Кардиоваскулярный риск при длительном применении ингибиторов протонной помпы: миф или реальность

Полный текст

Введение

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) занимают ведущее место в структуре неинфекционной патологии взрослых и являются основной причиной преждевременной смерти и ранней инвалидизации в большинстве экономически развитых стран [1, 2]. В Российской Федерации, по данным Росстата [3], общее число умерших по причине, связанной с болезнями системы кровообращения (коды 121–151), составило 933 986 человек. В данной категории лидируют ишемическая болезнь сердца – ИБС (54,3%) и цереброваскулярные заболевания (29,8%).

Важными составляющими рациональной фармакотерапии являются лекарственная безопасность и мультиморбидность/коморбидность [4, 5]. К базисным причинам мультиморбидности/коморбидности относится непосредственно связанная с вопросами лекарственной безопасности причина – «болезнь как осложнение лекарственной терапии другой болезни» [5, 6].

Ингибиторы протонной помпы (ИПП) являются наиболее эффективными препаратами для лечения кислотозависимых заболеваний [7]. В последние десятилетия использование ИПП растет в геометрической прогрессии [8]. Из гастроэнтерологической практики ИПП активно внедряются и в другие специальности, в частности в кардиологию и ревматологию, где применяются с целью защиты слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и предупреждения желудочно-кишечных кровотечений (ЖКК) при долгосрочной антитромботической терапии и длительном применении нестероидных противовоспалительных препаратов.

Долгое время ИПП считались полностью безопасными лекарственными веществами как для краткосрочного, так и для длительного применения [9]. Однако в современных клинических рекомендациях отмечается [7], что при назначении ИПП в больших дозах на длительный срок следует учитывать возможность развития побочных эффектов. В последние годы опубликован ряд зарубежных обзоров, в которых рассматриваются связи между ИПП и рядом заболеваний/состояний, где в том числе затрагивается вопрос о возможной ассоциации приема ИПП с повышенным рис-ком сердечно-сосудистых осложнений, но при этом отмечается противоречивость данных [10–12].

В информационных базах PubMed и Scopus мы провели поиск публикаций, посвященных безопасности применения ИПП, включавший источники до 01.12.2023. В рамках обзора рассмотрен возможный кардиоваскулярный риск длительного применения ИПП.

Кардиоваскулярный риск

Рост кардиоваскулярного риска при приеме ИПП может быть обусловлен рядом факторов: повышением уровня асимметричного диметиларгинина (АДМА) в плазме, снижающим выработку оксида азота (NO) в сосудах за счет конкурентного ингибирования фермента синтазы NO [13]; эндотелиальной дисфункцией, гипомагниемией и гипокальциемией, снижением уровня витаминов С и В₁₂ [14, 15]. Длительное применение ИПП связано с гипомагниемией, которая может привести к дисфункции эндотелиальных клеток, ускорению эндотелиального старения, усилению окислительного стресса, гипервоспалению и старению сосудов [16].

В американском исследовании ARIC (Atherosclerosis Risk in Communities) [17] у пациентов, принимавших ИПП, чаще в 1,24 раза отмечалась гипомагниемия (95% доверительный интервал – ДИ 1,08–1,44), в дальнейшем за 5 лет наблюдения произошло 684 случая ССЗ. У принимавших ИПП более высокий риск ССЗ (относительный риск – ОР 1,31, 95% ДИ 1,10–1,57), чем у тех, кто не принимал ИПП.

По данным китайского метаанализа (17 рандомизированных клинических исследований – РКИ – с общим участием 7540 человек) у пациентов, принимавших ИПП, риск серьезных сердечно-сосудистых событий был на 70% выше (ОР 1,70, 95% ДИ 1,13–2,56; p=0,01) [18]. Наиболее высокий риск неблагоприятных сердечно-сосудистых событий отмечен в подгруппе длительного лечения ИПП (ОР 2,33, 95% ДИ 1,33–4,08; p=0,003) и у принимавших омепразол (ОР 3,17, 95% ДИ 1,43–7,03; p=004).

