Ультразвук-ассистированная внутрисосудистая терапия: история вопроса и перспективы развития

Полный текст

История вопроса

Медицина традиционно считалась консервативной специальностью. До последнего времени многие научные открытия медленно прокладывали себе путь к практическому применению в диагностике и лечении больных. Судьба диагностического и лечебного ультразвука (УЗ) не исключение.

Открытие братьями Пьером и Жаком Кюри (Pierre, Paul-Jacques Curie) пьезоэлектрического эффекта в 1880 г. положило начало практическому использованию ультразвуковых волн [1]. Прошло несколько десятков лет, и после трагедии «Титаника» в 1912 г. первый ультразвуковой сонар [2] применили для предотвращения столкновения судов с айсбергами, хотя сам термин «сонар» вошел в обиход намного позже [2]. На театре Первой мировой войны к подобным устройствам прибегали для обнаружения подводных лодок [2]. Позже советский ученый Сергей Яковлевич Соколов предложил способ использования УЗ для поиска дефектов в металле на производстве [3].

История диагностического УЗ в медицине началась в 1940-х годах с попыток сканировать головной мозг австрийским неврологом Карлом Теодором Дюссиком (Karl Theodore Dussick) [4]. К сожалению, полученные им изображения не имели серьезной диагностической ценности. Кроме того, энтузиазм авантюристов и захватившая всех мода на использование механических свойств УЗ привели к его безудержному использованию в физиотерапии, далеко за рамками академической медицины, что серьезно подорвало доверие к методу. Прошло еще более десяти лет, прежде чем в 1952–1956 гг. рядом исследователей (в первую очередь Дугласом Хоури, Douglass Howry) получены первые изображения (сомаграммы), пригодные для использования в клинической медицине [4]. По иронии судьбы это произошло практически одновременно с началом применения диагностического УЗ в ветеринарии. Первая публикация на эту тему датирована 1956 г. Авторы использовали «Somascope», разработанный Д. Хоури, для оценки упитанности коров [5]. Спустя несколько лет, в 1962 г. появился первый коммерчески доступный диагностический ультразвуковой аппарат [4].

Хорошо известное на тот момент свойство УЗ разрыхлять и разрушать ткани привело к идее использовать УЗ для разрушения тромба. В 1976 г. G. Trubestein и соавт. описали успешное применение внутрисосудистого волновода в тромбированной бедренной артерии собаки [6]. Публикация не получила широкой известности, но, возможно, все могло бы пойти по-другому, если б об этом узнал Чарльз Доттер (Charles T. Dotter), который в это же время экспериментировал с внутрисосудистым тромболизисом [7].

Серьезный толчок к исследованию терапевтического внутрисосудистого УЗ дали разработка и накопление опыта использования тромболитической фармакотерапии. Тромболизис, впервые описанный для лечения ишемического инсульта (ИИ) Бернардом Сассманом (Bernard Sussman) и Томасом Фитчем (Thomas Fitch) в 1958 г. [8], быстро проложил свой путь к внутрисосудистому селективному использованию. Пионерские работы Евгения Ивановича Чазова (1976 г.) продемонстрировали эффективность интракоронарного тромболизиса при остром инфаркте миокарда (ИМ) [8], как и работы Ч. Доттера (1974 г.), незадолго до этого применившего селективный тромболизис для лечения тромбозов периферических артерий [7].

Быстрое накопление опыта по использованию системной и селективной регионарной тромболитической терапии и стремительное развитие ангиографических технологий привели к появлению первых исследований совместного применения УЗ и фибринолитика – S. Olsson и соавт., A. Hong и соавт., H. Luo и соавт., C. Lauer и соавт. [6].

Так, S. Olsson и соавт. [9] продемонстрировали in vitro, что усиление эффекта стрептокиназы УЗ с частотой 1 мГц приводит к двукратному (на 49%) укорочению времени реперфузии, измеренному как время от начала введения тромболитика до полной резорбции тромба в проточной экспериментальной модели. Использование частоты 170 кГц уменьшало время полного растворения тромба на 65%! Сходные данные получили D. Harpaz и соавт. [10], работавшие с источником ультразвуковых волн частотой 0,5 мГц. Ускорение естественного лизиса тромба (без использования тромболитика) при воздействии низкочастотного УЗ с частотой 20 кГц продемонстрировано в опытах U. Rosenschein и соавт., M. Ariani и соавт. [11, 12].

