The role of synbiotics in correcting gut microbiota disorders and increased intestinal permeability: A review

Full Text

Человеческий организм представляет собой сложную экосистему, в которой в результате сотен лет совместной эволюции сложились симбиотические отношения между макроорганизмом и его микробиотой.

За последние 150 лет наши воззрения на роль микроорганизмов претерпели поистине революционные изменения: от исключительно негативного мнения, согласно которому совокупное воздействие токсинов бактерий пищеварительного тракта на организм человека вызывает старение, развитие многих заболеваний и в итоге сокращает продолжительность жизни, до резко позитивной позиции, сторонники которой признают огромную пользу совместного существования человека с микроорганизмами.

В настоящее время микробиота, под которой понимается совокупность микробиоценозов отдельных органов и систем организма человека, генетического материала и взаимоотношений внутри экологической ниши, описывается как единый организм, обладающий индивидуальными генетическими признаками. Установлено, что каждый человек обладает своим уникальным составом микробиоты, который изменяется и развивается на протяжении всей жизни.

Плотность микробной колонизации в организме хозяина неоднородна в зависимости от биотопа: около 15–16% микроорганизмов населяют ротоглотку, 9% – урогенитальный тракт, исключая слабозаселенный вагинальный отдел – 2%, кожные покровы – 12%.

Основная часть (60–70%) микробиоты приходится на долю желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Однако и в пищеварительном тракте состав и численность микроорганизмов варьируют в зависимости от уровня. По последним данным, даже в верхних отделах ЖКТ, ранее считавшихся стерильными, обнаруживается достаточно разнообразный микробный пейзаж.

Биоразнообразие – главный фактор, обеспечивающий устойчивость микробных сообществ в отношении различного рода экологических факторов, как абиотических, так и биотических, включая антропогенные. Для понимания патогенеза любого заболевания разница в соотношении количества и баланса разнообразных микроорганизмов стала важнее, чем появление отдельного патогенного микроба.

Желудочно-кишечный биотоп образован полостным и пристеночным микробиотопами. Гистадгезивность микроорганизмов, т.е. способность к аппликации в пристеночном микробиотопе и колонизации ткани, определяет их индигенность/резидентность или транзиторность. Индигенная микробиота образует микроколонии, так называемую пристеночную флору, функционирующую в тесной взаимосвязи с кишечной стенкой (КС). Индигенные анаэробы находятся в непосредственном контакте с эпителием, далее располагаются аэротолерантные анаэробы, еще выше – факультативные анаэробы, затем – аэробы. Между колониями микроорганизмов и КС имеется тесная взаимосвязь, что позволяет объединять их в единый микробно-тканевой комплекс, образованный микроколониями бактерий и продуцируемыми ими метаболитами, слизью (муцином), эпителиальными клетками слизистой оболочки (СО) и их гликокаликсом, а также клетками стромы СО (фибробластами, лейкоцитами, лимфоцитами, нейроэндокринными клетками, клетками микроциркуляторного русла и др.).

Содержание бактерий (КОЕ/мл) и количество видов в толстом кишечнике сугубо индивидуальны и могут различаться у конкретных людей в 12–2200 раз. При всем разнообразии достоверно доказано, что 57 видов бактерий встречаются у большинства людей.

Поскольку большая часть микробиома в организме человека сконцентрирована в кишечнике, то именно микробиоценозу кишечника, функционирующему как единая экосистема и полноправный «экстракорпоральный», «метаболический» орган, принадлежит ключевая роль в поддержании гомеостаза макроорганизма.

Исследования, проведенные с использованием современных генетических (культурально-независимых) методов (флюоресцентной гибридизации in situ, полимеразной цепной реакции в режиме реального времени и др.), выявили доминирующие бактериальные группы – Firmicutes, Bacteroidetes, Actinobacteria и Proteobacteria, определяющие состав 80–99% микробиоты кишечника (МК) здоровых лиц. При этом соотношение Firmicutes/Bacteroidetes в составе микробиоты толстой кишки (ТК) во взрослой популяции постоянно и составляет 4:6 [1]. Экспериментально доказано, что колебания данного соотношения могут служить релевантными маркерами микробиологических нарушений и патологических процессов в организме. Например, уменьшение соотношения Firmicutes/Bacteroidetes наблюдается при воспалительных заболеваниях кишечника (ВЗК), особенно у пациентов с активным процессом, а при избыточном весе и ожирении оно увеличивается за счет уменьшения доли бактероидов. Изменение соотношения бактероидов и фирмикутов с возрастом в сторону увеличения доли фирмикутов и снижения количества, видового разнообразия бактероидов активизирует процессы старения и когнитивных нарушений.

