Коррекция ноктурии у больных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы. Мини-обзор и анализ клинических наблюдений

Полный текст

Введение

Доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ) является классическим примером типичной возраст-ассоциированной патологии у мужчин, связанной с возрастным дисбалансом половых стероидных гормонов, которая характеризуется хроническим прогрессирующим течением. Заболевание имеет сложный мультифакторный патогенез, выраженную стадийность развития от бессимптомной ГПЖ до клинически манифестированной и осложненной ДГПЖ, а с клинической точки зрения проявляется в различных нарушениях мочеиспускания, которые объединяют общим термином «симптомы нижних мочевых путей» (СНМП) [1, 2].

Среди различных нарушений мочеиспускания, наблюдаемых у больных с ДГПЖ, особое место занимает ноктурия, которую Комитет Международного общества по удержанию мочи определяет как необходимость вставать ночью 1 раз и более с целью опорожнения мочевого пузыря без учета объема выделяемой мочи при каждом ночном мочеиспускании (НМ) [3]. Ноктурия, с одной стороны, является наиболее ранним и самым тягостным с точки зрения влияния на качество жизни (КЖ) нарушением мочеиспускания, а с другой – достаточно трудно поддается медикаментозной коррекции [4, 5]. Она не имеет четких гендерных характеристик, так как одинаково часто встречается у мужчин и женщин, манифестируя уже в 20–40 лет, частота и степень выраженности достоверно прогрессируют у обоих полов с увеличением возраста, четко коррелируя со многими другими возраст-ассоциированными заболеваниями [6–8].

Согласно статистическим данным только в США ноктурией страдают более 50 млн человек, при этом каждый третий взрослый старше 30 лет совершает по крайней мере два похода в туалет каждую ночь. Примерно 50% всех взрослых старше 65 лет встают хотя бы 1 раз за ночь, чтобы опорожниться, и примерно у 24–35% наблюдаются два или более эпизода ноктурии за ночь [9].

Ноктурия влияет на общее состояние здоровья и активное функционирование организма в дневное время из-за потери качества и длительности ночного сна, создает повышенный риск падений и травм, снижает КЖ, производительность труда и может даже ухудшать здоровье партнера, чей сон также часто нарушается [10]. Кроме того, существует значительный финансовый аспект, связанный с ноктурией. Так, данное расстройство ежегодно обходится американцам примерно в 62,5 млрд дол. из-за потери производительности и отпуска по болезням, связанным с ноктурией, в первую очередь в результате предотвратимых падений, переломов и травм [11].

Современный патогенез ноктурии является сложным и мультифакторным. В настоящее время выделяют 4 основные группы причин ноктурии [11]:

1) связанные с нарушениями сна;

2) связанные с ночной полиурией (НП);

3) связанные с суточной (24-часовой) полиурией;

4) связанные с анатомо-функциональными нарушениями в мочевом пузыре.

У большинства пациентов с ноктурией приведенные механизмы часто сочетаются друг с другом (рис. 1).

Рис. 1. Современные этиопатогенетические факторы ноктурии [11].

Таким образом, ноктурия встречается в практике врачей самых разных специальностей, однако по непонятным причинам всех пациентов автоматически отправляют к урологам, что является грубейшей тактической ошибкой. Согласно рис. 1 в механизмах ноктурии «урологический компонент» представлен в основном анатомо-функциональными нарушениями НМП и ПЖ, для лечения которых урологи действительно имеют эффективные профильные препараты, но их эффект на ноктурию до сих пор изучен недостаточно, фармакологические возможности в отношении ликвидации ноктурии остаются весьма скромными, а порой и вовсе неопределенными [12].

Вместе с тем «неурологические компоненты» патогенеза ноктурии (см. рис. 1) требуют участия эндокринологов, кардиологов, неврологов, клинических фармакологов и врачей других смежных специальностей, поскольку ее причинами могут быть нарушения секреции гормонов, регулирующих диурез, бессонница, прием лекарственных препаратов, сердечная недостаточность (СН), а также многие другие заболевания и патологические состояния. Только урологам проблему ноктурии просто не осилить, что объясняется отсутствием у них соответствующих знаний. Смежные специалисты, в свою очередь, зачастую отказывают пациентам с ноктурией в консультации и лечении, поскольку тоже не владеют актуальной информацией по современным принципам коррекции ноктурии, считая, что все, что связано с плохим мочеиспусканием, – это прерогатива только уролога. Получается замкнутый круг, по которому ходят наши пациенты, длительное время не получая не только какого-либо лечения, но и даже простого консультирования хотя бы в рамках поведенческой терапии [12].

