Дифференциальная диагностика амиодарон-индуцированного тиреотоксикоза у пациентки с фибрилляцией предсердий и агранулоцитозом на фоне тиреостатической терапии

Полный текст

Введение

Фибрилляция предсердий (ФП) является наиболее частым нарушением ритма сердца у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН). Сочетаясь друг с другом, эти два состояния ухудшают прогноз за счет увеличения риска общей смертности и усугубляют симптомы заболевания, в том числе увеличивая риск госпитализаций по причине декомпенсации ХСН [1]. Распространенность ФП увеличивается с повышением функционального класса ХСН, достигая 50% и более у пациентов с IV функциональным классом [2]. Кроме того, возникновение ФП у пациентов, имевших синусовый ритм на момент имплантации кардиоресинхронизатора, является нередкой причиной утраты эффективности лечения и развития декомпенсации ХСН, что требует соблюдения стратегии «контроля ритма». Пациенты с низкой фракцией выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) имеют существенные ограничения в возможности назначения антиаритмических средств. При этом, несмотря на наличие клинических рекомендаций, остаются дискутабельными подходы к лечению лиц данной категории, а тактика индивидуальна в каждом конкретном случае. Коморбидность в такой ситуации будет определять тяжесть состояния и требовать междисциплинарной вовлеченности при выборе тактики лечения. Одним из наиболее часто назначаемых для лечения и профилактики широкого спектра наджелудочковых и желудочковых тахиаритмий является амиодарон – антиаритмический препарат, относящийся к III классу [3–7]. В группе пациентов с пароксизмальной формой ФП и низкой ФВ ЛЖ амиодарон является препаратом выбора при проведении стратегии «контроля ритма» [8]. Препарат также используется при лечении пациентов с имплантированными ресинхронизаторами, кардиовертерами-дефибрилляторами. Положительное влияние амиодарона продемонстрировано и при лечении прогрессирующей сердечной недостаточности благодаря минимальному отрицательному инотропному действию и относительно незначительному проаритмогенному эффекту [9]. Однако необходимо учитывать возможность возникновения внесердечных побочных эффектов, вероятность которых возрастает по мере увеличения длительности его применения [10].

У пациентов, получающих амиодарон, нередко развивается такое нежелательное явление, как амиодарон-индуцированный тиреотоксикоз (АмИТ). Его распространенность может достигать 10–20,5%. АмИТ часто неотличим от спонтанного тиреотоксикоза, однако клинические признаки проявляются не у всех пациентов и могут быть нивелированы проявлениями заболевания сердца. Он может развиваться как в раннем периоде, так и через несколько месяцев от начала терапии и даже спустя несколько месяцев после отмены терапии, поскольку амиодарон и его метаболиты имеют большой объем распределения и длительный период полувыведения из-за накопления в некоторых тканях, в частности в жировой. Существует два варианта АмИТ, проведение четкой дифференциальной диагностики между ними важно, поскольку используются разные методы лечения. Зачастую верификация типа АмИТ является крайне сложной задачей для клинициста. АмИТ 1-го типа (АмИТ1) обусловлен повышенной выработкой гормонов щитовидной железы (ЩЖ), в то время как АмИТ2 связан с высвобождением синтезированных и накопленных гормонов из тиреоцитов вследствие их деструкции. АмИТ1 часто развивается на фоне предшествующей патологии ЩЖ (многоузлового зоба, латентного течения болезни Грейвса), тогда как АмИТ2 чаще встречается среди пациентов с интактной ЩЖ. Медиана манифестации АмИТ1 составляет 3,5 мес от начала терапии, АмИТ2 может дебютировать значительно позже, медиана манифестации – 30 мес [11].

Клиническими проявлениями АмИТ могут быть жалобы на общую слабость, снижение веса, повышенное потоотделение, тремор рук. Однако благодаря антиадренэргической активности амиодарона и его ингибирующему влиянию на конверсию тироксина (Т4) в трийодтиронин (Т3), описанные симптомы могут быть сглажены или полностью отсутствовать. Доминирующими становятся сердечно-сосудистые проявления: ухудшение течения предшествующих нарушений ритма сердца, учащение приступов стенокардии, появление или усиление признаков ХСН.