В 1997 г. C. Hamm и соавт. [13] опубликовали сообщение о первом успешном опыте использования внутрисосудистого ультразвукового датчика для тромболизиса при остром ИМ. В том же году U. Rosenschein и соавт. опубликовали результаты исследования ACUTE (Analysis of Coronary Ultrasound Thrombolysis Endpoints), основанные на серии клинических наблюдений пациентов, для лечения которых использовалось экспериментальное устройство ACULYSIS System, Angiosonics [14]. Результаты, опубликованные авторами, были многообещающими, однако не превосходили по эффективности общепринятые на тот момент методики эндоваскулярного лечения.

В то же время предприняты первые попытки внешнего неинвазивного использования УЗ для усиления эффекта системной тромболитической терапии. Так, H. Luo и соавт. в 1993 г. продемонстрировали in vitro ускорение действия тромболизиса при неинвазивном использовании УЗ частотой 1 мГц [15]. В 1996 г. появилось новое исследование, в котором авторы указывали на усиление тромболитического эффекта при ультразвуковом воздействии более низкого частотного диапазона около 25 кГц [16]. В том же году коллектив авторов под руководством H. Luo публикует исследование на животных, демонстрирующее не только возможность усиления тромболитического эффекта методом чрескожного воздействия УЗ на животных моделях, но и отсутствие значимого повреждения тканей при используемых режимах [17].

В 2000 г. A. Alexandrov и соавт. публикуют наблюдение, которое задало тон попыткам практического использования УЗ для улучшения результатов тромболитической терапии при ИИ [18]. В опубликованной статье они приводят данные, полученные при лечении 40 пациентов с острым ИИ, которым на фоне выполнения системной тромболитической терапии непрерывно проводили транскраниальную допплерографию. Продемонстрировано, что в группе воздействия УЗ частота полного восстановления либо улучшения не менее чем на 10 баллов (по шкале NIHSS) через 1 сут вдвое превосходила таковую при традиционном подходе (40% против 27% по данным исследования NINDS rt-PA). Частота улучшения не менее чем на 4 балла в приведенном исследовании также значительно выше: 62,5% против 47%. Авторы отметили, что средняя тяжесть поражения по шкале NIHSS в основной группе была достоверно ниже, чем в группе сравнения: 14 баллов против 19 баллов. В небольшом исследовании J. Eggers и соавт. [19] также доказан благоприятный эффект ультразвуковой ассистенции при системной тромболитической терапии острого ИИ, хотя и отмечено увеличение частоты геморрагической трансформации в очаге ишемического поражения.

К сожалению, в последующем большом многоцентровом исследовании СLOTBUST, опубликованном в 2007 г., не удалось достичь сравнимых по эффективности результатов [20]. При этом авторы подчеркивали высокую зависимость метода от опыта оператора, что было лимитирующим фактором данной корпоративной работы. В целом отсутствие акустического окна в проекции средней мозговой артерии для волн мегагерцовой частоты по данным соответствующего времени встречается достаточно часто, особенно у женщин – до 27% [21], что накладывает свои ограничения на объективный анализ эффективности данной методики. Позднее попытки разработки метода, свободного от этого ограничения, в проекте CLOTBUST Hands Free, несмотря на предложение использовать оригинальное многообещающее устройство, также не были столь успешными, как пионерские работы [22]. Другое направление развития методики ультразвуковой ассистенции с использованием ультразвукового контрастного препарата (см. далее), рассмотренное в исследовании TUCSON (2009 г.), продемонстрировало определенный тренд в сторону улучшения исходов, но не сумело продемонстрировать значительного превосходства над общепринятой методикой [23].