Наиболее частым механизмом ноктурии, в том числе у мужчин с ДГПЖ, является НП, которая встречается у 80–90% пациентов и определяется как избыточная продукция мочи в ночное время, составляющая более 20% общего 24-часового объема мочи у молодых или более 33% у пожилых людей. НП обычно сопровождает пропорциональное снижение суточной выработки мочи, что приводит к нормальному 24-часовому общему объему мочи. Другим определением НП является ночной диурез (НД)>90 мл/ч или >6,4 мл/кг массы тела [11]. НП как основной механизм ноктурии чаще встречается именно у пожилых пациентов, у которых уже потенциально может быть диагностировано возраст-ассоциированное увеличение ПЖ (ДГПЖ), а также выявлено множество экстраурологических причин для усиления НД (застойная СН, хроническая венозная недостаточность нижних конечностей и периферические отеки вследствие этих нозологий, обструктивное апноэ во время сна, вечерний прием диуретиков и т.д.) [11].

Ключевая роль в патогенезе НП как важнейшего механизма ноктурии принадлежит гормонам: предсердному натрийуретическому пептиду, вырабатываемому в кардиомиоцитах предсердий, являющемуся, по сути, физиологическим антагонистом альдостерона, и аргинин-вазопрессину (вазопрессину, или антидиуретическому гормону – АДГ), вырабатываемому сопряженно с окситоцином нейросекреторными нейронами паравентрикулярного и супраоптического ядер гипоталамуса с последующим накоплением в задней доле гипофиза (нейрогипофизе), рецепторы к которому представлены V1A-, V1B- и V2-подтипами и расположены в канальцах почек, а также во многих других органах [13, 14].

Вазопрессин (АДГ) усиленно секретируется при снижении осмоляльности плазмы и низком артериальном давлении, увеличивает проницаемость и всасывание воды в канальцах почек, уменьшая, соответственно, диурез. Нарушение ночной секреции АДГ, при котором у пациентов с ноктурией выявлено снижение его уровня в ночное время (сопряженно с мелатонином эпифиза), является распространенной этиологической причиной НП и/или нарушений сна, особенно у лиц старшего и пожилого возраста, у которых нередко имеются оба патологических состояния, поскольку с возрастом секреция вазопрессина и мелатонина уменьшается [15]. В этой связи антидиуретическая терапия, или назначение синтетического аналога вазопрессина – десмопрессина, является рекомендованным и высокодоказательным методом фармакотерапии пациентов с НП вследствие различных заболеваний [16, 17].

Десмопрессин – синтетический аналог АДГ, обладающий антидиуретическим эффектом за счет усиления реабсорбции воды в почках, селективный агонист вазопрессиновых рецепторов подтипа V2, сохраняющий антидиуретические свойства вазопрессина при практически полном отсутствии вазопрессорной активности. Важное преимущество десмопрессина – его выраженное и продолжительное антидиуретическое действие при отсутствии вазопрессорного эффекта. Активность гормона зависит не только от его концентрации, но и от сродства к рецепторам-мишеням. Количество доступных рецепторов может различаться у пациентов и изменяться с течением времени. Причиной индивидуальной чувствительности к терапии могут быть и генетические различия в базальном уровне АДГ плазмы. Хорошо известно, что с возрастом снижается высвобождение эндогенного АДГ. Иными словами, пожилые пациенты с несахарным диабетом должны реагировать на более низкие дозы десмопрессина, в отличие от более молодых людей [17].

Для больных первичной формой энуреза применение десмопрессина фактически является 1-й линией фармакотерапии, причем принимать его рекомендуют как при наличии НП, так и без нее. У больных первичным энурезом эффективность десмопрессина зависит от дозы препарата и составляет, по разным оценкам, 50–75%. Эффективность лечения выше у пациентов, у которых НД превышает функциональную емкость мочевого пузыря. При эффективности десмопрессина необходимо информировать пациентов о важности длительного его приема и высоком риске (до 75%) рецидивирования заболевания после прекращения лечения [18].