Бактериальные роды Alistipes, Anaerostipes, Bacteroides, Bifidobacterium, Blautia, Butyrivibrio, Clostridium, Collinsella, Coprococcus, Dorea, Eubacterium, Faecalibacterium, Parabacteroides, Prevotella, Roseburia, Ruminococccus, Subdoligranulum составляют так называемое филофункциональное или, точнее, филометаболическое ядро микробиоты [2, 3]. Не менее 1/2 указанных родов, претендующих на «ключевые позиции», относятся к бутират-продуцирующим микроорганизмам, тогда как остальные являются продуцентами еще 2 основных короткоцепочечных жирных кислот (КЖК) – ацетата и пропионата, а также важнейших интермедиатов микробного метаболизма – лактата, сукцината и формиата.

Высокое биологическое разнообразие, стабильность и функциональная избыточность обеспечивают пластичность микробиоты, ее способность к восстановлению до исходного (нормального) уровня после повреждающего действия многочисленных агрессивных факторов: ятрогенных воздействий, погрешностей в питании, стрессовых ситуаций, острых инфекционных заболеваний (ИЗ) и т.д.

Ключевые функции филометаболического ядра микробиоты подразделяются на несколько групп:

1) метаболические – ферментация полисахаридов (пищевых волокон), синтез КЖК, утилизация водорода, продукция важнейших интермедиатов микробного метаболизма – лактата, сукцината и формиата, участие в метаболизме аминокислот, желчных кислот, холина, продукция витаминов и некоторых противовоспалительных, антимикробных, иммуностимулирующих соединений (белков типа MAM, бактериоцинов, липополисахаридов, экзополисахаридов);

2) защитные – обеспечение колонизационной резистентности;

3) иммунные – поддержка синтеза иммуноглобулинов (Ig), опосредование созревания и функционирования иммунокомпетентных органов в ЖКТ;

4) регуляторные – регуляция моторной функции ТК (времени транзита, объема, консистенции, частоты стула) [4, 5].

Микроорганизмы, составляющие филометаболическое ядро микробиоты, выполняют указанные функции и, соответственно, вносят существенный вклад в поддержание гомеостаза не только ЖКТ, но и организма в целом у большинства здоровых людей.

Эубиоз ЖКТ здорового человека отличается относительным постоянством (видовым и количественным), сохранением динамического равновесия (биохимического, метаболического, иммунного) между макроорганизмом и микробиотой. Эубиоз обеспечивается большим количеством взаимодействий между всеми бактериями микробиома, однако все эти взаимодействия находятся под четким контролем.

В норме кишечный микробиоценоз каждого человека путем деструкции и метаболизации попадающих с пищей неперевариваемых пищевых волокон (устойчивых крахмалов, целлюлозы, полисахаридов, олигосахаридов, пектинов и т.д.), азотсодержащих веществ (различных белков, мочевины, нитратов и др.), липидов, нуклеиновых кислот, гликозидов, аминосахаров, хитинов, органических кислот и других компонентов синтезирует необходимое количество и профиль конечных метаболитов (известно около 25 тыс. низкомолекулярных соединений микробного происхождения).

Некоторые эффекты низкомолекулярных метаболитов микрофлоры указаны в табл. 1.

Таблица 1. Физиологические эффекты метаболитов МК

*Синбиотик Максилак®. Инструкция по применению. СГР №АМ.01.48.01.003.Е.000010.02.18 от 12.02.2018 г. Максилак Бэби®, саше. Инструкция по применению. СГР №АМ.01.0701.003.R.000079.09.19 от 05.09.2019г.

Как видно из табл. 1, особая роль среди метаболитов микробиоты принадлежит КЖК – насыщенным алкил-монокарбоновым слабым кислотам с длиной цепи 2–5 атомов углерода, важнейшими из которых являются уксусная, пропионовая и масляная. Множественные положительные эффекты масляной кислоты в настоящее время активно изучают на высочайшем методическом уровне.

Поскольку масляная кислота играет ключевую роль в физиологии эпителия кишечника, не только являясь источником энергии, но и влияя на широкий спектр клеточных функций и кишечный гомеостаз в целом, ее можно рассматривать в качестве биомаркера таких заболеваний, как ВЗК, синдром раздраженного кишечника (СРК), опухоли ТК, диарея на фоне антибактериальной терапии (АБТ).