Следует отметить, что во многих исследованиях c непонятной для нас настойчивостью использовался исключительно мегагерцовый диапазон ультразвукового воздействия, несмотря на результаты целого ряда работ, продемонстрировавших in vitro достоверное превосходство более низких частот. Возможно, использование низких частот ограничивалось результатами ряда первых исследований, в которых отмечена связь низкочастотного воздействия с развитием ряда побочных эффектов. Так, попытка использования частот менее 40 кГц в исследовании TRUMBI (Transcranial Low-Frequency Ultrasound-Mediated Thrombolysis in Brain Ischemia, 2005 г.) была прекращена из-за непереносимого шума в ушах испытуемых (тиннитуса), а частота 300 мГц оказалась ассоциирована с высокой (до 36%) частотой развития внутричерепных кровоизлияний. При этом авторы не только описывали развитие геморрагий в зоне эпицентра инфаркта мозга, но и отмечали наличие субарахноидальных, внутрижелудочковых кровоизлияний и кровоизлияний в паренхиме мозгового вещества, не связанного с бассейном ишемического повреждения [24].

Параллельно с разработкой темы ультразвуковой ассистенции тромболизиса при ИИ велась работа в направлении тромболизиса при остром коронарном синдроме. Так, в пилотном исследовании M. Cohen и соавт. (2003 г.) на 25 пациентах продемонстрирована эффективность транс- торакального низкочастотного УЗ для усиления эффективности системной тромболитической терапии [25].

В 2010 г. опубликовано масштабное (396 пациентов) двойное слепое рандомизированное исследование PLUS (Perfusion by ThromboLytic and UltraSound) [26]. В исследовании использовали устройство, разработанное Timi3 Systems, закрепляющееся на груди пациента и обеспечивающее ультразвуковое воздействие с частотой 28,3 кГц на протяжении 60 мин. Контрольная группа в качестве плацебо получала то же лечение, но к генератору подключался неработающий sham-датчик. Ангиограммы и записи электрокардиографии больных направляли для анализа в единый референсный центр. Исследование не сумело продемонстрировать эффективность ультразвуковой ассистенции ни по клиническим показателям (летальность и частота повторных инфарктов), ни по данным ангиографии (суррогатная оценка качества кровотока по шкале TIMI, качество перфузии миокарда по шкале TIMI frame count и по шкале MBG). Единственным достоверно лучшим показателем стала более высокая частота резолюции сегмента ST на электрокардиографии через 90 мин в группе ультразвукового воздействия.

Механизмы усиления тромболитического действия препаратов при помощи УЗ

Непосредственное воздействие УЗ на ткани и тромб реализуется целым рядом эффектов. Наиболее очевидный из них – термический, который не проявил себя в значительной степени ни в исследованиях in vitro, ни in vivo. Гораздо большее значение имеют другие механизмы и эффекты:

• физическое смещение и фрагментация тромба;
• кавитация;
• акустический поток (acoustic streaming).

Физическое смещение фрагментов тромба, описанное в исследованиях C. Wright и соавт. (2012 г.) и V. Frenkel и соавт. (2006 г.) напрямую зависело от силы акустического излучения [27, 28]. Работа K. Bader и соавт. (2015 г.) продемонстрировала прямую зависимость скорости лизиса тромба от измеренной среднеквадратичной скорости смещения под воздействием излучения субмегагерцовой частоты [27].

Акустическое течение, или акустический поток (acoustic streaming), – эффект, наблюдаемый в виде формирования потоков жидкости, окружающей тромб, способствующих лучшему проникновению тромболитического препарата в толщу тромба. C. Francis и соавт. (1995 г.) описывают обусловленное этим эффектом ускорение проникновения в тромб частиц rt-PA, помеченных радиоактивным изотопом [29]. В исследовании D. Sakharov и соавт. (2000 г.) отмечается, что ускорение лизиса тромба при перемешивании раствора сопоставимо с воздействием на жидкость УЗ с частотой 1 мГц, что также объясняется эффектом формирования потоков жидкости, индуцированных ультразвуковым воздействием [30].

