LOX-1 as a biological marker and therapeutic target in cardiovascular pathology (literature review)

Full Text

Введение

Согласно исследованиям Американской кардиологической ассоциации и Всемирной организации здравоохранения сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) представляют собой главную причину преждевременной смерти [1–3]. Актуальными задачами кардиологии являются выявление и анализ новых биологических маркеров [4–6]. Эти биомаркеры стали важной частью клинической практики, предоставляя эффективные и простые методы диагностики и мониторинга состояния пациентов [4–6]. Преимущество биомаркеров заключается в их способности выявлять заболевания на ранних стадиях, до появления серьезных симптомов или значительных изменений органов [4–6]. Важным аспектом их использования является «биомониторинг» во время терапии, поскольку волнообразный характер сердечно-сосудистой патологии требует регулярного контроля состояния пациента и может усложнять корректировку лечения [4–6]. Применение биомаркеров для оценки результатов лечения или для раннего обнаружения ухудшения состояния существенно снижает риск сердечно-сосудистых осложнений [4–6]. К тому же биомаркеры помогают понять сложные патофизиологические процессы в организме и выявляют терапевтические цели для патогенетической терапии [4–6].

В настоящее время интерес ученых сосредоточен на изучении лектиноподобного рецептора 1-го типа для окисленных липопротеидов (ЛП) низкой плотности (оксЛПНП) – LOX-1 в качестве диагностического и прогностического маркера при сердечно-сосудистой патологии [7–9]. LOX-1 представляет собой трансмембранный гликопротеин, который связывает и интернализирует оксЛПНП. LOX-1 является основным рецептором для оксЛПНП, ключевого игрока атеросклеротического поражения [7–9]. Экспрессия LOX-1 индуцируется под влиянием провоспалительных и прооксидативных стимулов в эндотелиальных клетках сосудов, сосудистых гладкомышечных клетках (СГМК), макрофагах, тромбоцитах и кардиомиоцитах [8–10]. Исследования in vitro и in vivo предоставили убедительные доказательства того, что LOX-1 способствует эндотелиальной дисфункции и атерогенезу, индуцированному оксЛПНП [7–12].

Цель обзора – анализ актуальных исследований, посвященных изучению LOX-1 в качестве биологического маркера при сердечно-сосудистой патологии.

Методология поиска источников

В статье представлен анализ современных публикаций на заданную тему. Мы провели исследование литературных источников, охватывающее все значимые материалы по состоянию на 19 августа 2024 г., с использованием таких баз данных, как PubMed, РИНЦ, MedLine, Google Scholar и Science Direct. В процессе поиска научных статей задействованы следующие ключевые термины: «биомаркеры», «сердечно-сосудистые заболевания», «лектиноподобный рецептор 1-го типа», «окисленные липопротеиды низкой плотности», «biological markers», «cardiovascular diseases», «LOX-1», «oxidized low-density lipoprotein receptor 1». В наш обзор вошло 58 источников, включая актуальные экспериментальные и клинические исследования, а также обзорные статьи.

Биологические аспекты LOX-1

LOX-1 (OLR1, CLEC8A, SCARE1, oxidized low-density lipoprotein receptor 1, C-type lectin domain family 8 member A, lectin-like oxidized LDL receptor 1, lectin-type oxidized LDL receptor 1) представляет собой трансмембранный гликопротеин c молекулярной массой 50 кДа; его структура высоко консервативна у всех видов млекопитающих [7–9]. LOX-1 относится к суперсемейству лектинов С-типа и состоит из 273 аминокислот [7–9], включает четыре домена: короткий N-концевой цитоплазматический домен, трансмембранный домен, шейный домен и лектиноподобный внеклеточный С-концевой домен (CTLD) [7–9]. CTLD, соединяясь с оксЛПНП, образует дисульфид-связанный сердцевидный гомодимер и создает более крупные функциональные олигомеры за счет нековалентного взаимодействия [7–9]. LOX-1 экспрессируется в макрофагах, СГМК, кардиомиоцитах, тромбоцитах и фибробластах [8, 9]. LOX-1 кодируется геном OLR1, расположенным в области p12.3-p13 на коротком плече хромосомы 12 [7–9].

Экспрессия LOX-1 индуцируется фактором некроза опухоли α (ФНО-α), интерлейкином (ИЛ)-1, 6, интерфероном γ, ангиотензином II, эндотелином-1, С-реактивным белком (СРБ), липополисахаридами, модифицированными ЛП, высокой концентрацией глюкозы, гомоцистеином и свободными радикалами [9]. LOX-1 принимает участие в трансцитозе оксЛПНП, приводящем к трансформации макрофагов в пенистые клетки и пролиферации СГМК [9].

