Фактор роста фибробластов 21 (FGF21): диагностические, прогностические и терапевтические аспекты при сердечной недостаточности

Полный текст

Введение

Несмотря на усилия врачей, направленные на улучшение выживаемости, летальность больных, страдающих хронической сердечной недостаточностью (ХСН), остается высокой [1–3]. В течение 5 лет после постановки данного диагноза умирают примерно 50% пациентов, а годичная смертность после острой декомпенсации СН приближается к 25% [1–3].

Поиск новых сердечно-сосудистых биомаркеров, анализ патофизиологической роли и изменения их концентрации при разных вариантах лечения позволили понять многие патогенетические особенности развития и течения ХСН [4]. Достигнут значительный прогресс в изучении биомаркеров, ключевым стало внедрение в клиническую практику определения концентрации натрийуретических пептидов, используемых в качестве маркеров для диагностической и прогностической оценки пациентов с ХСН [4–6]. В настоящее время оценка значений мозгового натрийуретического пептида (BNP) и его N-концевого предшественника (NT-proBNP) является «золотым стандартом» для диагностики ХСН и прогнозирования ее течения, однако ограничения, которые обусловлены влиянием многих факторов на показатели NT-proBNP, неоднозначность пороговых уровней и низкая информативность при СН с сохраненной фракцией выброса левого желудочка – ФВ ЛЖ (СНсФВ), диктуют необходимость дальнейшего поиска высокочувствительных и более специфичных биомаркеров [5, 6].

Цель обзора литературы – анализ актуальных исследований, посвященных изучению фактора роста фибробластов 21 (FGF21) в роли диагностического и прогностического маркера при сердечно-сосудистых заболеваниях.

Методология поиска источников

В статье представлен обзор актуальных публикаций. Мы провели анализ литературных источников, включавший все релевантные публикации до 01.02.2024, в базах данных PubMed, РИНЦ, MedLine, Google Scholar, ScienceDirect. При поиске статей использовали следующие ключевые слова: биологические маркеры, сердечно-сосудистые заболевания, фактор роста фибробластов 21, FGF21, biological markers, cardiovascular diseases, fibroblast growth factor 21. В обзор включено 40 источников: актуальные экспериментальные, лабораторные, клинические исследования и обзоры.

Биологические и физиологические аспекты FGF21

Семейство FGFs включает 22 члена, участвующих в дифференцировке, пролиферации клеток и эмбриональном развитии. Согласно филогенетическому анализу, члены семейства FGFs могут быть разделены на 7 подсемейств (рис. 1) [7, 8].

 

Рис. 1. Члены семейства FGFs.

 

FGF21 является членом эндокринного подсемейства FGF, которое включает также FGF15/19 и FGF23 [9, 10]. FGF21, FGF19 (мышиный ортолог FGF15) и FGF23 образуют особое подсемейство, обладающее низкой способностью связывать гепарин/гепарансульфат. Благодаря этому они могут выделяться в кровоток и выполнять роль эндокринных факторов [9, 10]. Другие члены семейства FGFs имеют гепаринсвязывающий домен, который соединяется с протео- гликанами сульфата гепарина, и инициируют взаимодействия, активирующие нисходящие сигнальные каскады. Они осуществляют свои функции в основном пара-, интра- или аутокринным образом [9, 10]. FGF21 может действовать эндо-, пара- и аутокринным образом [9, 10].

FGF21 представляет собой гормоноподобный фактор роста, состоящий из 209 аминокислот [10]. У человека ген FGF21 находится на хромосоме 19 (19q13.33) и содержит 3 кодирующих экзона [11]. FGF21 экспрессируется преимущественно в печени и жировой ткани, в меньших количествах – в костях скелета, мышцах, сердце, почках и яичках [12]. Рецепторы фактора роста фибробластов (FGFR) – семейство мембранных белков, класс рецепторных тирозинкиназ [12]. Гормональные FGFs связываются с низким сродством к FGFR, для этого необходимо участие корецептора β-Клото (β-Klotho) [13]. В то время как FGFR экспрессируются в различных видах клеток, экспрессия β-Klotho является тканеспецифичной и обнаруживается преимущественно в печени и жировой ткани [13]. Для воздействия FGF21 на клетки-мишени требуются FGFR (в основном FGFR1 и FGFR4) и β-Klotho, одинарный трансмембранный белок, который функционирует как облигатный кофактор для передачи сигналов FGF21 [13].