Эффект кавитации, возможно, имеет наибольшее значение в реализации механизма усиления эффективности тромболизиса под действием УЗ из всех перечисленных. Различают два вида кавитации – гидродинамический и акустический. При воздействии УЗ наблюдается именно акустическая кавитация. Важной особенностью акустической кавитации является наличие двух ее типов – инерционной и неинерционной, или стабильной. Оба типа можно наблюдать как отдельно, так и в совокупности. Механизмы их воздействия на тромб имеют различия. Инерционная кавитация представляет собой образование в жидкости парогазовых полостей вследствие растяжения жидкости во время отрицательного полупериода колебаний в акустической волне. После наступления полупериода сжатия эти полости схлопываются, или имплозируются, вызывая образование ударной волны, высвобождение световой энергии (так называемый эффект сонолюминесценции, представляющий собой отдельный любопытный физический феномен) и образование свободных радикалов, по данным P. Riesz и соавт., 1992 г. [31]. При формировании и схлопывании кавитационного пузырька на границе жидкости и тромба формируется так называемый джет – струя жидкости, направленная в сторону тромба и достигающая скорости 1 км/с [32]. По данным H. Weiss и соавт. (2013 г.), эти струи, направленные в сторону тромба, не только способствуют распространению препарата в толщу тромба, но и приводят к его деформации и разрушению [33].

Формирование и разрушение пузырьков по механизму инерционной кавитации приводит к появлению широкополосного акустического сигнала. Y. Chuang и соавт. (2010 г.) продемонстрировали положительную корреляцию между появлением соответствующего сигнала и тромболитической активностью in vitro [34]. Тем не менее исследование J. Wu и соавт. (2014 г.) показало неоднозначные результаты, возможно, свидетельствующие об обратном ослаблении тромболитического эффекта при избыточном нарастании интенсивности кавитации [35].

Неинерционная, или стабильная, кавитация характеризуется возникновением длительно существующих стабильных пузырьков, по периферии которых за счет акустического течения возникают достаточно мощные потоки жидкости, значительно увеличивающие тромболитическую активность. Важным отличием неинерционной кавитации является возможность ее возникновения при воздействии УЗ достаточно низкой мощности [36].

Возникновение и формирование кавитации в значительной степени потенцируется наличием исходных неоднородностей среды, в качестве которых могут быть с успехом использованы ультразвуковые контрастные вещества – так называемые микропузырьки.

Микропузырьки

Микропузырьки (microbubbles) – принятый в англо- язычной литературе термин для обозначения пузырьков с типичным размером 1–10 мкм, используемых в медицине, как правило, в качестве ультразвуковых контрастных препаратов. T. Porter и соавт. в 1996 г. продемонстрировали усиление тромболитического эффекта УЗ при введении в кровь ультразвукового контраста с 24 до 43% in vitro [37]. В опубликованной в 1997 г. подробной работе T. Nishioka и соавт. на серии экспериментов in vitro и in vivo продемонстрировали, что чрескожное применение низкочастотного (20–24 кГц) УЗ в сочетании с введением ультразвукового контрастного препарата (EchoGen) значительно ускоряет процесс лизиса тромба даже без использования тромболитика [38]. Введение EchoGen в экспериментах на животных моделях (бедренная артерия кролика) с ангиографическим контролем значительно усиливала литическое действие УЗ. Авторы продемонстрировали, что применение одного только УЗ (24 кГц) привело к реканализации артерии через 60 мин (до уровня TIMI 2) лишь в 1 случае из 11, тогда как введение контраста обеспечило восстановление кровотока до уровня TIMI 3 в 7 случаях из 11 и до уровня TIMI 1–2 еще в 2 случаях, доведя суммарную эффективность воздействия до 9 случаев из 11. Следует отметить однако, что использованная мощность датчика была достаточно высокой и приводила к выраженной местной реакции в области применения и к развитию участков локального некроза сосудистой стенки по данным гистологического исследования материала [38].

В 2009 г. опубликовано первое значительное исследование TUCSON, изучавшее эффект совместного воздействия УЗ, ультразвукового контрастного препарата и тромболитика при ИИ. Авторы продемонстрировали безопасность подхода и заметный тренд на ускорение реперфузии и улучшение клинических исходов при использовании комбинированного подхода [23]. Сходные результаты продемонстрировало опубликованное годом ранее небольшое исследование A. Alexandrov и соавт. [39].

Поскольку ультразвуковой контраст представляет собой микропузырьки, активно кавитирующие под воздействием УЗ, перспективной является идея селективного транспорта с их помощью тромболитического средства (алтеплазы или урокиназы), активирование высвобождения лекарства непосредственно в целевой области. G. Shaw и соавт. опубликовали в 2009 г. исследование in vitro, продемонстрировавшее способ нагрузки препаратом микропузырьков и значительное увеличение тромболитической активности при подобном подходе по сравнению с конвенционным использованием тромболитика либо с использованием микропузырьков с лекарственным препаратом без внешнего воздействия УЗ [40]. In vivo, на животной модели, этот вывод подтвердили работы S. Laing и соавт. в 2011 г. [41].