Связывание лиганда с LOX-1 стимулирует различные нисходящие сигнальные пути (рис. 1) [13]. Связывание оксЛПНП с LOX-1 стимулирует RhoA (семейство клеточных сигнальных белков, «малых» G-белков, относящихся к суперсемейству Ras – зависимое подавление эндотелиальной синтетазы оксида азота – eNOS) и Rac (внутриклеточный белок из суперсемейства GTPases – большое семейство ферментов гидролаз, которые связывают и гидролизуют гуанозинтрифосфат, – относится к «малым» G-белкам)-опосредованную активацию никотинамид-β-аденин динуклеотида фосфата (NADPH) и продукцию активных форм кислорода (АФК) [13]. Активация LOX-1 увеличивает фосфорилирование p66Shc (одна из изоформ адаптерного белка SHC1, участвующая в регуляции клеточного уровня АФК, индукции апоптоза и продолжительности жизни), что приводит к увеличению окислительного стресса и выработке АФК [13]. Супероксид является мощным поглотителем оксида азота (NO), который необходим для NO-опосредованной вазодилатации [13]. Активированный LOX-1 стимулирует Jun N-концевая киназа (JNK)-зависимую активацию аргиназы-I, которая подавляет L-аргинин, еще больше снижая доступность NO [13]. Активация LOX-1 также стимулирует воспалительные пути, моделируя активность ядерного фактора каппа-би (NF-kB), активирующего белка-1 и Nod-подобных рецепторов (класс цитоплазматических клеточных рецепторов, относящихся к так называемым образраспознающим рецепторам), криопирина (NLRP3), что приводит к увеличению продукции ИЛ-1β и усилению воспалительной реакции [13]. Все это, в свою очередь, стимулирует экспрессию LOX-1, что приводит к дальнейшему усилению передачи сигналов LOX-1 [13]. Дополнительные сигнальные пути, индуцированные активацией LOX-1, включают митоген-активируемую протеинкиназу (MAPK), протеинкиназу C, октамер-связывающий белок-1 и фосфоинозитид-3-киназа/Akt (протеинкиназа B α) [13].

 

Рис. 1. Сигнальные пути LOX-1

 

LOX-1 при ССЗ: данные клинических исследований

В проспективном исследовании, охватывающем 2437 участников, наблюдавшихся на протяжении 11 лет, выяснили, что люди с наивысшими уровнями LOX-1 имеют риск инсульта, увеличенный в 1,7 раза, и двойной риск ишемической болезни сердца (ИБС) по сравнению с обладающими низкими уровнями этого маркера [14]. В другом исследовании, охватившем 4703 человека, установлено, что у участников с максимальными показателями LOX-1 риск инсульта возрос на 75% по сравнению с теми, у кого уровень являлся минимальным [15]. Согласно данным T. Skarpengland и соавт. концентрации LOX-1 повышены у пациентов с ишемическим инсультом и транзиторной ишемической атакой независимо от причины и времени, прошедшего с момента ишемического события [16].

T. Otsuki и соавт. определяли концентрацию LOX-1 в плазме крови и скорость пульсовой волны (СПВ) у 143 человек в возрасте от 51 до 83 лет. Концентрация LOX-1 коррелировала с показателем СПВ (r=0,288; p=0,0005). Концентрация LOX-1 связана с СПВ после поправки на возраст, индекс массы тела (ИМТ), артериальное давление, частоту сердечных сокращений, уровни холестерина (ХС), триглицеридов (ТГ), глюкозы, гликированного гемоглобина, инсулина в крови, использование антигипертензивных и гиполипидемических лекарств (R(2)=0,575; p<0,0001). Кроме того, концентрация LOX-1 независимо связана с повышенным показателем СПВ (≥14,0 м/с, отношение шансов 1,01, 95% доверительный интервал – ДИ 1,00–1,03; p=0,03). Эти результаты позволяют предположить, что уровень LOX-1 связан с жесткостью сосудистой стенки [17].

Целью исследования Q. Zhang и соавт. являлось изучение взаимосвязи между однонуклеотидными полиморфизмами в генах LOX-1, LAL, ACAT1 и наличием бляшек сонных артерий (СА). Генотипы LOX-1 (rs1050286) AA и LAL (rs11203042) TT значимо связаны с повышенным риском образования бляшек СА (p<0,05) [18]. P. Salehipour и соавт. обнаружили значительную связь между полиморфизмами OLR1 (rs1050283 и rs3736235) с ИБС [19].

В исследование X. Xu и соавт. включены 536 пациентов с диагнозом эссенциальной артериальной гипертензии. Пациенты распределены на группы: с гипертрофией левого желудочка (ГЛЖ) – ГЛЖ+ (n=143) и без – ГЛЖ- (n=393). Генотипированы три однонуклеотидных полиморфизма, т.е. интрон 4 (G→A), интрон 5 (T→G) и 3'-UTR (T→C) гена LOX-1. Частоты генотипов интрона 4 G>A и 3'UTR T>C существенно не различались между группами ГЛЖ+ и ГЛЖ- (p>0,05), однако частоты 501G>C существенно различались между этими двумя группами (p=0,007). Носители генотипа 501CC имели заметно более высокий уровень LOX-1 в сыворотке крови и повышенный риск развития ГЛЖ (скорректированное отношение шансов 2,444, скорректированное p=0,002). Выявлена положительная корреляция между уровнем LOX-1 в сыворотке крови и индексом массы миокарда ЛЖ – ММЛЖ (r=0,907; p<0,001); пороговое значение 1,0 нг/мл для LOX-1 применялось для достоверной дифференциации пациентов с ГЛЖ+ от пациентов с ГЛЖ- с чувствительностью 84% и специфичностью 86% [20].