Диагностика АмИТ базируется на определении уровней тиреоидных гормонов: отмечается снижение тирео- тропного гормона (ТТГ) и повышение свободного Т3 и свободного Т4, антитела к рецептору ТТГ (АТ рТТГ), как правило, повышены у пациентов с АмИТ1. При ультра- звуковом исследовании (УЗИ) ЩЖ у пациентов с АмИТ1 отмечается усиление кровотока, может наблюдаться увеличение объема ЩЖ, наличие узловых образований, в то время как при АмИТ2 васкуляризация железы ослаблена. Сцинтиграфия с использованием натрия пертехнетата ^99mТс для оценки поглотительной способности ЩЖ и определения ее функциональной активности не всегда информативна, поскольку железа полностью насыщена йодом. Сканирование с ^99mTc-sestaMIBI более предпочтительно при проведении дифференциальной диагностики вариантов АмИТ [12].

Ввиду того, что АмИТ может привести к увеличению частоты госпитализаций и смертности пациентов, достижение эутиреоза будет являться первостепенной задачей клинициста. При АмИТ1 целесообразно использование блокаторов синтеза тиреоидных гормонов – тиамазола или пропилтиоурацила. Однако применение данных препаратов сопряжено с развитием таких побочных эффектов, как лейкопения и агранулоцитоз. В качестве 1-й линии терапии АмИТ2 используют препараты из группы глюкокортикоидов, в частности преднизолон, так как он обладает мембраностабилизирующим и противовоспалительным действием, подавляет цитолитические эффекты амиодарона, а также снижает конверсию Т4 в более активную форму Т3 посредством ингибирования дейодиназы 1-го типа [13].

Клиническое наблюдение

Пациентка Н. 30 лет поступила в инфекционное отделение с подозрением на COVID-19 в мае 2020 г. с жалобами на одышку, чувство нехватки воздуха, учащенное сердцебиение, головокружение, повышение температуры до 38,5 °С в течение 4 дней. Из анамнеза известно (рис. 1), что в 2004 г. в возрасте 14 лет диагностирована гипертрофическая кардиомиопатия. В 2015 г. перенесла пневмонию, осложнившуюся развитием миокардита. В последующем стала отмечать периодическое появление отеков нижних конечностей, одышку при физической нагрузке. По данным эхокардиографии выявлено снижение ФВ ЛЖ до 30%, диагностирована дилатационная кардиомиопатия. С 2018 г. регистрируется полная блокада левой ножки пучка Гиса (БЛНПГ), по поводу чего имплантирован трехкамерный кардиоресинхронизатор-дефибриллятор. В 2019 г. развился пароксизм тахисистолической ФП, медикаментозно купированный введением амиодарона. Препарат назначен на регулярной основе для контроля синусового ритма. В течение последнего года наблюдались неоднократные пароксизмы ФП, купировавшиеся электрической кардиоверсией.

 

Рис. 1. История заболевания.

 

В декабре 2019 г. на фоне терапии амиодароном развился тиреотоксикоз. В марте 2020 г. назначены тиамазол 30 мг/сут и метилпреднизолон 8 мг/сут с последующим снижением дозы до 2 мг/сут, которые пациентка продолжала принимать на момент госпитализации.

На электрокардиографии выявили трепетание предсердий (ТП) с частотой сердечных сокращений 140–150 уд / мин, полную БЛНПГ. По данным эхокардиографии выявлены дилатация и глобальная систолическая дисфункция всех камер сердца и диффузное снижение глобальной сократимости миокарда ЛЖ: конечно-диастолический размер ЛЖ 64 мм, ФВ ЛЖ ~20–25% (по Симпсону), левое предсердие – 80 мл, TAPSE – 9 мм, фракция изменения площади правого желудочка – 25 %. Эксцентрическая гипертрофия миокарда ЛЖ. Признаки высокого центрального венозного давления. В общем анализе крови отмечалось снижение уровней лейкоцитов до 2,3×10⁹ (4,8–10,8), нейтрофилов до 0,3×10⁹ (1,9–8,0). Лабораторно подтвержден тиреотоксикоз: ТТГ<0,01 мМЕ/л (0,27–4,2), Т4 свободный – 73,35 пмоль/л (12–22), Т3 свободный – 6,22 пмоль/л (3,1–6,8), АТ рТТГ – 6,3 мЕд/л (0,3–1,75). По данным УЗИ ЩЖ общий объем в пределах нормы, отмечалось снижение эхогенности паренхимы, васкуляризация не усилена (рис. 2).