Еще одной перспективой развития стала возможность создания так называемых таргетированных микропузырьков с тропностью к различным рецепторам, например к гликопротеиновым рецепторам IIb/IIIa. Такие микропузырьки получили название immunobubbles. Принцип их создания и эффект in vivo, на животной модели, продемонстрировали X. Wang и соавт. в работах, опубликованных в 2016 г. [42].

Не менее перспективным представляется дальнейший вектор развития технологии таргетированных, или целенаправленных, микропузырьков, содержащих лекарственный препарат, например цитостатик или тромболитик. Эта идея исследована in vitro X. Hua и соавт. в 2010 г. [43]. В 2014 г. под его же руководством группа исследователей продемонстрировала работоспособность концепции микропузырьков как целенаправленных носителей лекарственных препаратов на животной модели. В работе показано, что, хотя эффективность подобной терапии не превосходила эффективность системного введения тромболитика с ультразвуковым усилением и использования ненагруженных нетаргетированных микропузырьков, необходимая доза тромболитика для достижения реперфузии была меньше на порядок – 0,06 мг/кг против 0,9 мг/кг [44]. В 2016 г. Y. Zhu и соавт. в подобных исследованиях успешно использовали урокиназу вместо алтеплазы [45]. X. Zhu и соавт. и упоминавшиеся ранее H. Luo и соавт. выполняли опыты с другими препаратами для нагрузки микросфер, например паклитакселом. X. Zhu и соавт. в 2016 г. продемонстрировали эффективность этого подхода в виде значительного снижения пролиферации неоинтимы на животной модели – подвздошной артерии кролика [46].

Следующим любопытным направлением развития идеи микропузырьков можно считать работы M. de Saint Victor и соавт. (2017 г.), продемонстрировавшие на потоковой модели (in vitro) принципиальную возможность создания и управления магнитными частицами [47]. Насколько нам известно, хотя подобная концепция и не нова, она еще не была испытана in vivo.

Рядом авторов в качестве относительного недостатка микропузырьков отмечается их сравнительно низкая стабильность и малое время полужизни, измеряемое минутами, и относительно большой размер частиц (1–10 мкм), что в совокупности снижает их эффективность и способность к проникновению в тромб. D. Pajek и соавт. в 2014 г. опубликовали исследование, демонстрирующее эффективность следующего поколения микропузырьков, названого микрокаплями (англ. – phase-change nanodroplets) перфлюорокарбона (перфлюоропентана и перфлюорогексана) [48]. Исследование S. Guo и соавт. в 2019 г. продемонстрировало высокую способность микрокапель к индукции кавитации и к уменьшению размеров фрагментов тромба, получаемых при реперфузии [49].

Необходимо учитывать совершенствующуюся практику оказания эндоваскулярной помощи больным с острыми сосудистыми тромбозами. В небольших (до 100 пациентов) рандомизированных исследованиях M. Aguiar и соавт. (2020 г.) и H. Chiang (2023 г.) показали положительное влияния УЗ в сочетании с микропузырьками на динамику восстановления функции левого желудочка у больных, получивших первичное чрескожное вмешательство по поводу острого ИМ с подъемом сегмента ST [50, 51].

К сожалению, несмотря на накопленный массив многообещающих данных, их практическая реализация затруднена отсутствием доказательной базы. У скептического читателя может сложиться впечатление, что история УЗ- ассистированного тромболизиса – это затянувшаяся серия неудачных экспериментов. И это был бы абсолютно неверный вывод. Зачастую определяющим является финансовая перспектива внедрения того или иного метода или устройства с учетом объема предполагаемого рынка. Тем не менее одно техническое решение все же дошло до практической медицины, где успешно себя зарекомендовало.

