5 значительно увеличивалась с возрастом и наличием саркопении [38]. По их мнению, KLF5 регулирует связанные с атрофией программы, включая метаболические изменения и E3-убиквитинлигазу-опосредованный протеолиз [38]. Однако, по мнению X. Zhang и соавт. (2019 г.), ген KLF5 играет совершенно противоположную роль в организме [39]. KLF5 играет важную роль в миогенезе, который влияет на восстановление и регенерацию мышц, а также может уменьшить старение мышц или саркопению [39].

В свою очередь немецкие ученые S. Schluessel и соавт. (2023 г.) пришли к выводу о том, что в СМ гены FBXO32 и TRIM63 преимущественно экспрессируются во время МА и участвуют в целенаправленной деградации специфических белков, что может также послужить развитию саркопении [40].

По мнению Y. Chen и соавт. (2024 г.), гены CDKN1A, CS, DLD, FOXO1, HSPB1, LDHA, MDH2 и YWHAZ тесно связаны с ферроптозом при саркопении, демонстрируют высокую чувствительность и специфичность для диагностики саркопении и могут эффективно дифференцировать данное заболевание [41].

O. Rom и соавт. (2016 г.) выявили, что MuRF-1 и MAFbx участвуют в развитии МА при некоторых наиболее распространенных патологиях человека, включая рак, диабет, хроническую болезнь почек и хроническую обструктивную болезнь легких, а также при возрастных изменениях мышц. Интересна роль гена MuRF-1 в гомеостатическом регулировании: если ингибировать миостатин, то мы сможем наблюдать экспрессию данного гена, который приводит к расщеплению мышечных белков и предотвращению роста мышц [42].

Изучение миокинов как одного из факторов, влияющих на патогенез саркопении, также является перспективным.

Миокины представляют собой цитокины или пептиды, синтезируемые и высвобождаемые миоцитами МТ в ответ на мышечные сокращения (МС). Термин «миокин» впервые введен шведским ученым Б. Салтином в 2003 г. Миокины участвуют в аутокринной регуляции метаболизма в мышцах, а также в паракринной и эндокринной регуляции других тканей и органов, включая ЖТ, печень и мозг [43]. В настоящее время выявлено более 600 миокинов, но лишь немногие из них изучены на предмет их биологической активности и функций. Среди них наибольший интерес представляют миостатин, ИЛ-6, ирисин, декорин.

Возрастные изменения СМ влекут за собой развитие саркопении. Изменения миокинов, таких как миостатин, ИЛ-6, декорин и ирисин, также коррелируют с возрастом пациента и имеют важное значение для развития данной патологии [43].

Известно, что миостатин действует как миокин, оказывая отрицательное влияние на массу СМ. В ряде научных работ миостатин рассматривали как потенциальный биомаркер саркопении, изучали взаимосвязь между сывороточным миостатином и характеристиками МТ (масса и мышечная функция). Данный миокин экспрессируется преимущественно в скелетной мускулатуре в ответ на различные стимулы, такие как ОС, воспаление, гипераммониемия, ангиотензин II и глюкокортикоиды [44].

По данным многочисленных исследований, миостатин тормозит мышечную гипертрофию, связываясь с активиновым рецептором ActRIIB/A на поверхности плазматической мембраны клетки, запускает киназный каскад, регулируя процессы миогенеза посредством транскрипционных факторов, приводит к снижению роста и дифференцировке МТ, обладает антиостеогенным действием [44–48]. Отдельно следует отметить научную работу S. Barbalho и соавт. (2020 г.), в которой выявлено, что концентрация миостатина в сыворотке крови связана с атрофией мышц и обратно пропорциональна массе СМ у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких. Показатели миостатина использовали в прогнозировании годовой смертности пациентов, находящихся на гемодиализе [49].

Особый интерес представляет собой связь повышенных уровней миостатина с повышенной резистентностью к инсулину. Польские ученые J. Bilski и соавт. (2022 г.) наблюдали в своем исследовании положительную корреляцию концентрации циркулирующего миостатина с показателями инсулинорезистентности, а также отрицательную корреляцию с показателями чувствительности к инсулину [50]. Наблюдаемое увеличение уровня миостатина у лиц пожилого и старческого возраста может играть определенную роль в возрастном снижении массы и силы СМ [50]. Установлено, что миостатин может вызывать ингибирование биосинтеза ирисина и способствовать увеличению жировой массы, снижению ММ, что особенно вредно для пожилых людей, т.к. предрасполагает их к саркопеническому ожирению [50]. Авторы предлагают рассматривать миостатин в качестве не только прогностического маркера у пациентов с саркопенией, но и перспективной фармакологической мишени замедления потери ММ, что предотвращает атрофию мышц при длительной иммобилизации, саркопению, мышечную дистрофию, кахексию [49].

Однако T. White и соавт. (2014 г.) продемонстрировано, что, возможно, миостатин не играет ключевую роль в развитии саркопении. В проведенном исследовании не удалось выявить возрастные различия ни в уровнях циркулирующего иммунореактивного белка миостатина, ни в уровнях мРНК миостатина СМ. Приведенные разрозненные результаты позволяют предположить, что или миостатин не является основным фактором саркопении, или существуют сложности, связанные с его измерением. Во-первых, содержание миостатина может не отражать его активность. Несмотря на повышение надежности и специфичности антител к миостатину (в иммуноферментном анализе) по сравнению с белками с очень похожими последовательностями (например, GDF-11), методы, используемые для количественной оценки его распространенности, не позволяют различать активные и неактивные, латентные состояния. Во-вторых, миостатин дополнительно регулируется по крайней мере 3 взаимодействующими белками, а именно GDF-ассоциированным сывороточным белком-1, фоллистатином и геном, связанным с фоллистатином [51].