Основное условие успеха лечения десмопрессином центрального несахарного диабета – купирование таких симптомов заболевания, как избыточная жажда и полиурия [19]. Не следует рассматривать в качестве целей лечения достижение референсных интервалов лабораторных показателей, поскольку не у всех пациентов с центральным несахарным диабетом на фоне отсутствия клинических проявлений заболевания достигаются нормальные показатели концентрационной функции почек (физиологическая вариабельность плотности мочи в течение дня, пожилой возраст, сопутствующая патология почек и др.). Потребность в десмопрессине у пациентов с центральным несахарным диабетом не зависит от параметров водного обмена, таких как объем выделенной/выпитой жидкости, уровень натрия/осмоляльность крови, а также от демографических показателей или индекса массы тела. Величина антидиуретического эффекта ограничена собственной концентрационной способностью почек человека, которая у пациентов с несахарным диабетом снижена вследствие предшествующего дефицита АДГ, однако величина осмотического градиента почек существенно варьирует у разных людей. При снижении потребности в десмопрессине вследствие высокой чувствительности пациента к терапии важно не допустить развития водной интоксикации, которая может быть опасной и даже привести к летальному исходу. При выписке пациента необходимо провести строгий инструктаж, в частности, рассказать о том, что прием жидкости должен осуществляться только при жажде, количество выпитой за один прием жидкости не должно превышать 300 мл, а также следует обсудить с ним возможность отсрочки последующей дозы препарата до возникновения симптомов жажды. Пациенты с адипсическим несахарным диабетом нуждаются в строгом мониторинге клинического состояния и параметров водно-электролитного баланса, назначении фиксированных доз десмопрессина, а также в адекватном восполнении жидкости. Следует помнить о том, что отмена препарата может вызвать синдром полиурии-полидипсии [19].

Рассмотрим взятый из литературы клинический случай пациента с центральным несахарным диабетом со снижением потребности в терапии десмопрессином, что выявлено спустя годы после манифестации заболевания и лечения постоянными дозами препарата [20]. У него диагностировали несахарный диабет и инициировали терапию десмопрессином в виде назальных капель (Адиуретин) по 2 капли интраназально 2 раза в сутки. Спустя несколько лет пациент переведен на сублингвальную форму десмопрессина в эквивалентной по клинической активности суточной дозировке 120 мкг. За последние годы отмечает значительное изменение самочувствия, связанное с уменьшением потребности в препарате, что стало показанием для госпитализации с целью подтверждения ремиссии несахарного диабета. Приведенный клинический случай примечателен тем, что через многие годы после манифестации заболевания потребность в препарате снизилась до 15 мкг/сут. Отмечены отсутствие симптомов несахарного диабета при приеме столь низкой дозы препарата и вместе с тем усиление полиурии при попытке полной отмены десмопрессина [20].

Десмопрессин активен 8–12 ч, в течение которых он оказывает постоянное антидиуретическое действие, следовательно, выведение излишней жидкости затруднено. Во избежание водной интоксикации следует ограничивать объем потребляемой жидкости. Механизм развития водной интоксикации включает в себя задержку воды в почках и увеличение внеклеточной жидкости, что компенсируется повышенной экскрецией натрия с мочой. Сочетание задержки воды и экскреции натрия приводит к гипонатриемии.

Риски развития побочных эффектов десмопрессина в виде гипонатриемии и задержки жидкости в организме особенно характерны для пациентов старше 65 лет. Для снижения риска развития осложнений рекомендуют начинать лечение с минимальной суточной дозы 0,1 мг, которую затем можно последовательно увеличить до 0,2 и 0,4 мг/сут. Необходимо также контролировать уровень натрия в сыворотке крови. Для своевременного выявления гипонатриемии у больных из группы риска рекомендуют поэтапно определять уровень электролитов в сыворотке крови: сразу, через 3 дня после начала терапии, через 1 нед, а затем каждые 1–3 мес.

В настоящее время в США и большинстве стран Европы одобрены две лекарственные формы десмопрессина для лечения больных энурезом – таблетки для обычного перорального применения и таблетки, диспергируемые в ротовой полости (ODT), произведенные по технологии F-MELT. Приведенные две формы клинически биоэквивалентны в дозах 200/400 мкг для обычных таблеток и 120/240 мкг для таблеток ODT и обладают сходным антидиуретическим эффектом у больных первичным энурезом. В нескольких клинических исследованиях показано, что таблетки ODT 120/240 мкг при лечении больных энурезом не только не уступают по эффективности обычным таблеткам в биоэквивалентных дозах 200/400 мкг, но и по ряду показателей превосходят их [21–23].