Исследование, проведенное M. Sheikh и соавт., включало 226 пациентов со стабильной ИБС, 138 – с нестабильной ИБС, а также 75 здоровых добровольцев. Уровень LOX-1 в плазме крови оказался значительно выше у пациентов со стабильной ИБС, увеличившись в 4,5 раза, и у пациентов с нестабильной ИБС, где он возрос в 5,8 раза по сравнению с контрольной группой. Важно отметить, что показатели LOX-1 также существенно различались между группами со стабильной и нестабильной ИБС (p<0,001) [21].

В исследование A. Md Sayed и соавт. включены 30 пациентов с ИБС без метаболического синдрома (МС), 30 пациентов с ИБС и МС, 30 с МС и 30 здоровых лиц. Уровень LOX-1 в сыворотке крови оказался самым высоким в группе ИБС+МС; разница между контрольной группой и группой заболевания являлась статистически значимой. Уровень адипонектина имел самое низкое значение в группе ИБС+МС; разница между контрольной группой и группами с заболеваниями являлась статистически значимой. Уровень LOX-1 в сыворотке крови изменялся отрицательно и линейно коррелировал с уровнем адипонектина. Таким образом, комбинированные измерения уровней LOX-1 и адипонектина в сыворотке крови могут быть полезны для оценки тяжести ИБС и МС [22].

В исследовании N. Kobayashi и соавт. проводилось сравнение диагностической точности LOX-1, креатинкиназы-МВ и тропонина Т у пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС). При валидированном пороговом значении 91 нг/мл LOX-1 продемонстрировал чувствительность 89,6% и специфичность 82,4% для инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (ИМпST), а для ИМ без подъема ST (ИМбпST) – 79,5 и 82,4% соответственно. Чувствительность LOX-1 составила 93% в начале госпитализации, что значительно выше по сравнению с другими маркерами, но не через 24 ч после индексного события [23].

R. Hussein и соавт. провели исследование, в котором проанализировано содержание LOX-1 у 30 пациентов с ОКС, сравнивались данные с контрольной группой из 30 здоровых людей. В группе пациентов с ИМ среднее значение LOX-1 составило 476,17 пг/мл, что значительно превышало показатели у пациентов с нестабильной стенокардией, где медиана равнялась 289,1 пг/мл, и у контрольной группы с медианой 144,52 пг/мл. Медианное соотношение LOX-1/оксЛПНП у больных с ИМ составило 64,6, что также значительно выше по сравнению с нестабильной стенокардией (медиана – 37,6) и контрольной группой (медиана – 25,29). Это свидетельствует о повышенных уровнях LOX-1 при ОКС [24].

В исследовании Z. Zhao и соавт. оценена предсказательная функция LOX-1 в отношении долгосрочных серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых и цереброваскулярных событий (MACCE) у больных с ИБС, которым проведено первичное чрескожное коронарное вмешательство. В исследование вошли 1011 больных, которых наблюдали на протяжении 2 лет. Данные о MACCE за этот период оказались связаны с уровнем LOX-1 в сыворотке крови (отношение рисков 1,278, 95% ДИ 1,019–1,604; p=0,034) и поражением ствола левой коронарной артерии (отношение рисков 2,938, 95% ДИ 1,246–6,925; p=0,014). Уровень LOX-1 в сыворотке 1,10 нг/мл продемонстрировал наибольшую чувствительность и специфичность для предсказания 2-летних MACCE (p<0,001). У больных с повышенным содержанием LOX-1 отмечалась значительно большая частота MACCE (p<0,001). Таким образом, изначально высокий уровень LOX-1 в крови является прогностическим фактором для MACCE и может предоставлять дополнительную информацию по сравнению с традиционными факторами риска у больных после первичного чрескожного коронарного вмешательства [25].

Исследование F. Besli и соавт. включало 55 пациентов с диагнозом систолической сердечной недостаточности (СН) и 25 пациентов без систолической СН. Уровни LOX-1 и N-концевого пропептида натрийуретического гормона в сыворотке крови оказались значительно выше в группе с СН и демонстрировали положительную корреляцию с концевым пропептидом натрийуретического гормона и отрицательную с фракцией выброса ЛЖ. Данное исследование продемонстрировало значимость определения LOX-1 в сыворотке крови при диагностике систолической СН [26].

