The multifaceted erdostein: facts on the desk. A review

Full Text

Введение

Эрдостеин [N-(карбоксиметил-тиоацетил)-гомоцистеин-тиолактон] представляет собой пролекарство на основе тиола, классифицированное как мукоактивное средство [1]. Тиолы являются сернистыми аналогами спиртов, с присутствием в их активном центре сульфгидрильных групп (SH-групп). Они способны стабилизировать третичную и четвертичную структуру белков путем внутренних и межцепочечных дисульфидных связей (S-S), играют многофункциональную метаболическую/гомеостатическую роль в ряде физиологических и патологических процессов [2]. Эрдостеин содержит 2 SH-группы, одна из них – тиоэфир в алифатической боковой цепи, а другая – тиолактон (атом серы, заключенный в гетероциклическое кольцо). Изначально обе группы заблокированы, однако при трансформации в печени пролекарство превращается в соединение с фармакологически активной SH-группой [N-(2-карбоксиметилтиоацетил) гомоцистеина], получившее название активного метаболита M1, или MET-1 [3] (рис. 1).

 

Рис. 1. Схематическое представление химической формулы эрдостеина (a) и МЕТ-1 (b). Адаптировано из [3].

 

Известно, что мукоактивные тиолы (мТИО), такие как эрдостеин, N-ацетил-L-цистеин (NAC), S-карбоксиметилцистеин (S-CMC), имеют плейотропные эффекты, особенно среди пациентов с хроническим бронхитом (ХБ), хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ), бронхиальной астмой и, возможно, идиопатическим легочным фиброзом [2]. Традиционно они рассматриваются как мукоактивные агенты, поскольку существенно уменьшают эластичность и вязкость секрета за счет разрыва S-S-связей в белках слизи. Более того, мТИО могут рассматриваться как антиоксиданты по причине существования в них свободных SH-групп, служащих источником «восстанавливающих электронов», а также вследствие возможности пополнения внутриклеточных уровней активных форм глутатиона. Важно и то, что такие тиолы способны препятствовать воспалительным процессам и снижать тонус гладкой мускулатуры бронхов дыхательных путей (ДП) человека. Установлено, что мТИО эффективно подавляют адгезию бактерий к поверхности клеток респираторного эпителия и уменьшают возможность формирования микробных биопленок. Разрушая структуру биопленки, они существенно повышают эффективность антибактериальной терапии [2]. Доказанные эффекты препаратов на основе мТИО обобщены в табл. 1.

 

Таблица 1. Доказанные эффекты тиоловых препаратов
Установленные активности	Эрдостеин	NAC	S-CMC
Муколитическая активность
Снижение вязкости мукопротеинов	+	+	+
Снижение бронхиальной секреции	–	+	+
Усиление мукоцилиарного клиренса	+	+	+
Антиоксидантная активность
Снижение прооксидантного профиля	+	+	+
Повышение антиоксидантного профиля	+	+	+
Противовоспалительная активность
Уменьшение нейрогенного воспаления	–	+	–
Уменьшение высвобождения цитокинов	+	+	+
Снижение синтеза протеиназ	+	+	–
Снижение уровня провоспалительных белков и активация факторов транскрипции	+	+	+
Прямая и непрямая антибактериальная активность
Уменьшение нейтрофильных внеклеточных ловушек и активация нейтрофилов	–	+	–
Бактериостатический эффект	–	+	–
Снижение адгезии бактерий к эпителию	+	+	+
Снижение образования биопленок	+	+	–
Усиление активности антибиотиков	+	±	+
Репликация вируса и инфицированность	–	+	+
Примечание: + активность есть; ± активность малопонятна; – активности нет.

 

Следует оговориться, что клинические свойства эрдостеина как лекарственного препарата всесторонне изучали в 1996 г. [1]. В данном научном обзоре мы анализировали и обобщали новые данные с января 2003 по январь 2023 г. на основании поиска информации в системах Embase, Medline, Scopus, Google Scholar. Мы дополнили поиск отслеживанием обратного цитирования соответствующих публикаций по библиографическим базам данных и провели анализ имеющихся рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) по базе ClinicalTrials.gov, выбрав наиболее важные.