У значительного числа больных при приеме ODT отмечены большая концентрационная способность почек и меньший объем диуреза. Возможно, высокая биодоступность десмопрессина в форме ODT объясняется абсорбцией препарата в слизистой ротовой полости, что исключает его взаимодействие с содержимым желудочно-кишечного тракта. В исследовании K. Juul и соавт. (2013 г.) показано, что назначение десмопрессина в форме ODT эффективно даже при безуспешном использовании обычных таблеток десмопрессина [24]. Десмопрессин усиливает обратное всасывание при нейрогенной дисфункции НМП [14]. Кроме того, он увеличивает проницаемость эпителия дистальных отделов извитых канальцев нефрона для воды и повышает ее реабсорбцию. Структурные изменения в сочетании со значительно усиленной антидиуретической способностью приводят к менее выраженному действию десмопрессина на гладкую мускулатуру сосудов и внутренних органов по сравнению с природным вазопрессином, что обусловливает отсутствие нежелательных спастических побочных эффектов. В отличие от природного вазопрессина он действует более длительно и не вызывает повышения артериального давления. Однако не следует использовать десмопрессин у пациентов, принимающих диуретики, или при застойной СН. Женщины более чувствительны к десмопрессину, чем мужчины, соответственно, у них терапию следует начинать с более низкой дозы [25].

Десмопрессин актуален и как основной препарат для лечения большинства форм болезни Виллебранда, при которой внутривенно, подкожно или интраназально вводят синтетический производный гормон вазопрессина (DDAVP, десмопрессин, адиуретин-SD) [26]. Десмопрессин повышает концентрацию фактора Виллебранда и активность фактора свертывания крови VIII путем их высвобождения из эндотелиальных клеток, а также является 1-й линией терапии для пациентов с легкой формой данной болезни. Для лечения I, IIA, IIМ, IIN типов болезни Виллебранда применяют десмопрессин (стимулирует выход фактора Виллебранда в кровяное русло), IIВ типа – концентрат VIII плазменного фактора, III типа – концентрат VIII плазменного фактора + десмопрессин. Повторное введение десмопрессина в течение 48 ч вызывает истощение запасов фактора Виллебранда и может привести к тахифилаксии (снижению ответа на лечение) и отсутствию адекватного ответа при последующем назначении [26]. В настоящее время в России отсутствует зарегистрированный препарат десмопрессина для лечения болезни Виллебранда. Десмопрессин используют и в терапии аномальных маточных кровотечений при наследственных геморрагических заболеваниях [27].

Долгое время единственным показанием к назначению десмопрессина оставался несахарный диабет, однако в последнее десятилетие спектр его показаний расширен. Десмопрессин рекомендован многими научными сообществами и Кокрановским обзором для лечения НП у мужчин и женщин старшего и пожилого возраста [1, 28, 29]. Однако в нашей стране по приведенным показаниям препарат до сих пор назначается незаслуженно редко, хотя рутинная клиническая практика демонстрирует патогенетическую целесообразность, высокую эффективность и безопасность назначения десмопрессина у больных с ДГПЖ с превалированием в клинической картине ноктурии, о чем свидетельствует представленный далее анализ собственных клинических наблюдений.

Анализ собственных клинических наблюдений (пилотное исследование)

Цель пилотного ретроспективного исследования – сравнение клинической эффективности стандартной терапии α₁-адреноблокатором (тамсулозин) и комбинированной терапии с дополнительным назначением антидиуретической терапии (десмопрессин) при лечении ноктурии у больных с ДГПЖ. В исследовании приняли участие 20 мужчин с ДГПЖ в возрасте 58–75 лет (средний возраст – 64,4±4,3 года). Все пациенты подписали информированное согласие на использование результатов в научных целях. Количественную оценку выраженности СНМП проводили с помощью опросника Международной системы оценки симптомов и КЖ при заболеваниях ПЖ (IPSS – QL) и дневника мочеиспусканий (в течение 3 дней) до и после лечения. Оценку суточного диуреза проводили по результатам пробы Зимницкого с дальнейшим расчетом индекса ноктурии (ИН), индекса НП (ИНП) и индекса ночного объема мочевого пузыря (ИНОМП) до и после лечения. ИН = объем ночной мочи / максимальный выделенный объем (если ИН>1, то имеется НП и/или снижение емкости мочевого пузыря в ночные часы). ИНП = объем мочи в ночные часы / суточный диурез (если ИНП>35%, то имеется НП). ИНОМП = количество НМ – предполагаемое число НМ (если ИНОМП>0, то ночная емкость мочевого пузыря меньше максимально выделенного объема). Всем пациентам выполняли ультразвуковое исследование мочевого пузыря и ПЖ с определением объема ПЖ и остаточной мочи по стандартной методике. Уровень натрия крови у всех пациентов находился в пределах нормальных значений.