T. Stankova и соавт. изучали возможную роль ХС ЛПНП, нитротирозина (NT) и LOX-1 в роли потенциальных биомаркеров прогрессирования заболевания и осложнений у пациентов с плохо контролируемым сахарным диабетом 2-го типа (СД 2) с микроальбуминурией и без нее (60 пациентов с СД 2 и 35 лиц без него). У пациентов как без микроальбуминурии (n=34), так и с микроальбуминурией (n=26) уровни ХС ЛПНП и NT в сыворотке крови оказались значительно выше, чем у здоровых людей из контрольной группы, но уровень LOX-1 являлся повышенным только в подгруппе с микроальбуминурией (p<0,05). Карбамилированные ЛПНП положительно коррелировали с NT у пациентов с СД 2 (rs=0,266; p=0,04). Концентрация LOX-1 в сыворотке крови достоверно коррелировала с уровнем в крови глюкозы натощак (rs=0,441; p<0,001), гликированного гемоглобина (rs=0,328; p=0,01) и микроальбуминурией (rs=0,272; p=0,035) во всей когорте пациентов с СД 2. Исследование подчеркивает потенциал ХС ЛПНП, NT и LOX-1 как возможных маркеров осложнений при СД 2 [27].

В исследовании A. Lee и соавт. внутрикоронарные тромбы аспирировали путем интервенционной тромбоаспирации у пациентов с ИМпST (n=32) и у пациентов с ИМбпST (n=12). Уровень LOX-1 оказался выше в тромбах у пациентов с ИМпST, чем у пациентов с ИМбпST. Во всех аспирированных тромбах LOX-1 локализовался совместно с аполипопротеином B100. Концентрация LOX-1 в плазме крови оказалась выше у пациентов с ИМпST (n=33), чем у пациентов с ИМбпST (n=25) [28].

В исследовании D. Li и соавт. изучались связи между цитомегаловирусной инфекцией (ЦМВИ) и уязвимостью атеросклеротических бляшек СА. Всего в исследование привлечены 42 пациента с атеросклерозом СА (группа наблюдения) и 30 здоровых добровольцев (контрольная группа). Положительная частота ЦМВИ оказалась значительно выше в группе наблюдения по сравнению с контрольной группой, а концентрации матриксной металлопротеиназы 9 (MMP-9), ФНО-α и LOX-1 также являлись повышенными в группе наблюдения по сравнению с таковыми в контрольной группе. У пациентов с атеросклерозом СА частота обнаружения нестабильных бляшек оказалась значительно выше в группе ЦМВИ по сравнению с контрольной группой. ЦМВИ достоверно положительно коррелировала с уязвимостью бляшек СА и уровнями экспрессии MMP-9, ФНО-α и LOX-1 у пациентов с атеросклеротическим поражением СА [29].

В исследование I. Dogan и соавт. вошли в общей сложности 120 пациентов (53 женщины и 67 мужчин), получавших гемодиализ 3 раза в неделю в течение как минимум 6 мес, а также контрольная группа, соответствующая по возрасту и полу. Уровни асимметричного диметиларгинина (ADMA), апелина-13 и LOX-1 в сыворотке крови оказались значительно выше в группе гемодиализа, чем в контрольной группе (p<0,001; p<0,001 и p<0,001 соответственно). Толщина комплекса интима–медиа СА, уровни высокочувствительного СРБ и соотношения нейтрофилов и лимфоцитов также оказались значительно выше в группе гемодиализа (p<0,05; p<0,001; p<0,001 соответственно). Значительные корреляции наблюдались между уровнями ADMA, апелина-13 и LOX-1 в сыворотке крови. Более того, обнаружены заметные положительные корреляции между этими тремя биомаркерами и ММЛЖ, индексом ММЛЖ, высокочувствительным СРБ и толщиной комплекса интима–медиа СА. Таким образом, уровни АДМА, апелина-13 и LOX-1 в сыворотке крови могут быть индикаторами ССЗ у больных, получающих гемодиализ [30].

В исследовании, проведенном H. Taskin и соавт., анализировалось влияние рукавной гастрэктомии на уровни LOX-1 и оксЛПНП среди пациентов с морбидным ожирением. Длительность наблюдения составила 12 мес. На начальном этапе выявлены статистически значимые различия значений LOX-1 и оксЛПНП между хирургической группой (n=20) и контрольной (n=20); p<0,001. Через 12 мес после проведения операции отмечено значительное снижение ИМТ (p<0,001). Установлено, что уровни оксЛПНП и LOX-1 существенно уменьшились через 1 год после рукавной гастрэктомии. Результаты исследования показали, что повышенные начальные значения этих биомаркеров уменьшились на фоне снижения ИМТ. Это может свидетельствовать о том, что LOX-1 способен служить маркером атеросклероза у пациентов с тяжелым ожирением, а бариатрическая хирургия может играть важную роль в профилактике ССЗ [31].

Ингибиторы LOX-1: природные и синтетические соединения

Представленные данные подтверждают, что LOX-1 может быть важной терапевтической мишенью для атеросклероза и связанных с ним заболеваний. Ниже приведен обзор различных веществ, природных и синтетических, которые могут модулировать экспрессию LOX-1.