Обновленная фармакология эрдостеина

Муколитическая активность

Высокая муколитическая активность эрдостеина подтверждена in vitro при изучении мукоцилиарного транспорта лабораторных птиц (перепелов), изменении секреции ДП у лабораторных крыс, оценке кашлевого рефлекса (КР) у морских свинок. Например, у перепелов эрдостеин 600 мг/кг (а не 300 мг/кг, как изучалось ранее) значительно усиливал мукоцилиарный транспорт по сравнению с группой сравнения, получавшей S-CMC, в которой результаты были аналогичны эффектам группы контроля. В другом исследовании in vitro эрдостеин значительно усиливал секрецию в ДП крыс, при этом эффект сохранялся на протяжении 24 ч [4]. Кроме того, эрдостеин значительно подавлял КР, вызванный лимонной кислотой, у морских свинок, однако он не оказывал действия на КР, вызванный механическими стимулами. Соответственно, эрдостеин уменьшает ирритативный воспалительный кашель, но не действует на гомеостатический КР, вызванный, например, слизистыми пробками. Такая особенность эрдостеина потенцирует возможность к экспекторации секрета [5]. В исследовании N. Cohen (2006 г.) установлено, что высокая муколитическая активность эрдостеина стимулировала мукоцилиарный клиренс верхних ДП человека при любом типе воспаления (вирусном и бактериальном) [6].

Антиоксидантная и противовоспалительная активность

Выраженное антиоксидантное действие связано с МЕТ-1 и его активностью в отношении нейтрофилов и эозинофилов. Такие эффекты МЕТ-1 обнаружены к аниону O²⁻, перекиси водорода (H₂O₂) и хлорноватистой кислоте. Например, in vitro эрдостеин (как пролекарство) не изменял количества активных форм кислорода (АФК), но в значительной степени поглощал H₂O₂ и хлорноватистую кислоту [7]. МЕТ-1 активно предотвращал окислительный стресс и повреждения ДНК, вызванные H₂O₂ в клетках A549 аденокарциномы легкого человека, путем удаления из них внутриклеточных АФК [8]. Кроме того, свободная SH-группа МЕТ-1 способна существенно снижать число N-центрированных радикалов, чем объясняется выраженный антиоксидантный эффект [9]. Другие вызванные окислительным стрессом эффекты эрдостеина по предотвращению или уменьшению повреждений легочной ткани обнаружены в эксперименте на моделях лабораторных животных [10].

Поскольку образование АФК активирует различные клеточные «сигнальные пути», что, соответственно, индуцирует экспрессию воспалительных белков, не вызывает удивления и выраженное противовоспалительное действие эрдостеина [11] (рис. 2).

 

Рис. 2. Схематическое представление основных сигнальных клеточных путей выработки АФК.

 

Эрдостеин подавляет активность:

1) провоспалительного нуклеарного фактора каппа-би, индуцируемого липополисахаридами (ЛПС) в макрофагах лабораторной мыши [12];

2) фактора некроза опухоли альфа, провоспалительного интерлейкина-1β, радикалов АФК в альвеолярных макрофагах лабораторной крысы [13].

K. Hayashi и соавт. (2000 г.) сообщали о том, что эрдостеин подавляет ЛПС-индуцированное нейтрофильное повреждение легких лабораторных мышей [14], что впоследствии подтверждено при исследовании ЛПС-индуцированного апоптоза бронхиального эпителия лабораторных крыс [15]. В клинических условиях МЕТ-1 выраженно подавляет высвобождение эластазы из нейтрофилов человека, вызванное синтетическим хемотаксическим пептидом (N-формил-метионил-лейцил-фенилаланином) [16]. Эрдостеин и МЕТ-1 оказывают выраженное антибактериальное действие посредством изменения структуры молекул пилина (волокнистого белка бактерий, используемого для обмена генетическим материалом или в качестве механизма клеточной адгезии). Взаимодействие открытых SH-групп с внутрицепочечными S-S-связями в пилинах способствует морфологическому изменению структуры пилина (выпрямляет его), что предотвращает возможность связывания бактериальных фимбрий с рецептором эпителиальной клетки (бактериальную адгезию). В исследовании P. Braga и соавт. (2001 г.) МЕТ-1 существенно подавлял бактериальную адгезию Staphylococcus aureus и Escherichia coli к эпителиальным клеткам слизистой оболочки (СО) человека посредством изменений на фимбриальном уровне (рис. 3) [17].