В норме продукция МК основных КЖК сопровождается минимальным количеством их изоформ. В проксимальных отделах толстого кишечника, где происходит наиболее интенсивный их синтез, концентрация КЖК максимальна и составляет 70–140 ммоль/л, которая снижается до 20–70 ммоль/л по мере продвижения к дистальным отделам. Вследствие индивидуальных различий в составе МК варьирует и уровень КЖК при его измерении в кале у разных людей. Соотношение ацетата, пропионата, бутирата является стабильным и составляет 60:20:18 соответственно [6, 7]. Указанный диапазон уровней и соотношения КЖК является важным параметром кишечного гомеостаза.

Кишечная микрофлора принимает участие во всех метаболических процессах в организме человека, а ее состояние определяет течение патологических процессов. Нормальный состав кишечной микрофлоры и ее функциональная активность наблюдаются только при нормальном физиологическом состоянии организма.

Выделяют 4 основных вида нарушений микроэкологии кишечника, объединяемых термином «дисбиоз»:

1) увеличение численности патобионтов;

2) снижение численности комменсальных микроорганизмов;

3) уменьшение микробного разнообразия;

4) нарушения метаболической активности микробиоты.

Таксономический (1–3-й виды нарушений) и метаболический (4-й вид изменений) дисбиозы чаще всего встречаются в комбинации [8–10]. Метаболический дисбиоз развивается в результате дисфункции филометаболического ядра МК и при нарушении метаболической деятельности основных функциональных групп микроорганизмов. Другим провоцирующим фактором может выступать усиление метаболической активности минорных компонентов микробиоты, например условно-патогенной микрофлоры (УПМ), при применении АБТ или при резкой смене характера питания. Метаболический дисбиоз проявляется количественными и качественными изменениями метаболома микробиоты, нарушением интеграции микробного метаболизма и метаболизма хозяина. Нарушение микробного синтеза КЖК – важнейший клинический вариант метаболического дисбиоза.

В настоящее время экспериментально доказана патогенетическая роль нарушений кишечного микробиоценоза при развитии функциональных заболеваний ЖКТ, метаболических расстройств, болезней сердца, астмы и рассеянного склероза, а также при неврологических состояниях, таких как аутизм. Спектр патологий, ассоциированных с дисбиозом и повышенной проницаемостью кишечного барьера (КБ), постоянно расширяется.

Результаты проведенных нами исследований позволяют констатировать, что у 100% больных с патологией ЖКТ и других органов, систем диагностируют изменения со стороны микрофлоры и ее активности [11–16].

Все больше внимания при оценке патофизиологических аспектов заболеваний уделяется двунаправленной связи между кишечником, микробиотой и мозгом в рамках оси «кишечник–микробиота–мозг». Микробиота и мозг взаимодействуют друг с другом различными путями, включая эндокринные (кортизол), иммунные (цитокины), нейрогуморальные (n. vagus и нервная система кишечника), микробные метаболиты, такие как КЖК, аминокислоты с разветвленной цепью и пептидогликаны. При этом эпителиальный КБ, состоящий из непрерывного монослоя эпителиальных клеток, удерживаемых вместе межклеточными соединительными комплексами, характеризуется высокоселективной проницаемостью, что предотвращает транслокацию микробиоты и продуктов ее жизнедеятельности, а также другого содержимого кишечника (пищи, антигенов, ксенобиотиков) во внутреннюю среду организма.

Нарушения микробиоценоза кишечника, дисфункция филометаболического ядра микробиоты приводят к повышению проницаемости КБ, попаданию воспалительных и бактериальных продуктов в кровоток, вследствие чего запускается каскад провоспалительных реакций, усугубляющих различные патологические процессы в организме. Эксперты признали синдром повышенной эпителиальной проницаемости ведущим патогенетическим механизмом в развитии заболеваний ЖКТ и других систем организма [17, 18].

С дисбиозом и повышенной проницаемостью КБ ассоциированы многие заболевания, в частности:

• кишечные инфекции;
• СРК, ВЗК, синдром избыточного бактериального роста в тонкой кишке, дивертикулы кишечника, целиакия, рак;
• непереносимость пищи, аллергия;
• заболевания печени и поджелудочной железы;
• ожирение, диабет, метаболический синдром;
• гематологические, мочеполовые, кардиологические, ревматологические, неврологические, нейропсихиатрические и прочие расстройства.