A. Vavere и соавт. в своей работе сосредоточились на исследовании безопасности и эффективности MEDI6570, высокоаффинного моноклонального антитела, блокирующего LOX-1. Это исследование стало первым плацебо-контролируемым испытанием I фазы (NCT03654313). В него вошли 88 пациентов с СД 2, которые рандомизированы для получения однократных (10, 30, 90, 250 или 500 мг) или множественных доз (90, 150 или 250 мг 1 раз в месяц на протяжении 3 мес) MEDI6570 или плацебо. Средний возраст составил 57,6/58,1 года в группах однократного и многократного возрастания доз, 31,3%/62,5% – женщины, а средняя продолжительность СД 2 – 9,7/8,7 года. Частота побочных эффектов являлась сопоставимой в обеих группах. MEDI6570 продемонстрировал нелинейную фармакокинетику, при этом терминальный период полувыведения увеличился с 4,6 (30 мг) до 11,2 дня (500 мг). Наблюдалось дозозависимое снижение уровней LOX-1 в крови по сравнению с исходным уровнем (>66% через 4 нед и 71,61–82,96% через 10 нед в группах однократного и многократного повышения доз соответственно). Исследование подтвердило хорошую переносимость MEDI6570 и его способность подавлять LOX-1 в зависимости от дозы [32].

D. Sui и соавт. изучали противоатеросклеротическое действие апремиласта (пероральное лекарственное средство, относится к группе избирательных иммунодепрессантов, которые модулируют работу медиаторов воспаления). Лечение апремиластом снижает уровень экспрессии провоспалительных факторов и накопление липидов. Уровни ТГ, ХС снизились в макрофагах, обработанных оксЛПНП. Механически апремиласт воздействует на сиртуин 1 и увеличивает его экспрессию. Лечение апремиластом снижало уровни LOX-1. Эти данные свидетельствуют о защитном эффекте апремиласта через сиртуин 1 при атеросклерозе [33].

Никлозамид – пероральный противоглистный препарат, используемый для лечения паразитарных инфекций. Возможно, никлозамид найдет широкое клиническое применение для лечения ряда других заболеваний: злокачественных опухолей, метаболических заболеваний, бронхиальной астмы, ревматоидного артрита, реакции «трансплантат против хозяина» и др. В своем исследовании T. Yang и соавт. показали, что ингибирующее действие никлозамида на LOX-1 и коллаген I типа связано с инактивацией сигнального пути NF-kB [34].

В исследовании H. Liu и соавт. сарпогрелат (селективный антагонист 5-HT2A-рецепторов) в сочетании с розувастатином (гиполипидемическое лекарственное средство ІV поколения из группы статинов) или только розувастатин вводили самцам мышей ApoE (аполипопротеин E)-/-, получавших диету с высоким содержанием жиров (HFD) в течение 8 нед. Лечение сарпогрелатом в сочетании с розувастатином значительно снижало уровни общего ХС (ОХС) и ХС ЛПНП в сыворотке крови, а также уменьшало гиперплазию интимы и отложение липидов, что сопровождалось снижением инфильтрации воспалительными клетками и более низкими уровнями экспрессии воспалительных цитокинов по сравнению с монотерапией розувастатином. Кроме того, лечение сарпогрелатом в сочетании с розувастатином значительно снижало уровни экспрессии LOX-1 и киназы p-ERK. В совокупности эти результаты позволяют предположить, что положительный эффект сарпогрелата в сочетании с розувастатином может быть связан с регуляцией сигнального пути LOX-1/p-ERK [35].

Донепезил – лекарственное средство, ингибитор ацетилхолинэстеразы центрального действия, применяемый в терапии болезни Альцгеймера. S. Zhou и соавт. обнаружили, что донепезил может снижать экспрессию LOX-1 в эндотелиальных клетках аорты человека. Донепезил может более чем в 2 раза подавлять экспрессию молекулы межклеточной адгезии-1 (ICAM-1), а также значительно снижать экспрессию рецептора ФНО-α, ИЛ-6 и тканевого фактора. Эти данные доказывают, что донепезил оказывает протективное действие при атеросклерозе [36].

Использование антител к LOX-1 оказывает положительное влияние при атеросклерозе. Например, исследования in vitro показали, что моноклональные антитела против LOX-1 снижают образование АФК, индуцированных оксЛПНП, и увеличивают продукцию внутриклеточного NO в эндотелиальных клетках пупочной вены человека (HUVEC) [12]. Липосомы, модифицированные антителами LOX-1, могут воздействовать на пенистые клетки при атеросклеротических поражениях, обеспечивая потенциальный путь для доставки различных лекарств или обнаружения атеросклеротических очагов [37].