 

Рис. 3. Графическое представление результатов действия эрдостеина, МЕТ-1 и NAC по ингибированию фимбриальной адгезивной активности E. сoli. Адаптировано из [17].

 

По сравнению с монотерапией комбинирование МЕТ-1 с антибиотиком (кларитромицином) потенцировало подавление адгезивной способности S. aureus к клеткам СО человека (рис. 4). Более того, комбинирование МЕТ-1 с ципрофлоксацином значительно подавляло адгезивную способность к клеткам СО человека как S. aureus, так и E. coli по сравнению с монотерапией ципрофлоксацином [18]. Фактически мукоактивность эрдостеина способствовала лучшему проникновению антибиотиков и положительно влияла на антимикробную терапию [2].

 

Рис. 4. Графическое представление действия ингибирующих концентраций кларитромицина (10 мкг/мл) и комбинации МЕТ-1 и кларитромицина (10 мкг/мл) на подавление адгезивной активности S. aureus на фимбриальном уровне. Адаптировано из [18].

 

Роль эрдостеина в терапии пациентов с ХБ и ХОБЛ

В настоящее время существует несколько систематических крупных анализов действия эрдостеина у пациентов с ХБ и ХОБЛ. Первый, выполненный M. Cazzola и соавт. (2010 г.), включил в себя 15 релевантных исследований из 31 обнаруженных. Причинами исключения исследований стали:

1) оценка только реологии слизи;

2) изучение только диапазона доз;

3) неадекватный дизайн;

4) отсутствие оценки симптомов до 10 дней;

5) недостаточная информация об эффективности.

Кроме того, только одно из 15 отобранных РКИ с репрезентативной выборкой (1046 взрослых пациентов) опубликовано после 1996 г. [19].

В результате метаанализа обнаружено, что терапия эрдостеином приводит к значительному улучшению респираторных симптомов как в сравнении с «привычными» муколитиками (S-CMC, NAC), так и с плацебо. Убедительно показано, что комбинация эрдостеина с антибиотиками более эффективна, чем монотерапия антибиотиками, особенно при инфекционных обострениях у пациентов с ХБ/ХОБЛ. Установлено, что комбинирование эрдостеина со стандартной терапией обострений у пациентов ХОБЛ быстро устраняет симптомы и уменьшает их продолжительность. Однако однозначной пользы эрдостеина по устранению кашля и мокроты у пациентов с ХБ/ХОБЛ стабильного течения не выявлено, что, возможно, связано с коротким периодом наблюдения за такими пациентами в релевантных РКИ [19].

В другом систематическом обзоре с метаанализом M. Cazzola и соавт. (2018 г.) изучали эффекты эрдостеина по результатам 10 РКИ с включением 1278 пациентов с ХБ/ХОБЛ (52,66% – в группе активного лечения, 47,34% – в контрольной). Терапия эрдостеином значительно улучшала клиническую картину по результатам оценочного теста по ХОБЛ – CAT-теста (COPD Assessment Test – САТ), а также достоверно уменьшала риски тяжелых обострений с госпитализациями по сравнению с контрольной группой. При назначении эрдостеина пациентам с ХОБЛ значимо уменьшались как время до следующего обострения, так и длительность госпитализации по сравнению с контрольной группой [20].