Распространенность синдрома повышенной эпителиальной проницаемости крайне высока [17, 19, 20]. Например, в литературе приводятся данные о том, что в 59% случаев у пациентов с острым панкреатитом имеются признаки повреждения КБ с повышенной проницаемостью СО кишечника, что ведет к бактериальной транслокации из кишечника, некрозу, инфицированию ткани поджелудочной железы и развитию синдрома полиорганной дисфункции [21, 22]. Хроническое воспаление у пациентов с циррозом печени также может способствовать повышенной кишечной проницаемости, а транслоцируемые жизнеспособные бактерии и продукты их жизнедеятельности в свою очередь ведут к клиническим осложнениям, ассоциированным с терминальной стадией болезни печени. Транслокация бактерий в данном случае может оказаться решающим фактором смертности данной группы больных [23, 24]. У пациентов с неалкогольным стеатогепатитом тяжесть заболевания коррелирует с уровнем бактериального эндотоксина в крови [25, 26].

Соответственно, при различных патологических состояниях макроорганизма микроэкологические изменения всегда стереотипны. Воздействие внешних неблагоприятных факторов может стать причиной нарушения равновесия между МК и макроорганизмом, высвобождения экологических ниш, которые неминуемо занимают патобионты. Возникший дефект ведет к дальнейшим структурным нарушениям микробиоценоза – количественному и качественному дисбиозу. Следующий этап образующегося порочного круга – дисфункция филометаболического ядра микробиоты, т.е. метаболический дисбиоз. В результате нарушаются эволюционно сформированные регуляторные взаимосвязи на уровне не только конкретного биотопа, но и других органов и систем, всего организма в целом, что может стать пусковым механизмом, фактором, способствующим усугублению разнообразных заболеваний.

Инновационные стратегии современной медицины направлены на поиск возможностей модификации тех или иных состояний с помощью коррекции микробиоты.

Лечебная коррекция дисбиотических нарушений и восстановление эубиоза включают:

1) патогенетическое лечение основного заболевания;

2) селективную деконтаминацию УПМ (при необходимости!) с применением невсасывающихся кишечных антибиотиков/антисептиков, энтеросорбентов, фагов, культур бактерий, обладающих антагонистической активностью, и др.;

3) восстановление автохтонной микрофлоры;

4) коррекцию диеты;

5) поддерживающую терапию основного заболевания и профилактику дисбиоза (в период ремиссии).

Для восстановления численности, качественного состава и метаболической активности МК применяют широкий спектр средств: различные микроэкологические лекарственные препараты, биологические пищевые добавки и продукты функционального питания [27]. Пробиотики – самая многочисленная и наиболее изученная группа веществ, модулирующих МК.

Согласно Глобальным практическим рекомендациям Всемирной гастроэнтерологической организации (в редакции 2017 и 2023 г.) пробиотики – это живые микроорганизмы, которые при введении в адекватных количествах оказывают положительное влияние на состояние здоровья хозяина, доказанное в контролируемых исследованиях на человеке [28].

В качестве пробиотиков используют бактерии видов Bifidobacterium и Lactobacillus, а также дрожжи Saccharomyces boulardii, некоторые виды Escherichia coli и Bacillus, Clostridium butyricum.

К производственным штаммам пробиотиков предъявляют следующие требования:

• безопасность;
• человеческое происхождение;
• наличие антагонистической активности по отношению к патогенной микрофлоре и УПМ;
• жизнеспособность, обусловленная устойчивостью к действию кислот и ферментов ЖКТ;
• наличие стабильных генетических характеристик, в частности отсутствие R-плазмид;
• способность к адгезии к эпителию СО кишечника;
• количество бактериальных клеток в капсуле или таблетке на момент продажи должно составлять не менее миллиарда (10⁹);
• стабильность при хранении в обычных условиях;
• клинически доказанная польза для здоровья [29, 30].

Механизмы действия пробиотиков реализуют в 3 основных направлениях.

1. Эффекты общего характера:

• синтез нутриентов и антиоксидантов;
• активация MALT-системы;
• модуляция ответа Th1/Th2;
• контроль потенциально патогенных микробов;
• снижение продукции эндотоксинов;
• снижение мутагенности.

2. Гуморальные эффекты:

• ингибирование синтеза IgE;
• стимуляция продукции IgA;
• симуляция выработки оксида азота;
• модулирование цитокинового ответа.

3. Клеточные эффекты:

• стимуляция работы макрофагов;
• способствование росту и регенерации клеток;
• способствование физиологическому апоптозу [31].

Молекулярно-биологическое действие пробиотических средств напрямую связано с их способностью к адгезии к СО кишечника, биологической активностью их метаболитов, а также со способностью пробиотических штаммов воздействовать на врожденный и адаптивный иммунный ответ (ИО) на уровне эпителия, дендритных клеток, моноцитов/макрофагов, Т- и В-лимфоцитов, естественных киллеров – NK-клеток.