В другом китайском метаанализе (11 исследований) сравнивали терапию клопидогрел + ИПП (29 235 пациентов) и монотерапию клопидогрелом (55 494 пациента) [19]. У пациентов, принимавших ИПП, отмечен повышенный риск серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (отношение шансов – ОШ 1,37, 95% ДИ 1,23–1,53; p<0,00001), инфаркта миокарда – ИМ (ОШ 1,41, 95% ДИ 1,26–1,57; p<0,00001), реваскуляризации целевых сосудов (ОШ 1,28, 95% ДИ 1,01–1,61; p=0,04) и развития тромбоза стента (ОШ 1,38, 95% ДИ 1,13–1,70; p=0,002).

Еще в одном китайском метаанализе (15 РКИ, 50 366 пациентов) продемонстрировано [20], что у участников, не принимавших ИПП, значительно снижен риск серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (ОР 0,82, 95% ДИ 0,77–0,88), рецидива ИМ (ОР 0,72, 95% ДИ 0,57–0,90), реваскуляризации целевого сосуда (ОР 0,77, 95% ДИ 0,63–0,93), тромбоза стента (ОР 0,71, 95% ДИ 0,56–0,92) и инсульта (ОР 0,72, 95 % ДИ 0,67–0,76).

Инфаркт миокарда

Риск развития ИМ вследствие применения ИПП может быть связан с повышенным уровнем АДМА, блокирующего фермент диметиларгининдиметиламиногидролазу. NO-синтаза блокируется АДМА, что приводит к снижению продукции NO, усилению сокращения сосудов и снижению их расслабления [21].

В гнездовом исследовании «случай-контроль» [22] данные о 27 624 пациентах, принимавших ИПП, с последующим развитием острого ИМ (ОИМ) извлечены из Тайваньской национальной базы данных исследований медицинского страхования и сопоставлены по возрасту и полу с 27 624 пациентами из контрольной группы, принимавших ИПП, но без последующего ОИМ и развития ИБС. Показано, что длительное применение ИПП или прием высоких доз ИПП повышает риск впервые возникшего ОИМ у пациентов (ОШ 1,56, 95% ДИ 1,45–1,69), у которых в анамнезе не было ИБС. Исследователи отметили, что повышает риск ОИМ весь спектр принимаемых ИПП (омепразол, эзомепразол, пантопразол, лансопразол и рабепразол).

В британском исследовании «случай-контроль» [23] приняли участие 32 793 пациента, принимавших ИПП в возрасте от 25 до 65 лет в период с 1988 по 2017 г., у которых развился ОИМ, контрольную группу составил 127 291 пациент. У лиц, начавших лечение ИПП, наблюдался повышенный риск ИМ (скорректированное ОШ 2,8, 95% ДИ 2,6–3,0).

Инсульт

Использование ИПП повышает риск инсульта за счет повышения уровня АДМА в плазме и снижения уровня NO [24]. Исследователи из Южной Кореи провели многомерный регрессионный анализ Кокса, который показал связь длительного использования ИПП с развитием заболеваний мелких сосудов головного мозга и глубокой гиперинтенсивности белого вещества, что может стать причиной развития инсульта или снижения когнитивных функций [25].

По данным датского общенационального ретроспективного когортного исследования, в котором приняли участие 214 998 человек [26], риск впервые возникшего ишемического инсульта – ИИ (ОР 1,13, 95% ДИ 1,08–1,19) и ИМ (ОР 1,31, 95% ДИ 1,23–1,39) повышен у пациентов, принимавших ИПП. Высокие дозы ИПП связаны с увеличением частоты ИИ (ОР 1,31, 95% ДИ 1,21–1,42) и ИМ (ОР 1,43, 95% ДИ 1,30–1,57). Длительный прием ИПП по сравнению с теми, кто их не принимал, на 29% (95% ДИ 5–59) повышал риск ИИ и на 36% (95% ДИ 7–73) риск ИМ в течение 6 мес. Применение H2-гистаминоблокаторов не было значимо связано с ИИ (ОР 1,02, 95% ДИ 0,84–1,24) или ИМ (ОР 1,15, 95% ДИ 0,92–1,43).