 

Рис. 2. УЗИ ЩЖ. Объем ЩЖ не увеличен, отмечается сниженная эхогенность паренхимы.

 

При поступлении по данным компьютерной томографии органов грудной клетки признаков пневмонии не выявлено. Дважды получен отрицательный результат теста методом полимеразной цепной реакции на SARS-CoV-2 (COVID-19). В течение первых суток пребывания в стационаре на фоне тахисистолического ТП и выраженного снижения глобальной сократительной функции ЛЖ наблюдалось прогрессирующее ухудшение состояния с быстрым развитием декомпенсации сердечной недостаточности. Потребовалось проведение электроимпульсной терапии (ЭИТ) с восстановлением артифициального ритма с предсердно-желудочковой стимуляцией 68 в минуту, что способствовало быстрой стабилизации состояния пациентки (рис. 3). В последующем на фоне антиаритмической терапии соталолом 320 мг/сут нарушения ритма не рецидивировали. Согласно действующим клиническим рекомендациям применялась базисная терапия для пациентов с ХСН, включающая ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, антагонисты минералокортикоидных рецепторов, петлевые диуретики [14]. На фоне проводимой терапии достигнута компенсация сердечной недостаточности.

 

Рис. 3. Электрокардиограммы до (a) и после (b) проведения пациентке ЭИТ: а – ТП с частотой сокращения предсердий 271 в минуту и проведением на желудочки 2:1, частота сокращения желудочков 144 в минуту, полная БЛНПГ; b – артифици-альный ритм предсердно-желудочковой стимуляции, частота сердечных сокращений 65 в минуту.

 

У пациентки с подозрением на вирусную пневмонию выявлен агранулоцитоз, в связи с чем терапию тиамазолом прекратили по жизненным показаниям, назначили преднизолон в дозе 30 мг/сут. При контрольном исследовании общего анализа крови через 3 дня отмечена положительная динамика: повышение уровней лейкоцитов и нейтрофилов, ввиду чего принято решение воздержаться от назначения стимуляторов гемопоэза.

В последующем при динамическом контроле отмечалась нормализация уровней тиреоидных гормонов. В 2020 г. в ФГБУ «НМИЦ трансплантологии и искусственных органов им. акад. В.И. Шумакова» проведены ортотопическая трансплантация сердца по бикавальной методике в условиях искусственного кровообращения и эксплантация электрокардиостимулятора. После проведенной операции пациентка получала стандартную сердечно-сосудистую терапию, а также терапию иммуносупрессорами, проводили динамическое наблюдение за общим состоянием. К декабрю 2023 г. состояние пациентки было стабильным, функция трансплантата оставалась удовлетворительной, отмечали достижение ожидаемого клинического эффекта: увеличилась толерантность к физическим нагрузкам, значительно улучшилось общее состояние, сохранялся эутиреоз.

Обсуждение

При постановке диагноза АмИТ чрезвычайно важно определить тип этого состояния, что является решающим фактором в выборе терапии. С этой целью обычно используют радиоизотопное сканирование (сцинтиграфию ЩЖ). Однако не всегда удается достоверно определить характер процесса в ткани ЩЖ. Принимая во внимание недостаточную эффективность тиреостатической терапии (сохраняющийся повышенный уровень свободного Т4 на фоне терапии тиамазолом в дозе 30 мг в течение 2 мес, сниженную эхогенность паренхимы ЩЖ, а также отсутствие усиления васкуляризации по данным УЗИ, несмотря на повышенный уровень АТ рТТГ), состояние пациентки расценено как АмИТ2 (деструктивный тиреоидит). Отсутствие положительной динамики на фоне терапии глюкокортикостероидами в начале лечения, вероятнее всего, связано с назначением недостаточной дозы препарата и ранней инициацией его отмены.

Возможными причинами развития агранулоцитоза могли послужить миелотоксическое действие тиамазола, применение которого при болезни Грейвса приводит к развитию агранулоцитоза в 0,2–0,5% случаев [15], и сопутствующая вирусная инфекция. Выявление АТ рТТГ у пациентов с АмИТ не обязательно свидетельствует о гиперфункции ЩЖ и может наблюдаться у пациентов с деструктивным вариантом АмИТ [16].