Приживление микроорганизмов-пробиотиков к слизистому слою, непосредственно прилегающему к эпителию КС, обеспечивает им колонизационную резистентность, препятствует адгезии и инвазии патогенов. Конкурентоспособность пробиотиков происходит за счет синтеза бактерицидных веществ, например белков бактериоцинов, а также продуктов микробного метаболизма (молочной кислоты и КЖК, перекиси водорода, сероводорода).

Ряд пробиотиков оказывает антитоксические эффекты, нейтрализуя цито- и энтеротоксины вирусов и бактерий, предотвращая их поступление из просвета кишечника в системный кровоток [32].

Пробиотики способствуют укреплению КБ и улучшению его функции: наличие симбионтных бактерий в кишечной биопленке стимулирует синтез и фосфорилирование белков межклеточных соединений, синтез муцина, актина, полиаминов (гормоноподобных веществ, усиливающих процессы регенерации эпителия).

Пробиотические штаммы оказывают иммуномодулирующее действие, которое проявляется в индукции синтеза про- и противовоспалительных цитокинов, избирательной активации или ингибировании синтеза отдельных цитокинов и их комбинаций [интерферона γ, фактора некроза опухоли α, нуклеарного фактора каппа-би – NF-κB (Тh1), интерлейкина (ИЛ)-4, 13 (Тh2), 17, 22 (Th17), 10, трансформирующего фактора роста β (Threg)]. При взаимодействии пробиотических бактерий с толл-подобными рецепторами передается стимулирующий импульс на факторы транскрипции, в частности NF-κB. В результате активации NF-kB в ядре клетки происходят экспрессия генов воспаления и инициация образования провоспалительных цитокинов. В других случаях пробиотики могут также препятствовать активации NF-kB, блокируя деградацию его ингибитора IkB. Дендритные клетки кишечника, отвечающие за регуляцию адаптивного Т-клеточного ИО, могут распознавать пробиотические микробы, поэтому при встрече с неизвестным микробом дифференцировка Th0-лимфоцитов может переключаться на Th1-путь, соответственно, стимулируется выработка провоспалительных цитокинов, что активирует противоинфекционную защиту и может способствовать балансировке Th1/Th2-ответа путем усиления ответов Th1 и ослабления ответов Th2. В клинических исследованиях (КИ) показано изменение ответов Th1 за счет индукции интерферона γ, ИЛ-2 и трансформирующего фактора роста β различными штаммами Lactobacillus. Пробиотики стимулируют синтез антител (IgG, A, M) B-лимфоцитами, усиливая ИО макроорганизма при ИЗ и после вакцинаций. Однако следует учитывать, что разные штаммы пробиотиков по-разному воспринимаются иммунной системой (ИС) хозяина, более того, это восприятие строго индивидуально и во многом зависит от состояния ИС и собственной микробиоты [33–35].

В зависимости от количества видов микроорганизмов средства, корректирующие МК, подразделяют на монокомпонентные (монопробиотики), поликомпонентные (полипробиотики), сорбированные (моно- и поликомпонентные), комбинированные пробиотики (синбиотики).

Несмотря на то что пробиотические микроорганизмы имеют статус транзиторной флоры и не способны к длительной заместительной колонизации кишечника, современные пробиотики успевают решать широчайший круг задач, среди которых:

• селективная стимуляция ИС;
• воздействие на ключевое звено (звенья) патогенеза заболевания (токсины, адгезию, инвазию, транслокацию);
• влияние на отдельный механизм действия основного лекарственного препарата (например, улучшение антимикробного эффекта антибиотиков);
• дополнение эффектов основного препарата (например, гиполипидемических средств, антигистаминных препаратов, регуляторов моторики и т.д.);
• «переключение» ответа макроорганизма на воздействие патогенетического фактора (например, при иммуносупрессии, ВЗК);
• профилактика реинфекции.

Эффективность пробиотиков штамм-специфична, поэтому решающее значение имеет не количество штаммов в пробиотике, а наличие доказательной базы у конкретного штамма и продукта в целом при различных заболеваниях. В отличие от монокомпонентных пробиотиков поликомпонентные могут содержать не только несколько бактериальных штаммов (БШ), но и несколько видов бактерий. В таком случае необходимы исследования, доказывающие синергизм компонентов в составе продукта.

Современные поликомпонентные пробиотики представляют собой сложную структуру взаимозависимой, многозвеньевой микробной иерархии со специфическими правилами взаимодействия между отдельными звеньями, что придает экосистеме стабильность и биологическую мощность. Они способны воспроизводить сложную экосистему в просвете кишечника и воздействовать на всех уровнях в различных биотопах ЖКТ.