Пациентов разделили на 2 группы, в которых они получали следующее лечение: группа 1 (n=10) – стандартную монотерапию лекарственным препаратом Тамсулозин Канон (тамсулозин) по 0,4 мг 1 раз в сутки утром; группа 2 (n=10) – комбинированную терапию в составе Тамсулозин Канон по 0,4 мг 1 раз в сутки утром и Ноурем® (десмопрессин) по 0,1 мг 1 раз в сутки на ночь. Длительность терапии в обеих группах составила 6 мес.

При исследовании суточного диуреза и НД установлено, что у всех 20 пациентов обеих групп ноктурия присутствовала как наиболее значимое беспокойство и наиболее тяжело переносимое состояние по сравнению с дневной поллакиурией. При этом в обеих группах основной «не- урологической» причиной ноктурии стала не диагностированная ранее НП, выявленная на основании расчетных индексов у 6/10 (60,0%) больных группы 1 и у 7/10 (70,0%) пациентов группы 2.

Сравнительные результаты лечения обеих групп представлены в табл. 1 и 2.

Таблица 1. Результаты стандартной терапии больных с ноктурией на фоне ДГПЖ (n=10)

Таблица 2. Результаты комбинированной терапии больных с ноктурией на фоне ДГПЖ (n=10)

Как следует из табл. 1, на фоне стандартной терапии у больных группы 1 достоверно уменьшилась выраженность общей симптоматики и улучшился индекс КЖ (р<0,05), однако данные позитивные изменения касались в основном дневных обструктивных и ирритативных симптомов. При этом достоверных позитивных изменений суточного диуреза и НД, показателей ИН, ИНП, ИНОМП, количества НМ (выраженности ноктурии) и длительности сна до первого пробуждения в группе 1 не наблюдали (р>005), что свидетельствует о достаточно низкой клинической эффективности стандартной терапии α₁-адреноблокатором НП как основного механизма ноктурии у больных с ДГПЖ.

Напротив, в группе 2 в результате проведенного комбинированного лечения выраженность симптоматики по опроснику Международной системы оценки симптомов и качества жизни при заболеваниях ПЖ достоверно снизилась на 53,3% (за счет уменьшения ноктурии), индекс КЖ улучшился на 62,5%, а объем остаточной мочи уменьшился в среднем в 1,5 раза по сравнению с исходными значениями (р<0,05). При этом достоверно снизились ИН – в среднем на 50%, ИНП – в 1,8 раза, а ИНОМП достоверно увеличился в 1,3 раза (р<0,05), что привело к достоверному уменьшению НД и частоты ноктурии, а также к увеличению продолжительности ночного сна в среднем на 1,5 ч по сравнению с исходными показателями (р<0,05) при практически неизменных показателях суточного диуреза (р>0,05). При использовании препаратов в указанных терапевтических дозах не выявлено побочных эффектов, которые бы потребовали их отмены.

Обсуждение

Анализ собственных клинических наблюдений убедительно показал, что в среднем в 65% случаев ноктурия у больных с ДГПЖ обусловлена не анатомо-функциональными изменениями в НМП и ПЖ, а НП, которую редко выявляют и, соответственно, не корректируют, что и является основной причиной неэффективности стандартной терапии СНМП/ДГПЖ в отношении симптома НМ. При этом эффективность α₁-адреноблокаторов в отношении купирования дневных СНМП/ДГПЖ является достаточно высокой. Однако если на первый план симптоматики выходит ноктурия, то единственным патогенетическим методом фармакологической коррекции в данной клинической ситуации является дополнительное к α₁-адреноблокатору назначение антидиуретической терапии (десмопрессина). Приведенный режим представляется эффективным и безопасным видом комбинированного лечения по сравнению с традиционно рекомендованными лекарственными препаратами.