УЗ-ассистированный катетерный тромболизис. Система EKOS

Как сказано выше, внутрисосудистый ультразвуковой катетер для разрушения тромба впервые описан и применен на животной модели еще в 1976 г. (G. Trubestein и соавт.), с тех пор техническая мысль не останавливалась. К 1997 г. зарегистрирована ультразвуковая интракоронарная система ACULYSIS System (Angiosonics) и опубликованы первые исследования [14]. Стремительное развитие технологии изготовления стентов, баллонных и аспирационных техник отклонило вектор развития практического применения УЗ-ассистированных методик. В 2004 г. получила разрешение Управления по контролю пищевых продуктов и лекарств в США (Food and Drug Administration) первая модель катетера EKOS – EKOS EndoWave [52]. Это трехкомпонентное устройство, состоящее из генератора, катетера с порами для доставки препарата (5,2 Fr, 106 см) и ультразвукового сердечника с тремя трансдюсерами (рис. 1).

 

Рис. 1. Первая модель катетера EKOS – EKOS EndoWave.

Приводится с разрешения C. Owens [52].

 

Рабочая частота ультразвуковых датчиков составляет 2 мГц. Регулировка мощности осуществляется автоматически согласно данным, получаемым с размещенных на катетере термопар. С 2005 г. данное устройство применяют для лечения артериальных тромбозов нижних конечностей. T. McNamara и соавт. (2005 г.) опубликовали исследование по результатам лечения 51 пациента с 54 ок- клюзированными сосудами [52]. Успех вмешательства с использованием системы EKOS EndoWave в виде полной резолюции тромбоза отмечался в 85,2% случаев, частичная резорбция тромба отмечалась в 7,4%. Среднее время введения тромболитика составило 17,3 ч, при этом сообщалось всего об одном случае развития клинически значимого геморрагического осложнения. В 2007 г. С. Wissgott и соавт. опубликовали результаты исследования PARES [53], в котором использовали систему EKOS Lysus для лечения 25 пациентов со 100% успехом вмешательства при среднем времени введения тромболитика 16,8 ч и средней дозе препарата (t-PA – рекомбинантный тканевой активатор плазминогена) 17 мг. В двух случаях дополнительно применяли тромбоаспирацию, отметили один эпизод кровотечения по причине непреднамеренного удаления интродьюсера.

В обоих исследованиях использование катетера EKOS значительно увеличивало эффективность лечения по сравнению с методикой прямого катетерного тромболизиса. Так, в большом (246 пациентов) исследовании TOPAS (1998 г.) катетерный тромболизис (без ультразвуковой ассистенции) приводил к полной реканализации артерии лишь в 67,9% случаев, и частичной реканализации – в 11,8%. При этом среднее время введения препарата, которое требовалось для достижения эффекта, составляло более 1 сут (24,4 ч) при частоте кровотечений 12,5% [54].

Успех применения УЗ-ассистированных методик в периферических артериях привел к распространению подхода на лечение венозных тромбозов. R. Raabe в 2006 г. опубликовал данные об успешном применении EKOS EndoWave у 45 пациентов, из которых в 71% случаев достигнута полная реперфузия и в 20% – частичная. Среднее время введения препарата составило 24,7 ч, частота геморрагических осложнений – 4,4% [52]. Эффективность использования УЗ-ассистированного тромболизиса значительно превзошла эффективность прямого транскатетерного тромболизиса: по данным National Venous Thrombosis Registry, при катетерном тромболизисе полная реканализация отмечалась менее чем у 1/3 больных [52].

Следующим перспективным направлением, в котором использование EKOS достигло успеха, стала тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА). В 2014 г. N. Kucher и соавт. опубликовали данные рандомизированного исследования ULTIMA, демонстрирующего превосходство EKOS над антикоагулянтной терапией у больных с ТЭЛА промежуточного риска [55]. EKOS показал значительное превосходство в отношении улучшения функции правого желудочка через 1 сут и через 90 дней при сопоставимом профиле безопасности. Успешное применение устройства у больных с ТЭЛА промежуточного риска дало возможность распространить методику на группу более тяжелых пациентов. Уже в 2015 г. G. Piazza и соавт. опубликовали результаты исследования SEATTLE II, полученные при лечении 150 пациентов с массивной (31 пациент) и субмассивной (119 пациентов) ТЭЛА [56]. Согласно авторам, использование катетера EKOS привело к значительному и достоверному улучшению функции правого желудочка (снижение соотношения диаметров правого и левого желудочков с 1,55 до 1,13), к снижению давления в легочной артерии (51,4 мм рт. ст. против 36,9 мм рт. ст.). Авторы сообщили о 10 геморрагических осложнениях, один случай оказался тяжелым (гематома области доступа). Во всех случаях использовали низкие (20–24 мг) дозы алтеплазы и длительное 12–24-часовое ультразвуковое воздействие.