Комбинированные пробиотики (синбиотики) представляют собой сочетание пробиотических штаммов и пребиотика, которые оказывают взаимно усиливающее воздействие на физиологические функции и процессы обмена веществ в организме человека. Пребиотик обеспечивает питание бактерий, входящих в состав продукта, тем самым способствует их лучшей выживаемости, конкурентоспособности в условиях ЖКТ, а также повышает активность собственных полезных бактерий.

Продукт Максилак® представлен на российском рынке более 10 лет. Синбиотик Максилак® – это комплекс пробиотических и пребиотических компонентов для нормализации микрофлоры ЖКТ взрослых и детей с 3 лет в любых ситуациях ее нарушения. А также Синбиотик Максилак® Бэби может применяться для детей с рождения*. В составе данного средства 9 культур полезных пробиотических бактерий (Bifidobacterium longum Bl-05, Bifidobacterium breve Bb-03, Bifidobacterium bifidum Bb-06, Lactobacillus acidophilus La-14, Lactobacillus rhamnosus Lr-32, Lactobacillus casei Lc-11, Lactobacillus plantarum Lp-115, Lactobacillus lactis Ll-23, Streptococcus thermophilus St-21) [36–45], каждая из которых представлена в оптимальной концентрации и имеет необходимые для организма человека свойства, а также пребиотик (фруктоолигосахариды – ФОС), усиливающий действие пробиотической составляющей продукта. Общая концентрация активных компонентов в одной капсуле – 4,5 млрд КОЕ.

Эффективность продукта достигается за счет синергизма входящих в его состав компонентов. Молочная кислота, синтезируемая лактобактериями, препятствует росту патогенной флоры, а также способствует усвоению витамина D, железа, кальция.

ФОС в составе продукта Максилак® снабжают пробиотические бактерии энергией и питательными веществами, стимулируя в 1,5–2 раза более быстрое их размножение. ФОС улучшают и нормализуют работу кишечника, стимулируют перистальтику, служат для профилактики запоров и диареи, способствуют нормализации функций всего ЖКТ.

Бактерии, входящие в состав синбиотика Максилак®, поставляются мировым лидером по производству пробиотиков, проходят регулярный контроль генетической чистоты, что служит гарантией высокого качества и стабильности БШ.

Запатентованная технология лиофилизации DuPont обеспечивает сохранность бактериальных клеток, сохраняя высокую жизнеспособность полезных бактерий в течение длительного времени, в том числе при повышенных температурах и различной степени влажности. Технология защиты SFERA (Surrounded Freeze Release Armour) способствует сохранности полезных бактерий в составе синбиотика Максилак®, нейтрализует негативное воздействие кислого содержимого желудка, солей желчи и пищеварительных ферментов на пробиотические бактерии, входящие в состав препарата, помогая им без потерь преодолеть желудок, адаптироваться в просвете кишечника, сохранив высокую биологическую активность, что положительно сказывается на восстановлении нормального баланса микрофлоры ЖКТ. Активные компоненты синбиотика оказывают свое действие непосредственно в зоне нарушения микрофлоры.

Максилак® не содержит лактозу, сахарозу, казеин, глютен и может применяться лицами с непереносимостью данных компонентов*.

Эффективность компонентов синбиотика Максилак® подтверждается крупными международными КИ. Данные БШ включены в Глобальные практические рекомендации Всемирной гастроэнтерологической организации (2023 г.), Российские клинические рекомендации (КР) «Функциональные расстройства органов пищеварения у детей» (2020 г.), КР «Ротавирусный гастроэнтерит у детей» (2021 г.), КР «Синдром раздраженного кишечника – 2021–2022–2023 (25.06.2021)», утвержденные Минздравом России. В нашей стране эффективность продукта Максилак® изучали в ряде КИ.

В 2023 г. В.П. Новиковой и соавт. [46] проведено клиническое пострегистрационное открытое наблюдательное проспективное одноцентровое исследование с минимальной интервенцией с целью изучения влияния синбиотика Максилак® Бэби на качественный и количественный состав МК и состояние кишечной проницаемости у детей 3–14 лет с коронавирусной инфекцией (COVID-19) легкой или средней степени тяжести.

Обследованы 2 группы пациентов в возрасте 3–14 лет с подтвержденной методом полимеразной цепной реакции COVID-19 легкой или средней степенью тяжести течения по критериям методических рекомендаций (2020 г.). Дети 1-й группы в течение 4 нед после выписки (выздоровления) принимали синбиотик Максилак® Бэби по 2 саше в день. Пациенты 2-й группы после выздоровления данный синбиотик не принимали.