В тайваньском ретроспективном общенациональном когортном исследовании (198 148 курсов лечения ИПП и контрольные периоды без использования ИПП) обнаружено, что использование ИПП положительно связано с повышенным риском госпитализации по поводу ИИ (ОР 1,36, 95% ДИ 1,14–1,620; p=0,001) [27]. В ходе гнездового анализа «случай-контроль» выявили 15 378 пациентов, госпитализированных по поводу ИИ, и сравнили с соответствующими контрольными группами (n=15 378). Выявлена связь между применением ИПП и повышенным цереброваскулярным риском, а скорректированные ОШ для применения ИПП составили 1,77 (95% ДИ 1,45–2,18; p<0,001) в течение 30 дней, 1,65 (95% ДИ 1,31–2,08; p<0,001) между 31 и 90-м днем и 1,28 (95% ДИ 1,03–1,59; p=0,025) между 91 и 180-м днем от начала терапии ИПП до начала первого ИИ.

Китайские ученые провели проспективный анализ данных участников из Британского биобанка (n=492 479). Анализ показал [28], что регулярное использование ИПП связано с увеличением риска инсульта на 16% по сравнению с теми, кто не принимал ИПП (ОР 1,16, 95% ДИ 1,06–1,27). Полученный результат аналогичен проведенному авторами метаанализу 9 РКИ (случай/участники 371/26 642, ОР 1,22, 95% ДИ 1,00–1,50).

Согласно китайскому метаанализу 14 обсервационных исследований [29] у пациентов, принимавших ИПП, наблюдался более высокий риск инсульта (ОШ 1,22, 95% ДИ 1,08–1,36), ИМ (ОШ 1,23, 95% ДИ 1,14–1,32), сердечно- сосудистой смерти (ОШ 1,83, 95% ДИ 1,69–1,98) и серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистые событий (ОШ 1,22, 95% ДИ 1,05–1,40).

Вместе с тем ряд метаанализов и обзоров не выявили повышения кардиоваскулярного риска при приеме пациентами ИПП [30–34]. Однако отмечена тесная связь длительного приема ИПП с такими важными факторами сердечно-сосудистого риска, как сахарный диабет (СД) и хроническая болезнь почек (ХБП).

Сахарный диабет

В проспективном анализе, в который включено 204 689 участников, не страдающих СД, установлено, что риск развития СД 2-го типа повышается с увеличением продолжительности приема ИПП. Полностью скорректированные ОР составили 1,05 (95% ДИ 0,93–1,19) для участников, которые использовали ИПП до 2 лет, и 1,26 (95% ДИ 1,18–1,35) для участников, которые использовали ИПП более 2 лет, по сравнению с лицами, не принимавшими ИПП [35].

В роттердамском исследовании [36] в проспективную популяционную группу из 14 926 человек в возрасте 45 лет и старше включили в общей сложности 9531 человека, которые не имели СД 2-го типа на исходном уровне. Авторы установили, что текущее использование ИПП связано с повышенным риском возникновения СД (ОР 1,69, 95% ДИ 1,36–2,10). Эффект зависел от дозы: самый высокий риск (ОР 1,88, 95% ДИ 1,29–2,75) наблюдался у лиц, принимавших ИПП в высоких дозах.

Итальянские ученые провели исследование «случай-контроль» среди 777 420 пациентов, впервые получавших ИПП [37]. В общей сложности 50 535 человек с диагнозом СД сопоставили с равным количеством участников контрольной группы. По сравнению с пациентами, принимавшими ИПП менее 8 нед, у пациентов, которые принимали ИПП от 8 нед до 6 мес, от 6 мес до 2 лет и более 2 лет, наблюдались более высокие шансы развития СД – 19% (95% ДИ 15–24), 43% (95% ДИ 38–49) и 56% (95% ДИ 49–64) соответственно.