Отдельного внимания заслуживает апостериорный анализ мультицентрового РКИ RESTORE (Reducing Exacerbations and Symptoms by Treatment with ORal Erdosteine in COPD), выполненный P. Calverley и соавт. (2022 г.), по изучению влияния тиоловых муколитиков на частоту обострений у пациентов с ХОБЛ, получающих и не получающих системные (сГКС) или ингаляционные ГКС (иГКС). Оценку проводили у пациентов с ХОБЛ с умеренными [GOLD-2 (глобальная инициатива по ХОБЛ) 2; объем форсированного выдоха за 1-ю секунду – 50–79% от должного; n=254] или тяжелыми (GOLD-3; объем форсированного выдоха за 1-ю секунду – 30–49% от должного; n=191) функциональными нарушениями, которым в дополнение к базисной терапии на 12 мес назначали эрдостеин 300 мг 2 раза в день или плацебо [21].

Терапия эрдостеином снижала на 19,4% частоту инфекционных обострений ХОБЛ (0,91 против 1,13 обострения/пациент/год), в основном за счет уменьшения общей частоты обострений, не требующих госпитализации (0,23 против 0,54 обострения/пациент/год). Частота обострений у пациентов ХОБЛ снижалась как при наличии иГКС-терапии (-19,5%; 0,93 против 1,16; p<0,05), так и при ее отсутствии (-19,3%; 0,89 против 1,10; p<0,05); табл. 2 [21]. Несмотря на то что достоверной разницы в частоте средних/тяжелых обострений ХОБЛ не выявлено, в группе эрдостеина отмечено уменьшение продолжительности любых обострений на 24,6% (9,5±7,2 против 12,6±9,7 дня; p<0,05); табл. 3 [21].

 

Таблица 2. Влияние эрдостеина на частоту обострений у пациентов с ХОБЛ
	Частота обострений, пациент/год		Эффект
	эрдостеин	плацебо	∆ vs. плацебо, %	p
Все пациенты	0,27	0,51	-44,72	0,003
Пациенты, получающие иГКС-терапию	0,30	0,54	-44,20	0,002
Пациенты, не получающие иГКС-терапию	0,26	0,49	-46,90	0,003
Примечание. ∆ vs. плацебо, % – процент различий между основной группой и контролем; p – достоверность различий.

 

Таблица 3. Влияние эрдостеина на длительность обострений у пациентов с ХОБЛ
	Длительность обострений, дни		Эффект
	эрдостеин	плацебо	∆ vs. плацебо, %	p
Все пациенты	9,1	12,3	-26,0	0,02
Пациенты, получающие иГКС-терапию	9,3	12,5	-22,4	0,04
Пациенты, не получающие иГКС-терапию	9,0	12,1	-25,6	0,02

 

Терапию сГКС назначали 89% участникам RESTORE (125/140) для купирования обострений вне зависимости от спирометрической тяжести их функционального состояния. Установлено, что только 85,7% пациентов с ХОБЛ стадии GOLD-2, получавших эрдостеин, нуждались в проведении сГКС-терапии в сравнении с группой плацебо (85,7% против 92,9%; p<0,05), в то время как у 89% пациентов с ХОБЛ (GOLD-3) частота назначения сГКС была одинаковой. Кроме того, назначение эрдостеина уменьшало количество пациентов с ХОБЛ стадии GOLD-2 со средними/тяжелыми обострениями, требующими комбинации антибиотика и сГКС, по сравнению с группой плацебо (71,4% против 85,8%; p<0,05). Аналогичная разница в необходимости терапии антибиотиком и сГКС наблюдалась у пациентов с ХОБЛ стадии GOLD-3 (84,5% против 89,6%; p<0,05) [21].

В подгруппе GOLD-2 со средними/тяжелыми обострениями суммарная доза за 12 мес необходимой сГКС-терапии была ниже среди получающих эрдостеин по сравнению с группой плацебо (251,9 против 320,5 мг/год; p<0,001). Приведенную закономерность обнаруживали за все время наблюдения, несмотря на то что в обеих группах назначена одинаковая среднесуточная доза сГКС. Данные различия в дозе необходимой сГКС-терапии объясняются короткой продолжительностью курсов терапии средних/тяжелых обострений ХОБЛ (11,4 против 13,3 дня; p=0,043). В то же время в подгруппе пациентов GOLD-3 как суммарная и среднесуточная доза сГКС-терапии, так и необходимая продолжительность курса не имели отличий между группами (рис. 5) [21].