В 2018 г. исследование OPTALYSE продемонстрировало возможность снижения дозы тромболитика и времени ультразвукового воздействия (до 4–12 мг и 2–6 ч соответственно) у 101 пациента с субмассивной ТЭЛА с сохранением высокой эффективности и безопасности такого подхода [57]. Эти же выводы на базе почти 1,5 тыс. больных подтвердило исследование KNOCOUT, результаты которого опубликованы в 2021 г. [58].

В настоящее время проводится рандомизированное многоцентровое исследование HI-PEITHO, которое нацелено на дальнейшее расширение доказательной базы метода инвазивного УЗ-ассистированного тромболизиса у больных с субмассивной и массивной ТЭЛА [59].

В 2021 г. выпущен обновленный вариант катетера – EKOS+ (рис. 2), с увеличенной на 50% мощностью. J. Bock (2023 г.) сообщает, что за счет увеличения мощности реперфузия и клинический эффект наступают быстрее, что особенно важно в случаях тяжелой массивной тромбоэмболии [60].

 

Рис. 2. Катетер EKOS+ (изображение от производителя устройства – Boston Scientific).

 

Основными недостатками системы EKOS, к сожалению, являются как высокая стоимость, так и высокотехнологичная инвазивность методики, то есть необходимость установки катетера рентген-операционной бригадой опытных специалистов.

Внутрисосудистая литотрипсия. Система SHOCKWAVE

Головокружительная скорость развития техники коронарных вмешательств оставила внутрисосудистый ультразвуковой катетер для тромболизиса, использованный в ряде исследований конца 1990-х годов, за пределами пристального внимания рынка. На данном этапе развития более простые и дешевые инструменты обеспечивают высокоэффективную борьбу с коронарным тромбозом для восстановления антеградного кровотока в инфаркт-связанной артерии. Однако борьба за качество миокардиальной реперфузии не перестала быть актуальной, что гарантирует ренессанс интереса к дополнительным ультразвуковым методам повышения эффективности лечения на следующем витке развития.

Так, например, неожиданный новый толчок к развитию получил метод внутрисосудистой ультразвуковой литотрипсии в 2009 г., когда о себе заявила технология Shockwave, соединившая преимущества хорошо известной баллонной технологии внутрипросветного сосудистого ремоделирования с ультразвуковым воздействием – но не на тромб, а на атерокальциноз, представляющий собой серьезную проблему для эффективного восстановления нормального просвета как коронарных, так и периферических артерий.

Современное устройство Shockwave является трехкомпонентной системой, состоящей из генератора, устройства управления и полукомплайнсного баллонного катетера длиной 12 мм и диаметром от 2,5 до 4 мм в коронарном исполнении и длиной 60 мм и диаметром от 3,5 до 8 мм в исполнении для периферических артерий (рис. 3). Внутри баллона расположены два ультразвуковых излучателя – трансдюсера.

 

Рис. 3. Устройство Shockwave (изображение от производителя устройства Shockwave Medical).

 

Устройство предполагает раздувание баллона небольшим (до 4 атм) давлением в зоне ригидного циркулярного кальцинированного поражения артерии и проведения одного и более циклов ультразвукового воздействия, состоящих из серии 10 последовательных ультразвуковых импульсов с частотой 60–120 Гц (1 или 2 импульса в секунду).

Значительное число исследований (DISRUPT-CAD I-IV, DISRUPT-PAD I-III, DISRUPT-BTK I-II), проведенных производителем, продемонстрировали безопасность и эффективность устройства в коронарном и периферическом артериальном русле. Эффект использования устройства в виде контролируемой фрагментации циркулярно залегающего в стенке артерии кальция демонстрировали с помощью методов внутрисосудистой визуализации: оптической когерентной томографии (C. Salazar и соавт., J. Vainer и соавт., U. Carillo и соавт., 2019 г.) и внутрисосудистого УЗ в работе J. Yeoh и соавт., 2019 г. [61]. Единственным специфическим осложнением, отличным от осложнений стандартной баллонной ангиопластики, была выраженная эктопическая активность во время ультразвукового воздействия, описанная S. Wilson и соавт. [62]. Внятного патофизиологического объяснения этому феномену пока не получено, и его клиническая значимость остается неясной.