A. Kharitonenkov и соавт. впервые показали способность FGF21 увеличивать поглощение глюкозы адипоцитами и его протективное влияние при ожирении, гипергликемии и гиперлипидемии. FGF21 не индуцировал митогенность, гипогликемию или увеличение массы тела ни в одной дозе, протестированной на диабетических и здоровых животных, а также при гиперэкспрессии у трансгенных мышей. Исследователи пришли к выводу, что FGF21 обладает терапевтическим потенциалом, необходимым для эффективного лечения сахарного диабета (СД) [14].

FGF21 усиливает термогенную активность белой жировой ткани (WAT) и бурой жировой ткани (BAT), а также так называемое «потемнение» WAT [15]. Кроме того, FGF21 индуцирует секрецию адипонектина в WAT [16]. FGF21 улучшает функцию β-клеток поджелудочной железы и выживаемость при СД за счет усиления активности внеклеточной митоген-активируемой протеинкиназы 1 и 2 (ERK1/2) и сигнальных путей Akt (внутриклеточный фермент, один из трех членов семейства протеинкиназ B) [17]. FGF21 уменьшает инсулинорезистентность за счет усиления поглощения глюкозы поперечнополосатой мышечной тканью [18, 19]. FGF21 также повышает симпатическую активность, чувствительность к инсулину и расход энергии при ожирении [20]. При ожирении с дефицитом β-Klotho нивелируется благотворное влияние FGF21 на метаболические процессы в печени, WAT и BAT [21]. Резистентность к FGF21 является следствием снижения экспрессии β-Klotho и FGFR в тканях-мишенях, нарушения взаимодействия рецепторов FGF21 и нарушений в нисходящих сигнальных путях [22, 23]. При ожирении отмечено ослабление пути ERK1/2, являющегося основным путем внутриклеточной передачи сигналов FGF21 [22]. Влияние FGF21 на различные органы и ткани схематично представлено на рис. 2.

 

Рис. 2. Влияние FGF21 на различные органы и ткани.

 

Роль FGF21 при СН: данные экспериментальных исследований

Изначально сердце не рассматривалось в качестве мишени или источника FGF21 [12]. Однако в ряде исследований обнаружено, что FGF21 участвует в регуляции сердечной функции [12, 13, 19]. Показано, что FGF21 играет важную роль в ремоделировании сердца [24–26]. У грызунов с нокаутом FGF21 в сердце отмечена эксцентрическая гипертрофия и индукция провоспалительных сигнальных путей [24]. Введение FGF21 уменьшает эти эффекты in vivo, а также в культивируемых кардиомиоцитах [24]. Продемонстрировано, что синтез FGF21 в сердце происходит при участии сиртуина 1 (SIRT1) и рецептора, активируемого пероксисомным пролифератором α (PPAR-α) [24].

A. Planavila и соавт. показали, что FGF21 индуцирует экспрессию генов, кодирующих разобщающие белки (Ucp2 и Ucp3) и супероксиддисмутазу-2 (Sod2). FGF21 секретируется кардиомиоцитами в ответ на введение липополисахарида при участии SIRT1. FGF21, высвобождаемый кардио- миоцитами, действует аутокринным образом, защищая клетки от окислительного стресса. Таким образом, FGF21 действует как антиоксидантный фактор в сердце, предотвращая индукцию проокислительных путей [25].

FGF21 уменьшает апоптоз кардиомиоцитов и ремоделирование миокарда при участии адипонектинзависимого механизма [19]. При гипергликемии FGF21 подавляет апоптоз в сердце за счет активации пути ERK1/2 / p38 MAPK (митоген-активируемая протеинкиназа p38) / AMPK (аденозинмонофосфат-активируемая протеинкиназа) [19].

FGF21 в кардиомиоцитах стимулирует путь ERK1/2 и фосфорилирование белка, связывающего элемент ответа циклического аденозинмонофосфата (CREB), что усиливает активность γ-коактиватора рецептора, активируемого пролифератором пероксисом 1α (PGC-1α) [24, 27]. Как известно, PGC-1α является транскрипционным коактиватором, участвующим в энергетическом обмене и окислительном стрессе [19, 28]. PGC-1α подавляет нуклеарный фактор каппа-би (NF-κB) и увеличивает окисление жирных кислот, что свидетельствует в пользу того, что влияние FGF21 опосредовано PGC-1α [19].

FGF21 защищает от гипертензии, вызванной ангиотензином II, и сосудистых нарушений путем активации оси ангиотензинпревращающего фермента 2 / ангиотензина-(1-7) [29].