Отсутствие признаков пневмонии по данным компьютерной томографии, а также дважды отрицательный результат теста методом полимеразной цепной реакции на SARS-CoV-2 (COVID-19) дополнительно подтвердили концепцию о том, что развившиеся у пациентки клинические симптомы обусловлены нарастанием сердечной недостаточности, а не вирусной пневмонией. После успешной кардиоверсии у пациентки удалось эффективно удерживать синусовый ритм на фоне терапии соталолом. Тактика «контроля ритма» позволила стабилизировать гемодинамические показатели и достичь компенсации ХСН. Учитывая критическое снижение систолической функции сердца на фоне максимально переносимой медикаментозной терапии, крайне высокий риск развития фатальных событий, приняли решение о проведении трансплантации сердца. Выбор данной тактики обусловлен тем, что, несмотря на современные возможности медикаментозной терапии, единственным радикальным методом лечения терминальной стадии ХСН остается ортотопическая трансплантация сердца, т.е. трансплантация донорского сердца в грудную клетку реципиента после удаления пораженного сердца.

В случае нашей пациентки выбран бикавальный метод, как имеющий ряд преимуществ, влияющих на общую выживаемость. В частности, данный метод обеспечивает лучшее сохранение морфологии и функции правого предсердия, тем самым снижая частоту дилатации предсердий, необходимости электростимуляции, возникновения наджелудочковых аритмий и трикуспидальной регургитации [17].

Заключение

В клинической практике сочетание ФП и ХСН всегда является крайне неблагоприятным, особенно у коморбидных пациентов. В свою очередь, АмИТ представляет собой сложную диагностическую и терапевтическую задачу, особенно у пациентов с сопутствующей патологией. Для лечения недиагностированных форм АмИТ нередко используют комбинированную терапию глюкокортикоидами и тиреостатиками, что может быть сопряжено с развитием такого осложнения, как агранулоцитоз. Данный клинический случай ярко демонстрирует трудности верификации типа тиреотоксикоза и выбора дальнейшей стратегии ведения пациентов с тяжелой сопутствующей патологией.

Привлечение междисциплинарной команды позволило своевременно определить оптимальный метод лечения и достигнуть желаемого клинического эффекта.

Коллектив авторов выражает благодарность Лейле Омаровне Солтахановой, врачу-неврологу неврологического отделения №9 ГБУЗ «Городская клиническая больница им. С.П. Боткина».

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

Информированное согласие на публикацию. Пациент подписал форму добровольного информированного согласия на публикацию медицинской информации.

Consent for publication. Written consent was obtained from the patient for publication of relevant medical information and all of accompanying images within the manuscript.

Об авторах

Кристина Юрьевна Жеребчикова

ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)

Автор, ответственный за переписку.
Email: k.y.zherebchikova@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-0292-5907

ассистент каф. эндокринологии №1 Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского

Россия, Москва

Дмитрий Сергеевич Бубнов

Научно-исследовательский институт клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии им. акад. Е.И. Чазова» Минздрава России

Email: k.y.zherebchikova@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-1538-2761

мл. науч. сотр. лаб. рентгенэндоваскулярных методов диагностики и лечения в амбулаторных условиях 

Россия, Москва

Александра Сергеевна Ермолаева

ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)

Email: k.y.zherebchikova@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-6471-8252

врач-эндокринолог эндокринологического терапевтического отд-ния №2 Университетской клинической больницы №2

Россия, Москва

Мадина Омаровна Солтаханова

ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)

Email: k.y.zherebchikova@gmail.com
ORCID iD: 0009-0004-2816-0943

студентка VI курса Клинического института детского здоровья 

Россия, Москва

Юлия Петровна Сыч

ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)

Email: k.y.zherebchikova@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-7000-0095

канд. мед. наук, доц. каф. эндокринологии №1 Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского 

Россия, Москва

Марат Владиславович Ежов

Научно-исследовательский институт клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии им. акад. Е.И. Чазова» Минздрава России

Email: k.y.zherebchikova@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-1518-6552

д-р мед. наук, гл. науч. сотр., рук. лаб. нарушений липидного обмена 

Россия, Москва

Валентин Викторович Фадеев

ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)

Email: k.y.zherebchikova@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-2504-7468

чл.-кор. РАН, д-р мед. наук, проф., зав. каф. эндокринологии № 1 Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского

Россия, Москва

Список литературы

Дополнительные файлы