В метаанализ китайских ученых вошли 9 исследований с общим числом участников 867 185 человек [38]. Результаты показали, что применение ИПП увеличивает риск развития СД (ОШ 1,23, 95% ДИ 1,05–1,43).

Хроническая болезнь почек

Большое число наблюдательных фармакоэпидемиологических исследований связывает терапию ИПП с развитием заболеваний почек, таких как острый интерстициальный нефрит, острое повреждение почек, ХБП de novo и терминальная стадия почечной недостаточности [8, 39]. Накопление ИПП или их метаболитов в интерстиции канальцев может вызвать клеточно-опосредованный иммунный ответ, приводящий к образованию воспалительного инфильтрата и острому интерстициальному нефриту, которые, в свою очередь, могут вызвать острое повреждение почек, интерстициальный фиброз или атрофию канальцев. Все это может привести к ХБП и терминальной стадии почечной недостаточности [16].

Американские ученые исследовали связь между приемом ИПП, развитием ХБП и смертностью [40]. За восьмилетний период наблюдения ХБП развилась у 19 311 из 76 462 пациентов. Из тех, у кого развилась ХБП, 24,4% принимали ИПП. Проспективный логистический анализ данных «случай-контроль» показал более высокие шансы развития ХБП (ОШ 1,10, 95 % ДИ 1,05–1,16) и смертности (ОШ 1,76, 95% ДИ 1,67–1,84) среди пациентов, принимавших ИПП, по сравнению с теми, кто не принимал ИПП.

Длительное популяционное когортное исследование ARIC показало [41], что принимавшие ИПП имели больший риск развития ХБП. Использование ИПП связано с возникновением ХБП с поправкой на демографические, социально-экономические и клинические переменные (ОР 1,50, 95% ДИ 1,14–1,96). Прием ИПП 2 раза в день (скорректированный ОР 1,46, 95% ДИ 1,28–1,67) связан с более высоким риском, чем прием 1 раз в день (скорректированный ОР 1,15, 95% ДИ 1,09–1,21).

В американском исследовании [42] сформирована когорта пациентов из 144 032 человек (125 596 пациентов, принимавших ИПП, и 18 436 принимавших H2-гистаминоблокаторы) и установлено, что использование ИПП связано с повышенным риском развития ХБП (ОР 1,26, 95% ДИ 1,20–1,33) по сравнению с принимавшими H2-гистаминоблокаторы.

В тайваньском популяционном когортном исследовании [43] использование ИПП связано с увеличением рис-ка ХБП у пациентов с СД в 1,52 раза (95% ДИ 1,40–1,65). В ретроспективном когортном исследовании в США [44] у 84 600 пациентов в когорте ХБП (из них 14 514 принимали ИПП) отмечено, что уровень заболеваемости ХБП выше в группе, принимавшей ИПП, чем в группе, не принимавшей ИПП (соответственно 34,3 против 8,75 на 1000 человеко-лет; p<0,0001).

В испанском ретроспективном когортном исследовании [45] риск возникновения ХБП был наиболее высоким через 3 мес приема ИПП (ОР 1,78, 95% ДИ 1,39–2,25), высокие дозы ИПП повышали риск возникновения ХБП (ОР 1,92, 95% ДИ 1,00–6,19). В бразильском ретроспективном исследовании [46] выявили связь между применением омепразола и прогрессированием стадии ХБП (ОР 7,34, 95% ДИ 3,94–13,71).

Китайские ученые провели [47] проспективный анализ данных 462 421 участника Британского биобанка и зарегистрировали 7031 случай ХБП за средний период наблюдения 8,1 года. Пациенты, регулярно принимавшие ИПП, имели на 37% более высокий риск развития ХБП, чем те, кто не принимал их (ОР 1,37, 95% ДИ 1,28–1,47). Прямое сравнение показало, что у принимавших ИПП риск ХБП был на 19% выше, чем у принимавших Н2-гистаминоблокаторы (ОР 1,19, 95% ДИ 1,02–1,39).