Лечение рекомбинантным FGF21 снижает уровни триглицеридов и уменьшает выраженность стеатоза печени у мышей с ожирением за счет подавления гена белка, связывающего регуляторный элемент стерола. FGF21 снижает выработку холестерина в печени путем ингибирования пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексинового типа 9 (PCSK9). LY2045319, аналог FGF21, снижает уровень холестерина липопротеидов низкой плотности, триглицеридов и увеличивает уровень холестерина липопротеидов высокой плотности при ожирении и СД 2-го типа (СД 2) [30, 31]. Кроме того, FGF-21 улучшает поглощение глюкозы при инсулинорезистентности, индуцированной фактором некроза опухоли α, в адипоцитах 3T3-L1 путем ингибирования сигнального пути NF-κB [32].

N. Furukawa и соавт. изучали кардиопротективное действие ингибитора дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) вилдаглиптина в условиях перегрузки давлением. Лечение вилдаглиптином оказывает выраженное положительное влияние на сократительную способность сердца, а также значимо увеличивает поглощение глюкозы, жирных кислот и индуцирует экспрессию FGF21 в сердечных фибробластах через путь, опосредованный SIRT1 [33].

Роль FGF21 при СН: данные клинических исследований

R. Chou и соавт. первыми сообщили о связи FGF21 с СН. Исследователи изучали ассоциации циркулирующего в крови FGF21 с диастолической СН (95 пациентов с диастолической дисфункцией и 143 человека контрольной группы). Уровень FGF21 коррелировал с эхокардиографическими показателями диастолической функции. Уровни FGF21 (логарифмический ранг p<0,0001) и уровни NT-proBNP (логарифмический ранг p=0,0057) показали хорошую прогностическую значимость в отношении неблагоприятных сердечно-сосудистых событий [34].

L. Fan и соавт. оценивали FGF21 у пациентов с СНсФВ (128 пациентов и 71 человек из контрольной группы). Среднее время наблюдения составило 13,36 мес. Уровень FGF21 в сыворотке крови был достоверно выше у пациентов с СНсФВ, чем в контрольной группе. FGF21 независимо ассоциировался с повышенным риском смертности и повторной госпитализации у данной категории больных [35]. Аналогичные данные получены и в исследовании S. Sommakia и соавт. [36].

R. Ianoș и соавт. анализировали FGF21, галектин-3 и копептин в роли биологических маркеров для выявления СНсФВ у пациентов с СД 2. В исследование включены 40 пациентов с СД 2 и СН и 29 пациентов с СД 2 без СН. По сравнению с пациентами без СН у пациентов с СН наблюдался достоверно значительно более высокий уровень FGF21. Площадь под кривой FGF21 составила 0,88, 95% доверительный интервал (ДИ) 0,80, 0,96 при оптимальном пороговом значении 217,40 пг/мл. Статистической значимости, связанной с уровнем галектина-3 и копептина между группами пациентов, не выявлено. Авторы пришли к выводу, что галектин-3 и копептин не обладают диагностической ценностью при СНсФВ, тогда как FGF21 является многообещающим биомаркером для диагностики СНсФВ у данного контингента больных [37].

L. Gu и соавт. оценивали диагностический и прогностический потенциал сывороточного FGF21 при дилатационной кардиомиопатии (ДКМП). В исследование включен 241 пациент с ДКМП и 80 человек из контрольной группы, которые наблюдались в среднем на протяжении 16,12 мес. Уровни сывороточного FGF21 были значительно выше в группе ДКМП, чем в контрольной группе. Уровни FGF21 положительно коррелировали с функциональным классом СН, согласно классификации выраженности ХСН Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (New York Heart Association), и уровнями NT-proBNP. Отмечена обратная связь уровня FGF21 с ФВ ЛЖ. Вероятность выживания лиц с высокими уровнями FGF21 и NT-proBNP была значительно ниже, чем у лиц с низкими уровнями этих показателей (p<0,001). FGF21 (относительный риск 2,561, 95% ДИ 1,705–3,849) и NT-proBNP (относительный риск 4,458, 95% ДИ 2,645–7,513) оказались независимыми предикторами плохого прогноза у пациентов с ДКМП. Таким образом, FGF21 можно позиционировать в роли нового прогностического маркера у лиц с ДКМП [38].

L. Gu и соавт. определяли концентрации FGF21 в сыворотке крови у 348 пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST (ИМпST), которым проведено экстренное чрескожное коронарное вмешательство. Концентрации FGF21 были значительно выше в группе лиц с ИМпST и СН, чем в группе без СН (p<0,001). Концентрации FGF21 показали сильную положительную корреляцию с NT-proBNP у пациентов с ИМпST (r=0,749, p<0,001). FGF21 явился независимым фактором риска развития СН во время госпитализации у пациентов с ИМпST. Площадь под кривой для FGF21, позволяющая предсказать развитие СН во время госпитализации у пациентов с ИМпST, составила 0,816 (95% ДИ 0,770–0,863). Таким образом, повышенные концентрации FGF21 в сыворотке крови являются значимым предиктором СН во время госпитализации у пациентов с ИМпST после экстренного чрескожного коронарного вмешательства [39].