Единственным отечественным десмопрессином, производящимся в 2 лекарственных формах – обычные пероральные таблетки и сублингвальные таблетки ODT, является Ноурем® (производитель – ЗАО «Канонфарма продакшн»). Каждая форма выпуска Ноурема содержит две дозировки: 0,1 и 0,2 мг – для таблеток, 60 и 120 мкг – для таблеток подъязычных. Сублингвальная форма имеет большую биодоступность и более длительный антидиуретический эффект благодаря уникальной системе вспомогательных компонентов F-MELT (тип С). Преимущества сублингвальной формы – быстрое всасывание, отсутствие необходимости запивать водой, стабильная фармакокинетика, высокая биодоступность (на 60% выше, чем у стандартной пероральной формы) и продолжительный антидиуретический эффект. Фармакокинетические характеристики сублингвальной формы позволяют использовать меньшие дозы десмопрессина по сравнению с его пероральной таблетированной формой, что уменьшает риск развития гипонатриемии. У пациентов с воспалительными заболеваниями полости рта или нарушениями когнитивной функции предпочтительна таблетированная пероральная форма препарата. Исследования фармакокинетики стандартных и сублингвальных таблеток Ноурема свидетельствуют о его полной биоэквивалентности оригинальному препарату. При приеме внутрь десмопрессин характеризуется низкой биодоступностью (1–5%), которая еще снижается на 40% при приеме с пищей, в связи с чем его нужно принимать натощак с выдерживанием интервала до приема пищи 30–40 мин или через 2 ч после еды, что не всегда удобно для пациентов. Начальная доза составляет 0,1 мг 2–3 раза в сутки, далее врачи подбирают ее в зависимости от потребностей пациента, в среднем назначая 0,1–0,2 мг 2–3 раза в сутки. Сублингвальная форма рассасывается под языком, препарат не требуется запивать водой, а для оптимизации всасывания необходимо выдержать 150-минутный интервал перед приемом пищи. Начальная доза составляет 60 мкг в 2–3 приема, а средняя доза – 60–960 мкг/сут.

Заключение

Мини-обзор литературы и результаты анализа собственных клинических наблюдений показали, что игнорирование роли НП в патогенезе ноктурии у больных с ДГПЖ является основной причиной неэффективности стандартного лечения СНМП/ДГПЖ, предпринимаемого для коррекции как дневной поллакиурии, так и ноктурии. Если на фоне такой терапии удается нивелировать дневные СНМП/ДГПЖ, то она практически неэффективна у больных, которые имеют жалобы на ноктурию, потому что ее патогенез связан не с анатомо-функциональными изменениями в НМП и ПЖ, что характерно для подавляющего большинства СНМП при ДГПЖ, а с повышением НД, что и приводит к клиническим проявлениям, которые мы называем ноктурией. При этом не следует забывать о том, что именно ноктурия является наиболее тягостным видом нарушения мочеиспускания (вернее, с учетом ранее сказанного, – нарушения мочеобразования) не менее чем у 65% больных с ДГПЖ, а также без нее, однако данный факт в своей клинической практике урологи зачастую не учитывают, а потому терпят фармакотерапевтические неудачи. Патогенетический путь к решению проблемы ноктурии у больных с ДГПЖ – своевременное выявление НП и дополнительное назначение десмопрессина как эффективного и безопасного препарата.

Раскрытие интересов. Автор декларирует отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The author declares that there is no competing interests.

Вклад автора. Автор декларирует соответствие своего авторства международным критериям ICMJE.

Author’s contribution. The author declares the compliance of his authorship according to the international ICMJE criteria.

Источник финансирования. Автор декларирует отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The author declares that there is no external funding for the exploration and analysis work.

Информированное согласие на публикацию. Пациенты подписали форму добровольного информированного согласия на публикацию медицинской информации.

Consent for publication. Written consent was obtained from the patients for publication of relevant medical information and all of accompanying images within the manuscript.

Об авторах

Игорь Адамович Тюзиков

Автор, ответственный за переписку.
Email: phoenix-67@list.ru
ORCID iD: 0000-0001-6316-9020

проф. РАЕ, канд. мед. наук, засл. работник науки и образования, врач – уролог-андролог 

Список литературы

Дополнительные файлы

Доп. файлы

Действие

1. JATS XML

Скачать

2. Рис. 1. Современные этиопатогенетические факторы ноктурии [11].

Скачать (513KB)

Метаданные