В недавно опубликованном метаанализе [48] тайваньских ученых (6 829 905 участников из 10 обсервационных исследований) показано, что использование ИПП значимо связано с повышенным риском ХБП (ОР 1,72, 95% ДИ 1,02–2,87; p=0,03).

Если вопрос о наличии этой связи находится в начале своего изучения, то связь ИПП с патологией почек не отрицается и не подвергается сомнению в последних обзорах [10–12].

В ходе поиска источников, освещающих побочные эффекты ИПП, мы нашли несколько клинических случаев, в которых сообщалось о развитии у лиц, принимавших ИПП, рабдомиолиза. Этот редкий побочный эффект отмечен при применении омепразола [49–51], эзомепразола [52–54], пантопразола [55], рабепразола [56], лансопразола [57].

В описании активных веществ основных представителей класса ИПП в «Справочнике Видаль. Лекарственные препараты в России» рабдомиолиз не указан среди побочных эффектов. Известно, что рабдомиолиз – серьезная побочная реакция на статины [58], однако в разделе «Лекарственное взаимодействие» не рассматривается вопрос взаимодействия ИПП со статинами.

В 2023 г. в нескольких публикациях проанализированы данные о связи между применением ИПП и развитием рабдомиолиза. Японские ученые провели анализ двух баз данных [59] – Medical Data Vision в Японии и Системы сообщений о нежелательных явлениях (FAERS) Управления по контролю пищевых продуктов и лекарств в США. Множественный логистический регрессионный анализ обеих баз данных показал значительную связь между использованием ИПП и повышенным риском рабдомиолиза (ОШ 1,84, 95% ДИ 1,74–1,95; p≤0,01). Использование Н2-гистаминоблокаторов не было значимо связано с повышенным риском рабдомиолиза.

Ученые из Саудовской Аравии также использовали базу данных FAERS [60] за 2013–2021 гг. В итоге авторами найдено 57 сообщений, связывающих ИПП с рабдомиолизом, из 3670 сообщений о других препаратах (включая нестатины). Связь рабдомиолиза и ИПП была значимой как в отчетах, включавших статины, так и в отчетах, не включавших статины, хотя и с различной степенью связи. ОШ составило 2,5 (95% ДИ 1,9–3,2) для ИПП в отчетах, не включавших статины, и 2,0 (95% ДИ 1,5–2,6) для ИПП в отчетах, включавших статины.

Китайские ученые в базе данных FAERS проанализировали 1899 сообщений с полными демографическими данными пациентов [57]. В случаях рабдомиолиза ИПП были в основном «сопутствующими» препаратами (>60%) и только в нескольких случаях – «основными подозреваемыми» (<15%).

Гастроэнтерологи из Университета Теннесси (США) [61] отмечают, что механизм, посредством которого ИПП могли быть связаны с рабдомиолизом, не ясен. Однако возможно взаимодействие с одновременно назначаемыми препаратами, такими как ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины). Пациентам, которые выздоравливают от эпизода рабдомиолиза, связанного с ИПП, но у которых нет реальной потребности в лечении ИПП, повторное назначение ИПП нецелесообразно. Тем, у кого есть определенные показания к продолжению лечения ИПП, прием ИПП можно возобновить, но желательно не назначать их вместе со статинами.

Обсуждение

Четких определений длительной терапии ИПП нет. В клиническом контексте использование ИПП более 8 нед может быть разумным определением длительного применения у пациентов с симптомами гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) и более 4 нед у пациентов с язвенной болезнью или функциональной диспепсией [62].

В гастроэнтерологической практике эксперты Американской гастроэнтерологической ассоциации (The American Gastroenterological Association – AGA, 2017) рекомендуют:

1) пациенты с ГЭРБ и кислотозависимыми осложнениями (например, эрозивным эзофагитом или пептической стриктурой) должны принимать ИПП для краткосрочного заживления, поддержания заживления и долгосрочного контроля симптомов;

2) пациенты с неосложненной ГЭРБ, которые реагируют на краткосрочные курсы терапии ИПП, должны впоследствии попытаться отменить или уменьшить их прием;

3) пациенты с пищеводом Барретта и эрозивным эзофагитом степени C/D должны принимать ИПП в течение длительного времени;

4) дозу ИПП при длительном лечении следует периодически пересматривать, чтобы можно было назначить наименьшую эффективную дозу ИПП для лечения ГЭРБ [63].