B. Yan и соавт. провели метаанализ, посвященный изучению прогностической роли FGF21 при ишемической болезни сердца (ИБС) и СН (9 исследований, включивших 807 человек). Более высокие уровни FGF21 были значимо связаны с риском серьезных неблагоприятных сердечно- сосудистых событий у пациентов с ИБС. Повышенные уровни FGF21 также были связаны с риском общей летальности среди пациентов с ИБС. Никакой связи между FGF21 и конечной точкой среди пациентов с СН не обнаружено, но присутствует большая гетерогенность и публикационная систематическая ошибка. Таким образом, повышенные уровни FGF21 независимо связаны с плохим прогнозом при ИБС, тогда как роль FGF21 в прогнозировании клинических исходов СН требует дальнейшего изучения [40].

Заключение

Обобщая изложенное, можно рассматривать FGF21 в качестве диагностического и прогностического лабораторного инструмента при ХСН. Весьма интересны результаты клинических исследований FGF21 при сердечной патологии: уровень FGF21 оказывался повышенным при СНсФВ, у пациентов с СНсФВ и диабетом, при ДКМП, а также ИМпST, несмотря на имеющиеся данные о позитивном и даже терапевтическом влиянии этого пептида на способность к поглощению глюкозы адипоцитами, индукцию секреции адипонектина, повышение чувствительности к инсулину, снижение апоптоза кардиомиоцитов, уменьшение уровней триглицеридов, липопротеидов низкой плотности, стеатоза в печени и др. Можно предположить, что повышение уровня FGF21 в сыворотке крови пациентов с сердечно-сосудистой патологией носит компенсаторный характер, однако точные механизмы патогенетических событий с участием FGF21 еще предстоит определить. Возможно, что комбинация FGF21 с другими биомаркерами повысит силу прогноза. Очевидно, что вопросы, связанные с серийным тестированием для диагностики, оценки прогноза и контроля эффективности проводимого лечения, в том числе в условиях мультибиомаркерной панели, нуждаются в дальнейшем исследовании.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

Об авторах

Амина Магомедовна Алиева

ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России

Автор, ответственный за переписку.
Email: amisha_alieva@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5416-8579

канд. мед. наук, доц. каф. госпитальной терапии им. акад. Г.И. Сторожакова лечебного фак-та 

Россия, Москва

Наталья Вадимовна Теплова

ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России

Email: amisha_alieva@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7181-4680

д-р мед. наук, проф., зав. каф. клинической фармакологии лечебного фак-та 

Россия, Москва

Елена Владимировна Резник

ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России

Email: elenaresnik@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-7479-418X

д-р мед. наук, проф., зав. каф. пропедевтики внутренних болезней лечебного фак-та 

Россия, Москва

Ирина Евгеньевна Байкова

ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России

Email: 1498553@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-0886-6290

канд. мед. наук, доц. каф. госпитальной терапии им. акад. Г.И. Сторожакова лечебного фак-та 

Россия, Москва

Нюржанна Хусейновна Хаджиева

Клиника Генетики и ДНК «МедЭстет»

Email: amisha_alieva@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5520-281X

канд. мед. наук, врач

Россия, Москва

Кира Владимировна Воронкова

ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России

Email: kiravoronkova@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-1111-6378

д-р мед. наук, проф. каф. неврологии фак-та дополнительного профессионального образования

Россия, Москва

Ирина Владимировна Ковтюх

ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России

Email: amisha_alieva@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-9176-1889

ассистент каф. госпитальной терапии им. акад. Г.И. Сторожакова лечебного фак-та

Россия, Москва

Рамиз Камраддинович Валиев

ГБУЗ «Московский клинический научно-практический центр им. А.С. Логинова» Департамента здравоохранения г. Москвы

Email: radiosurgery@bk.ru
ORCID iD: 0000-0003-1613-3716

канд. мед. наук, зав. онкохирургическим отд-нием №2

Россия, Москва

Ирина Александровна Котикова

ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России

Email: kotikova.ia@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5352-8499

студентка лечебного фак-та 

Россия, Москва

Игорь Геннадиевич Никитин

ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России

Email: igor.nikitin.64@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1699-0881

д-р мед. наук, проф., зав. каф. госпитальной терапии им. акад. Г.И. Сторожакова лечебного фак-та

Россия, Москва

Список литературы

Дополнительные файлы