Не стоит оставлять без внимания ИЛ-6, который представляет собой плейотропный цитокин, высвобождаемый в больших количествах при инфекциях, аутоиммунных и онкологических заболеваниях. Низкие уровни ИЛ-6 могут способствовать активации клеток-сателлитов и регенерации мышечных трубок, в то время как хронически повышенное производство способствует истощению СМ [52].

Ранее считалось, что ИЛ-6 обладает провоспалительным действием, так же как цитокин, продуцируемый моноцитами и макрофагами в виде ответа на инфекционную стимуляцию. Однако стало известно, что ИЛ-6 секретируется поперечно-полосатой мышцей за счет сокращений, не затрагивающих другие медиаторы воспаления [53].

Учеными установлено, что увеличение концентрации ИЛ-6 главным образом происходит после физической нагрузки, сопровождавшейся интенсивными МС [53–55]. Данный миокин усиливает экспрессию GLUT4 и чувствительность к инсулину в СМ, усвоение глюкозы и синтез гликогена [50, 53–56]. В исследованиях на животных и людях продемонстрировано, что ИЛ-6 играет важную роль в гипертрофии мышц в ответ на физическую нагрузку и регенерации мышц после повреждения. У мышей с «нокаутным» геном ИЛ-6 быстро развивалось ожирение. ИЛ-6, по-видимому, является жизненно важным регулятором пролиферации мышечных сателлитных клеток и миогенной дифференцировки [47, 50].

А.Ю. Васиной и соавт. (2014 г.) доказана связь между повышением уровня ИЛ-6 и мышечной слабостью, ожирением и инсулинорезистентностью, что может быть отражением длительной гиподинамии, которая способствует развитию резистентности к ИЛ-6 [48]. М.З. Гасанов (2021 г.) зафиксировал, что у пациентов с хронической болезнью почек наблюдались высокие уровни ИЛ-6 как отражение системного воспалительного процесса, а также как важное патогенетическое звено прогрессирующей потери ММ [44].

Ирисин, идентифицированный как миокин, высвобождается в кровь путем расщепления белка домена фибронектина III типа, связанного с мембраной СМ, в ответ на физическую нагрузку и дрожь. У людей уровень ирисина в покое снижается с возрастом. Исследования польских ученых показывают, что у физически активных людей уровень ирисина выше, чем у неактивных [50]. При сокращении мышечных волокон увеличивается концентрация ирисина, благодаря которому стимулируются поглощение глюкозы миоцитами и окисление свободных жирных кислот, что обеспечивает необходимым энергетическим субстратом работающие мышцы.

В одном из исследований бразильские ученые наблюдали снижение уровня ирисина в сыворотке у пожилых женщин с пресаркопенией и саркопенией по сравнению с женщинами без саркопении [49].

В экспериментальном исследовании на мышах инъекция ирисина улучшала регенерацию, вызывала гипертрофию и уменьшала деградацию белка за счет активации клеток-сателлитов и увеличения синтеза белка [50]. После введения r-ирисина пациентам в исследовании установлен высокий уровень инсулиноподобного фактора роста 1-го типа, синтезированный миоцитами, при низком уровне миостатина [57].

Ирисин оказывал антиатрофическое действие на мышечные трубки C2C12, обработанные дексаметазоном, признанным индуктором МА, ингибируя FoxO-зависимую гиперактивность убиквитин-протеасомной истемы. В исследованиях на животных показано, что ингибирование миостатина повышает уровень ирисина. Ирисин также связан с уменьшением массы ЖТ и повышением чувствительности к инсулину [50].

Декорин представляет собой миокин, секретируемый СМ во время МС, а его уровень увеличивается в ответ на физическую нагрузку, особенно при упражнениях с сопротивлением. Экспрессия мРНК декорина в фибробластах кожи человека значительно снижается с возрастом [50]. Декорин участвует в стимуляции мышечного роста, стимулирует пролиферацию и дифференцировку миобластов. Он является контррегулятором миостатина, уменьшая деградацию мышечных белков [49]. У пациентов с циррозом печени уровень декорина в сыворотке был значимо связан с массой СМ и являлся независимым фактором отсутствия атрофии СМ. Декорин может быть потенциальной терапевтической мишенью при саркопении, особенно при саркопеническом ожирении [40]. Декорин предотвращает фиброз СМ и способствует дифференцировке мышечных волокон [44].

Таким образом, на данный момент имеется множество проведенных исследований о влиянии определенных генов и миокинов на развитие саркопении, однако требуется дальнейшее изучение их роли. Необходимо продолжить исследования данных генов и миокинов для выявления наиболее чувствительных биомаркеров ранней диагностики саркопении в популяции Российской Федерации. Развитие данного исследовательского направления позволит расширить представления о патогенезе саркопении, в том числе во взаимосвязи с углеводным обменом. Ранняя диагностика заболевания и коррекция патологии позволят повысить физические возможности пожилого пациента и повысить его КЖ.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

About the authors

Farida V. Valeeva

Kazan State Medical University

Email: val_farida@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6000-8002
SPIN-code: 2082-3980

D. Sci. (Med.), Prof.

Russian Federation, Kazan

Zhanna A. Rodygina

Kazan State Medical University

Author for correspondence.
Email: zhanna.rodygina.99@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1916-1336

Medical Resident

Russian Federation, Kazan

Tatyana S. Yilmaz

Kazan State Medical University

Email: kamilya_khasanova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0003-1283

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Kazan

References

Supplementary files