В 2022 г. опубликованы рекомендации экспертов AGA, посвященные вопросам отмены ИПП, в которых отмечается, что необходимо ограничить ненадлежащее использование ИПП (чрезмерное употребление, неправильное применение, высокие дозы ИПП без четких показаний и назначение препаратов не по назначению), ИПП всегда следует применять в течение как можно более короткой продолжительности и в минимальной эффективной дозе для купирования симптомов легкой и средней степени тяжести, пациентам с четкими показаниями следует продолжать длительное применение ИПП под регулярным контролем побочных эффектов [64].

В настоящее время отношение к использованию ИПП для защиты слизистой оболочки ЖКТ и предупреждения ЖКК при долгосрочной антитромботической терапии в кардиологической практике неоднозначно [65]. В многоцентровом китайском исследовании [66] приняли участие 25 567 пациентов с острым коронарным синдромом, получавших двойную антитромбоцитарную терапию. ИПП назначены в течение 24 ч после поступления 63,9% (n=16 332) из них. Пациенты, принимавшие ИПП, имели более высокую частоту ЖКК по сравнению с теми, кто не принимал ИПП (1,0% против 0,5%; р<0,001). В многопараметрическом регрессионном анализе Кокса раннее применение ИПП связано с повышением риска ЖКК на 58% (ОР 1,58, 95% ДИ 1,15–2,18; p=0,005). Дальнейшее сопоставление оценок предрасположенности ослабило связь, но все же показало, что у пациентов, принимавших ИПП, была более высокая частота ЖКК (0,8% против 0,6%; p=0,04).

В согласованном мнении экспертов Российской ассоциации геронтологов и гериатров и Национального общества профилактической кардиологии «Антитромботическая терапия в пожилом и старческом возрасте» (2021 г.) отмечено, что к существенным недостаткам ИПП также относится их неспособность предотвращать эрозивно-язвенные поражения нижнего отдела ЖКТ, ассоциированные с приемом антиагрегантов и антикоагулянтов. Более того, применение ИПП, напротив, повышает риск развития энтеропатии, может усиливать повреждения слизистой тонкого кишечника (особенно при совместном применении с нестероидными противовоспалительными препаратами) и даже провоцировать развитие ЖКК из нижнего отдела ЖКТ [67]. В этой связи может быть целесообразно применение гастропротекторов с отличным от ИПП механизмом действия, например ребамипида (ребагита). Эту рекомендацию поддерживает и Консенсус экспертов по снижению риска ЖКК у пациентов, получающих оральные антикоагулянты [68], разработанный совместно Российским научным медицинским обществом терапевтов, Научным обществом гастроэнтерологов России, Национальным обществом профилактической кардиологии (2021 г.).

Заключение

Обзор, несмотря на ряд противоречий, позволяет сделать вывод, что кардиоваскулярный риск при длительном применении ИПП реален и его необходимо учитывать при назначении ИПП на длительный срок и коморбидным/мультиморбидным пациентам.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

Об авторах

Дмитрий Иванович Трухан

ФГБОУ ВО «Омский государственный медицинский университет» Минздрава России

Автор, ответственный за переписку.
Email: dmitry_trukhan@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1597-1876

д-р мед. наук, доц., проф. каф. поликлинической терапии и внутренних болезней

Россия, Омск

Сергей Николаевич Филимонов

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт комплексных проблем гигиены и профессиональных заболеваний» Минобрнауки России; Новокузнецкий государственный институт усовершенствования врачей – филиал ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России

Email: fsn42@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6816-6064

д-р мед. наук, проф., проф. каф. терапии НГИУВ – филиала ФГБОУ ДПО РМАНПО, дир. ФГБУ НИИ КПГПЗ

Россия, Новокузнецк; Новокузнецк

Список литературы

Дополнительные файлы