Проводили сбор анамнеза, жалоб, оценку клинического статуса. У всех пациентов изучали структуру кишечного микробиома (методом 16S-секвенирования) и оценивали содержание зонулина в стуле в динамике трижды: в начале заболевания, к моменту выздоровления (14-е сутки), через 4 нед после выздоровления. Исходно структуру кишечного микробиома сравнивали с микробиомом здоровых детей (n=30), сопоставимых по возрасту.

В начале заболевания жалобы на боли в животе и диарею отмечены у 16 (50%) детей, на тошноту – у 8 (25%), на рвоту — у 1 (3,1%). К моменту выздоровления только у 8 (25%) детей сохранялись боли в животе, тогда как остальные симптомы (тошнота, рвота и диарея) купировались полностью.

Сравнение микробиома всех детей в начале заболевания COVID-19 (n=32) с микробиомом тех же детей через 2 нед после начала заболевания COVID-19 не выявило значимых изменений разнообразия на уровне родов. Индекс биоразнообразия Шеннона статистически значимо не различался.

При изучении микробиома детей с COVID-19 на 14-е сутки после начала заболевания и через 30 сут после лечения синбиотиком не установлено статистически значимых различий в разнообразии микроорганизмов на уровне родов. У детей из 1-й группы не зарегистрировано статистически значимых повышений уровня зонулина на 30-е сутки по сравнению с показателем на 14-е сутки (79,02±11,87 нг/мл соответственно; р=0,40). У детей из 2-й группы выявлено увеличение разнообразия микроорганизмов, в том числе по показателю индекса Шеннона найдены статистически значимые различия. На фоне повышения разнообразия микроорганизмов уровень зонулина в кале повышался на 30-е сутки по сравнению с показателем на 14-е сутки статистически значимо (87,95±10,96 нг/мл; р=0,048). При этом отмечено учащение болей в животе, появились диарея, тошнота, в отличие от детей из 1-й группы.

Выявленное в ходе исследования повышение уровня зонулина в стуле после перенесенной СOVID-19 в легкой и среднетяжелой форме, не требующей АБТ, может быть связано как с непосредственным повреждением кишечного эпителия, так и со значимыми изменениями кишечного микробиоценоза вследствие действия вируса на микробиоту. На основании полученных результатов в 1-й группе с применением синбиотика Максилак® Бэби авторами сделан вывод о его эффективности в отношении купирования гастроинтестинальных симптомов, нормализации кишечной проницаемости и кишечного микробиоценоза после перенесенной СOVID-19 [46].

О.В. Солдатова и соавт. [47] в открытом краткосрочном проспективном наблюдательном исследовании применяли Максилак® у 60 пациентов с верифицированным диагнозом СOVID-19. В соответствии с дизайном КИ сформированы 2 группы: 1-я группа – 30 человек (14 женщин и 16 мужчин), которые применяли синбиотик Максилак® с первого дня лечения в дополнение к стандартной терапии (СТ) СOVID-19, 2-я группа – контрольная – 30 человек (16 женщин и 14 мужчин), принимающих СТ.

Эффективность проводимой терапии оценивали на 3 и 10-й день лечения по динамическим изменениям клинических симптомов, лабораторных показателей, длительности амбулаторного лечения.

Результаты проведенного исследования подтвердили эффективность дополнения стандартной схемы терапии СOVID-19 синбиотиком Максилак®. Выявлена положительная динамика клинико-лабораторных показателей у всех пациентов, к СТ которых добавлен Максилак®. Сокращение продолжительности и выраженности клинических симптомов, отражающих тяжесть течения COVID-19, а также гастроинтестинальных проявлений инфекции на фоне применения синбиотика обусловлено способностью модулировать врожденный и адаптивный иммунитет, восстанавливать кишечный эубиоз, супрессировать рост патогенной микрофлоры и, как следствие, оптимизировать функционирование оси «кишечник–легкие» [47].

Полученные результаты продемонстрировали, что выраженность воспалительного процесса при COVID-19 коррелирует с применением синбиотика Максилак® в качестве адъювантной терапии. Так, при добавлении к СТ синбиотика сроки нормализации исследуемых показателей воспаления были сокращены, а сами маркеры, в частности количество лейкоцитов, скорость оседания эритроцитов, С-реактивный белок, оказались достоверно ниже показателей группы с СТ, что согласуется с известным противовоспалительным действием пребиотиков [48].