Инклисиран – новый гиполипидемический препарат, ингибирующий синтез пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексинового типа 9 с помощью процесса, называемого «РНК-интерференция» (процесс подавления экспрессии гена на стадии транскрипции, трансляции, деаденилирования или деградации матричной РНК при помощи малых молекул РНК). В исследовании Z. Wang и соавт. изучали влияние инклисирана на образование пенистых клеток, индуцированное оксЛПНП. Клетки Raw264.7 обрабатывали оксЛПНП, чтобы индуцировать образование пенистых клеток. Инклисиран дозозависимо уменьшал накопление липидов в макрофагах, обработанных оксЛПНП. Инклисиран значительно ингибировал уровни ОХС, свободного ХС и эфиров ХС в супернатанте клеток Raw264.7. Инклисиран снижал поглощение оксЛПНП и повышал жизнеспособность клеток Raw264.7. Инклисиран подавлял экспрессию LOX-1 и CD36 (мембранный белок, экспрессированный на поверхности клеток нескольких типов, особенно макрофагах; относится к классу B скавенджер-рецепторов – SR) и повышал экспрессию SR-BI (SR класса B, типа I), ApoE и белка, регулирующего отток ХС (ABCA1). Инклисиран повышал активность рецептора, активируемого пероксисомным пролифератором γ, и снижал активность NF-kB [38].

В своем исследовании L. Zhang и соавт. изучили, ингибирует ли аторвастатин (гиполипидемическое лекарственное средство III поколения из группы статинов) индуцированную пероксидом водорода (H₂O₂) экспрессию LOX-1 и апоптоз кардиомиоцитов H9c2, а также лежащий в основе данного процесса сигнальный путь. Обработка кардиомиоцитов H9c2 H₂O₂ приводила к повышенной экспрессии LOX-1, а также к увеличению экспрессии каспаз (Casp)-3/9 и усилению клеточного апоптоза. H₂O₂-индуцированная экспрессия LOX-1, экспрессия Casp-3/9 и апоптоз кардиомиоцитов оказались ослаблены под влиянием аторвастатина. Аторвастатин активировал H₂O₂-ингибированное фосфорилирование Akt в зависимости от концентрации [39]. В настоящее время предоставлены доказательства того, что статины могут ингибировать связывание оксЛПНП с LOX-1 путем прямого взаимодействия с CTLD [40].

Q. Xiong и соавт. мышам с нокаутом ApoE, получавшим HFD, ежедневно в течение 14 нед вводили экзогенный донор газообразного сероводорода гидросульфид натрия (NaHS) или правастатин (гиполипидемическое средство, ингибитор 3-гидрокси-3-метилглютарил-кофермента А редуктазы). NaHS значительно повышал стабильность бляшек за счет увеличения толщины фиброзной оболочки и содержания коллагена по сравнению с контрольной группой, обработанной носителем. Лечение NaHS также снизило уровень липидов в крови и образование бляшек. Сохранение стабильности бляшек под действием NaHS связано со снижением апоптоза СГМК и экспрессией расщепляющего коллаген фермента MMP-9 в бляшках. В то же время правастатин увеличивал толщину фиброзной капсулы и уменьшал апоптоз СГМК, но не увеличивал содержание коллагена бляшек и не снижал значительно уровень MMP-9, что позволяет предположить различные механизмы стабилизации бляшек. NaHS in vitro также снижал экспрессию MMP-9 в макрофагах, стимулированных ФНО-α, ингибируя фосфорилирование ERK (сигнальный путь ERK – это один из ключевых и наиболее хорошо изученных сигнальных путей MAPK)/JNK и ядерную транслокацию активирующего белка-1. Более того, NaHS снижал активность Casp-3/9, соотношение Bax/регулятора апоптоза (Bcl-2) и экспрессию матричной РНК LOX-1 в СГМК, стимулированных оксЛПНП [41].

Z. Yu и соавт. мышам ApoE-/-, находившимся на HFD, вводили мириоцин (органическое вещество естественного происхождения, атипичная аминокислота, антибиотик; является сильным ингибитором серинпальмитоилтрасферазы – фермента, обеспечивающего I этап синтеза сфингозина), d-PDMP (d-трео-1-фенил-2-деканоиламино-3-морфолино-1-пропанол, ингибитор гликосфинголипидов) или аторвастатин в течение 12 нед. Эффекты мириоцина и d-PDMP оказались сопоставимы с аторвастатином. Мириоцин и d-PDMP подавляли экспрессию моноцитарного хемотаксического белка 1 (MCP-1) и его рецептора хемоаттрактанта цитокина 2, которые играют ключевую роль в рекрутировании моноцитов. Они также подавляли активность провоспалительных моноцитов и влияли на поглощение модифицированных ЛПНП путем подавления экспрессии CD36 и LOX-1 [42].

Целью исследования L. Yan и соавт. являлось изучение влияния физетина (растительный флавонол из группы флавоноидов полифенолов) и аторвастатина на атеросклеротические процессы у мышей ApoE-/-, получавших HFD. После лечения физетином и аторвастатином накопление липидов в синусе аорты значительно уменьшилось, а экспрессия пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексинового типа 9, LOX-1 и маркеров старения (белки p53, p21 и p16) снизилась [43].