 

Рис. 5. Графическое представление пациентов с ХОБЛ среднего/тяжелого функционального класса («GOLD-2» и «GOLD-3») и всей группы в целом, имеющих средние/ тяжелые обострения, при монотерапии антибиотиком или комбинации антибиотика и сГКС.

 

Обсуждение

Различные РКИ и обсервационные наблюдения, посвященные пациентам с ХОБЛ с обострениями различной степени, как правило, исследуют необходимый объем лекарственной терапии, длительность пребывания в стационаре, частоту осложнений, угрожающих жизни пациента. Однако лекарственная профилактика тяжелых обострений у пациентов с ХОБЛ (иГКС-терапия или ингибиторы фосфодиэстеразы-4) остается малоизученной и плохо понимаемой, особенно при выраженной обструкции ДП с воздушными ловушками и уровнями эозинофилии крови ≥150 кл/мкл [22, 23]. Соответственно, тем более интересными выглядят обнаруженные противовоспалительные свойства эрдостеина. Во-первых, они не зависят от уровня эозинофилии крови и позволяют существенно снизить количество обострений и потребность в антибиотикотерапии (АБ-терапии) [24]. Во-вторых, эрдостеин существенно повышает эффекты АБ-терапии как in vivo, так и при ее комбинировании со стандартной терапией обострений ХОБЛ через обнаруженные механизмы ингибирования бактериальной адгезии и повышения в мокроте концентрации антибиотиков [18–20]. В-третьих, снижение потребности в курсах сГКС-терапии при обострениях у пациентов с ХОБЛ является наилучшей стратегией, влияющей на выживаемость таких пациентов. Результаты исследования RESTORE убедительно показали клиническую значимость и практическую выгоду назначения эрдостеина при обострениях ХОБЛ, по крайней мере в группе пациентов со средними функциональными нарушениями (GOLD-2) [21].

В апостериорном анализе мультицентрового РКИ RESTORE выявлена высокая гетерогенность обострений у пациентов с ХОБЛ. Клинически это означает, что гетерогенные по функциональному классу нарушений пациенты с ХОБЛ будут нуждаться в различной лекарственной терапии в момент обострения болезни. Убедительно показано, что у пациентов с ХОБЛ GOLD-2 при годичном назначении им эрдостеина в дозе 600 мг/сут существенно снижаются не только число обострений заболевания, но и потребность в курсах АБ-терапии. Кроме того, суммарная длительность и потребность в курсах сГКС-терапии при обострениях ХОБЛ существенно уменьшались, как и потребность в госпитализациях таких пациентов [21].

Фактически терапия эрдостеином, существенно снижающая число и длительность обострений у пациентов с ХОБЛ, может быть важной стратегией профилактики заболевания, которой не следует пренебрегать. Следует отметить, что терапию пероральными формами эрдостеина в дозе 600 мг/сут хорошо переносят большинство пациентов с ХОБЛ, и она может стать клинически выгодной стратегией лечения, особенно при низком функциональном классе спирометрических нарушений [21].

Заключение

Эрдостеин является пролекарством, одобренным для лечения острых и хронических легочных заболеваний. Он относится к тиоловой группе мукоактивных препаратов, которые обладают ценными антиоксидантными, противовоспалительными, антибактериальными свойствами в отношении большинства возбудителей инфекций нижних ДП. Знание об этом позволяет практикующему специалисту избежать значимых ошибок в выборе таргетной мукоактивной терапии. Выбор эрдостеина как мукоактивного препарата с доказанными в ходе РКИ плейотропными эффектами открывает новую страницу в терапии пациентов с ХБ/ХОБЛ, что является важной задачей современной респираторной медицины.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

About the authors

Sergey L. Babak

Russian University of Medicine

Author for correspondence.
Email: sergbabak@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-6571-1220

D. Sci. (Med.), Assoc. Prof.

Russian Federation, Moscow

Marina V. Gorbunova

Russian University of Medicine

Email: mgorb@mail.ru

D. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Mariia A. Karnaushkina

Patrice Lumumba Peoples' Friendship University of Russia (RUDN University)

Email: kar3745@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-8791-2920

D. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files