В 2021 г. E. Messas и соавт. опубликовали первое проведенное на людях (first-in-human) исследование эффекта трансторакального использования ультразвукового датчика Valvosoft® (Cardiawave) у больных с тяжелым аортальным стенозом, которых по различным причинам (коморбидность, отсутствие сосудистого доступа) не рассматривали в качестве кандидатов на хирургическое либо эндоваскулярное протезирование аортального клапана [63]. Исследование продемонстрировало статистически незначимое увеличение площади раскрытия аортального клапана и снижение трансаортального градиента давления. В конце 2023 г. исследователи дополнительно сообщили, что количество больных, получивших лечение устройством Valvosoft®, достигло 40 человек [64].

Направленное ультразвуковое воздействие имеет очевидные широкие научные и практические перспективы применения как с целью изменения характеристик, так и с целью разрушения патологических тканей и структур не только в области лечения сосудистой патологии, но и в нейропатофизиологии, онкологии и многих других направлениях медицины. В заключение обзора считаем необходимым подчеркнуть, что внутрисосудистые ультразвуковые терапевтические методики непрерывно развиваются, находя все новые области применения и реинкарнируя старые в условиях открывающихся технологических возможностей.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

Об авторах

Антон Игоревич Аналеев

ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)

Email: semitko_s_p@staff.sechenov.ru
ORCID iD: 0000-0002-8500-5569

мл. науч. сотр. лаб. технических инноваций в кардиоангиологии 

Россия, Москва

Сергей Петрович Семитко

ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)

Автор, ответственный за переписку.
Email: semitko_s_p@staff.sechenov.ru
ORCID iD: 0000-0002-1268-5145

д-р мед. наук, проф. каф. интервенционной кардиоангиологии Института профессионального образования, дир. Научно-практического центра интервенционной кардиоангиологии

Россия, Москва

Ирина Евгеньевна Чернышева

ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)

Email: chernysheva_i_e@staff.sechenov.ru
ORCID iD: 0000-0002-9707-0691

канд. мед. наук, зам. дир. по лечебной работе Научно-практического центра интервенционной кардиоангиологии 

Россия, Москва

Никита Владимирович Беликов

ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)

Email: belikov_n_v@staff.sechenov.ru
ORCID iD: 0000-0001-6564-6441

канд. техн. наук, ст. науч. сотр. лаб. технических инноваций в кардиоангиологии 

Россия, Москва

Ирина Витальевна Хайдукова

ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)

Email: khaydukova_i_v@staff.sechenov.ru
ORCID iD: 0000-0003-4591-5506

канд. техн. наук, мл. науч. сотр. лаб. технических инноваций в кардиоангиологии

Россия, Москва

Анна Сергеевна Борде

ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)

Email: borde_a_s@staff.sechenov.ru
ORCID iD: 0000-0001-8359-1819

канд. техн. наук, ст. науч. сотр. лаб. технических инноваций в кардиоангиологии

Россия, Москва

Давид Георгиевич Иоселиани

ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)

Email: davidgi@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6425-7428

акад. РАН, д-р мед. наук, проф., почетный дир. Научно-практического центра интервенционной кардиоангиологии 

Россия, Москва

Петр Сергеевич Тимашев

ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)

Email: timashev_p_s@staff.sechenov.ru
ORCID iD: 0000-0001-7773-2435

д-р хим. наук, проф., науч. рук. Научно-технологического парка биомедицины 

Россия, Москва

Виктор Викторович Фомин

ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)

Email: fomin_v_v_1@staff.sechenov.ru
ORCID iD: 0000-0002-2682-4417

чл.-кор. РАН, д-р мед. наук, проф., проректор по инновационной и клинической деятельности, зав. каф. факультетской терапии №1 Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» (Сеченовский Университет), гл. внештатный специалист общей врачебной практики Департамента здравоохранения г. Москвы

Россия, Москва

Список литературы

Дополнительные файлы