В работе T. Chiu и соавт. изучали протективную роль схизаненола (состав, извлеченный из плодов лимонника рубифлора) при повреждении эндотелия, опосредованного оксЛПНП. HUVEC предварительно обрабатывали схизаненолом в течение 2 ч, а затем подвергали воздействию оксЛПНП. Установлено, что схизаненол снижает экспрессию LOX-1, усиленную оксЛПНП [44].

В исследовании H. Lee и соавт. оценивалась антиоксидантная активность куркумина (основной куркуминоид, входящий в состав корня куркумы). В HUVEC, стимулированных ФНО-α, куркумин значительно подавлял экспрессию внутриклеточных АФК, LOX-1 и молекул адгезии, деградацию ядерного фактора, усилителя гена легкого полипептида каппа в ингибиторе B-клеток (IkappaBalpha), и транслокацию NF-kB, одновременно индуцируя NO за счет фосфорилирования eNOS (p<0,05) [45]. Согласно данным R. Luo и соавт. куркумин подавляет продукцию LOX-1, вызванную пальмитиновой кислотой [46].

Таншинон IIA – это фармакологически активное соединение, извлеченное из корневища китайской травы Salvia miltiorrhiza Bunge. S. Xu и соавт. установили, что таншинон IIA уменьшает выработку LOX-1 за счет подавления ядерной транслокации субъединицы р65 NF-kB. Кроме того, в исследовании in vivo у ApoE-/- мышей пероральный прием таншинона IIA снижает экспрессию LOX-1 с выраженным уменьшением размера атеросклеротического поражения [47]. Согласно данным J. Wen и соавт. таншинон IIA заметно снижал активацию инфламмасомы NLRP3, индуцированную оксЛПНП [48].

Z. Feng и соавт. показали, что гинкголид B (фитокомпонент из гинкго двулопастного) подавлял экспрессию LOX-1 в HUVEC и мышиных макрофагах RAW246.7, обработанных оксЛПНП, что в итоге приводило к уменьшению отложений ХС. Повышенная экспрессия многих воспалительных цитокинов в макрофагах RAW264.7, индуцированных оксЛПНП, значительно снижалась после лечения гинкголидом B. Гинкголид B также продемонстрировал атеропротекторные свойства за счет подавления повышенной экспрессии ММР-1 и циклооксигеназы-2 в макрофагах RAW264.7, стимулированных оксЛПНП [49]. Исследование G. Wang и соавт. in vitro и in silico установило, что гинкголид B подавляет воспалительные каскады, индуцированные оксЛПНП, и изменяет липидный метаболизм в HUVEC путем подавления PCSK-9 [50].

Q. Xu и соавт. изучали влияние апигенина (один из наиболее распространенных агликонов флавонов) на экспрессию LOX-1, регуляторов апоптоза Bcl-2 и Bax у крыс с гиперлипидемией. После лечения апигенином уровни ОХС, ТГ, ЛПНП и экспрессии белка LOX-1 заметно снижались (p<0,01), тогда как уровни ЛП высокой плотности и соотношение Bcl-2/Bax повышались (p<0,01) [51].

Цель исследования X. Bai и соавт. состояла в изучении влияния флавоноидов листьев боярышника (ФЛБ) in vivo и in vitro на образование пенистых клеток. ФЛБ снижали уровни ОХС, ТГ, ХСЛПНП, ИЛ-6, 8, ФНО-α и ИЛ-1β (p<0,001), а также значительно уменьшали экспрессию секреторной фосфолипазы А2 (sPLA2), белка 2, связывающего регуляторный элемент стерола, рецептора ЛПНП, 3-гидрокси-3-метилглютарил-кофермента А редуктазы и LOX-1 (p<0,05) [52].

Гуманин (HN), пептид митохондриального происхождения, оказывает защитную роль при эндотелиальной дисфункции и прогрессировании атеросклероза, индуцированного оксЛПНП. В своей работе Y. Ding и соавт. исследовали влияние аналога HN (HNG) на накопление оксЛПНП в HUVEC и лежащие в его основе механизмы. HUVEC предварительно инкубировали с HNG в течение 1 ч перед добавлением оксЛПНП. HNG снижал накопление оксЛПНП в HUVEC. Кроме того, HNG ингибировал индуцированный оксЛПНП апоптоз HUVEC. HNG также снижал содержание белка LOX-1. Данное исследование показало, что HNG снижает агрегацию липидов и апоптоз в HUVEC LOX-1-зависимым образом [53].

Галлат эпигаллокатехина – это тип катехина (органическое вещество из группы флавоноидов), содержащийся в больших количествах в зеленом чае. В исследовании J. Yu и соавт. показано, что данное вещество обладает антиоксидантным и противовоспалительным потенциалом, а его молекулярный механизм может быть связан с ингибированием сигнального пути NF-κB и активацией сигнального пути HO-1 (гемоксигеназа 1)/Nrf2 (ядерный фактор эритроидного происхождения 2) [54].

Q. Li и соавт. изучали роль лактукопикрина, содержащегося в овощах семейства сложноцветных, на атеросклеротические процессы у мышей. Согласно полученным результатам лактукопикрин ингибирует образование пенистых клеток, оксЛПНП в воспалительных макрофагах. Этот эффект обусловлен не модуляцией оттока ХС, а уменьшением притока ХС, опосредованного LOX-1. Лактукопикрин избирательно снижает содержание LOX-1 в липидных рафтах. У мышей ApoE-/-, получавших HFD и лактукопикрин в течение 12 нед, обнаружено меньше пенистых клеток в атеросклеротических бляшках по сравнению с контрольными мышами [55].

Фенетилизотиоцианат – это природный изотиоцианат, обнаруженный в овощах семейства крестоцветных, который обладает разнообразной активностью, включая антиоксидантные и противовоспалительные свойства. Y. Im и соавт. доказали, что фенетилизотиоцианат подавляет экспрессию LOX-1, CD36, SR-A1 и NF-κB [56].

S. Pengnet и соавт. продемонстрировали, что лечение нарингином (один из флавоноидов, который содержится в ряде растений) крыс с гиперхолестеринемией повышало уровень NO и восстанавливало эндотелий-зависимые ответы на ацетилхолин в аорте. Кроме того, лечение нарингином снижало экспрессию LOX-1, субъединиц NADPH-оксидазы (p47phox, Nox2 и Nox4) и индуцируемой NO-синтазы, а также выработку маркеров окислительного повреждения: 3-нитротирозин (3-NT) и 4-гидроксиноненаль (4-HNE) [57].

Исследование M. Manogaran и соавт. проводилось для определения основного механизма воздействия этанолового экстракта гаультерии лежачей (Gaultheria procumbens, растение семейства вересковые) и ее фракций на образование пенистых клеток. Этаноловый экстракт G. procumbens и его фракции уменьшали накопление капель липидов и ОХС в макрофагах, обработанных оксЛПНП, вместе со значительным снижением секреции ФНО-α и ИЛ-1β в супернатантных макрофагах, обработанных оксЛПНП. Экспрессия гена LOX-1 значительно снижалась при добавлении этанолового экстракта G. procumbens и его фракций в макрофаги, обработанные оксЛПНП [58].

Заключение

В современном мире активно развиваются высокие технологии, позволяющие выявлять новые биологические маркеры, что делает актуальным создание мультибиомаркерной модели диагностики и прогноза сердечно-сосудистой патологии. Для реализации данного подхода необходимо улучшение биоинформационных методов, которые помогут в анализе обширных массивов данных. В литературном обзоре подчеркивается потенциальная значимость исследования LOX-1 как диагностического и прогностического инструмента. Предполагается, что будущие клинические и экспериментальные исследования подтвердят возможность применения LOX-1 в качестве дополнительного лабораторного показателя для диагностики и оценки прогноза у пациентов с ССЗ. Модуляция уровней и экспрессии LOX-1 с использованием фармакологических средств может оказаться перспективным направлением для терапии ССЗ.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

About the authors

Amina M. Alieva

Pirogov Russian National Research Medical University

Author for correspondence.
Email: amisha_alieva@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5416-8579
SPIN-code: 2749-6427

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Irina E. Baykova

Pirogov Russian National Research Medical University

Email: 1498553@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-0886-6290
SPIN-code: 3054-8884

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Elena V. Reznik

Pirogov Russian National Research Medical University

Email: elenaresnik@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-7479-418X
SPIN-code: 3494-9080

D. Sci. (Med.), Prof.

Russian Federation, Moscow

Natalia V. Teplova

Pirogov Russian National Research Medical University

Email: teplova.nv@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-7181-4680
SPIN-code: 9056-1948

D. Sci. (Med.), Prof.

Russian Federation, Moscow

Ramiz K. Valiev

Loginov Moscow Clinical Scientific Center

Email: radiosurgery@bk.ru
ORCID iD: 0000-0003-1613-3716
SPIN-code: 2855-2867

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Malika Kh. Gyzyeva

Pyatigorsk Medical and Pharmaceutical Institute – a branch of the Volgograd State Medical University

Email: amisha_alieva@mail.ru
ORCID iD: 0009-0008-9105-1191

Student

Russian Federation, Pyatigorsk

Albina B. Sultangalieva

Pirogov Russian National Research Medical University

Email: albina_sult_2002@mail.ru
ORCID iD: 0009-0008-4194-8486

Student

Russian Federation, Moscow

Irina A. Kotikova

Pirogov Russian National Research Medical University

Email: kotikova.ia@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5352-8499
SPIN-code: 1423-7300

Student

Russian Federation, Moscow

Natalia A. Novikova

Petrovsky National Research Centre of Surgery

Email: amisha_alieva@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-3639-270X

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Sergey A. Korvyakov

Petrovsky National Research Centre of Surgery

Email: amisha_alieva@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0237-524X

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Igor G. Nikitin

Pirogov Russian National Research Medical University

Email: igor.nikitin.64@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1699-0881

D. Sci. (Med.), Prof.

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files