В 2022 г. П.В. Слукин и соавт. проводили оценку антибиопленочной активности синбиотического продукта Максилак® Бэби. В ходе исследования изучена in vitro способность синбиотика Максилак® Бэби подавлять формирование биопленок клинически значимых микроорганизмов – патогенных грамотрицательных и грамположительных бактерий, а также дрожжеподобных грибов рода Candida. Консорциум пробиотических штаммов в составе Максилак® Бэби эффективно подавлял формирование биопленок большинства (83%) тест-штаммов, а также значительной части зрелых биопленок грамположительных бактерий – стафилококков (50%) и грамотрицательных бактерий – E. coli и Klebsiella pneumoniae (20%). Согласно полученным данным Максилак® Бэби можно успешно применять при профилактике ИЗ, связанных с биопленками патогенных микроорганизмов, а также для повышения эффективности АБТ инфекций, вызванных патогенными микроорганизмами, за счет подавления формирования их биопленок [49].

Результаты исследования схожи с данными более раннего исследования A. Barzegari и соавт. (2020 г.), в котором продемонстрировано преимущество использования пробиотиков и их производных по сравнению с антибиотиками, против биопленок метициллин-резистентных S. aureus, поскольку такая терапия не приводила к элиминации нормальной микрофлоры [50].

В работе К.Н. Халаиджевой и соавт. (2023 г.) показаны эффективность и безопасность использования синбиотика Максилак® в комплексной терапии (КТ) СРК [51]. В ходе исследования изучали влияние синбиотика Максилак® на МК и клинические проявления СРК. Обследованы 15 (9 женщин и 6 мужчин) больных с СРК с диареей, средний возраст которых составил 42,6±3,7 года. Максилак® применяли по 1 капсуле вечером во время еды в течение 21 дня. Всем пациентам перед началом и по окончании лечения проводили бактериологическое исследование кала, оценивали клинические проявления: частоту стула в течение недели, боль в животе по Визуальной аналоговой шкале – ВАШ (мм), выраженность метеоризма по ВАШ (мм).

На фоне лечения отмечена положительная динамика изменения микробиоты кишечника – значимое увеличение КОЕ бифидо- и лактобактерий, типичных E. coli и энтерококков. Количество КОЕ гемолитических E. coli, золотистого стафилококка и грибов рода Candida статистически значимо уменьшилось. У больных на фоне приема Максилак® частота дефекаций снизилась с 31 до 16 раз в неделю (р<0,05), боль в животе – с 55 до 35 баллов по ВАШ (р<0,05), проявления метеоризма – с 60 до 40 баллов по ВАШ (р<0,05). Нежелательных явлений за время приема препарата в данной группе больных не отмечено.

На основании полученных результатов авторами сделан вывод о том, что применение синбиотиков и других пробиотических препаратов у больных с СРК оказывает положительное влияние на симптомы заболевания и улучшает качество жизни. Применение Максилак® способствует нормализации микрофлоры кишечника и регрессии симптомов СРК [51].

Д.В. Печкуров и А.А. Тяжева (2021 г.) описывают клинический случай эффективного применения синбиотика Максилак® в составе КТ постинфекционного варианта СРК с диареей у ребенка 9 лет [52].

Высокая эффективность продукта Максилак® показана в профилактике и лечении атопического дерматита (АтД) у детей. В нашем исследовании показано, что дисбиоз играет ключевую роль в патогенезе АтД и предшествует появлению клинических симптомов заболевания, поэтому восстановление количественного и качественного состава МК является важным компонентом не только лечения данной патологии, но и профилактики проявлений атопии [53].

Например, Т.Г. Маланичева и соавт. (2018 г.) изучали эффективность синбиотика Максилак® Бэби у детей первых лет жизни в составе КТ АтД. Под наблюдением находились 65 детей с АтД в возрасте от 4 мес до 2 лет, 35 из которых получали в составе КТ синбиотик Максилак® Бэби по 1 пакетику-саше в сутки в течение 20 дней (в группе сравнения 30 детей получали только базисную терапию основного заболевания). На фоне проводимого лечения у детей основной группы общий терапевтический эффект составил 91,4±5,1%, в то время как в группе сравнения – 80,0±4,3% (р<0,05), с сокращением длительности периода обострения в 1,5 раза (с 13,8±1,4 до 9,1±2,3 дня; р<0,05). Высокий индивидуальный терапевтический эффект в основной группе наблюдали в 2 раза чаще, а низкий – в 2,3 раза реже, чем в группе сравнения. При этом в основной группе индекс SCORAD на фоне лечения снизился в 5 раз – с 29,0±4,8 до 5,6±1,8 балла, а в группе сравнения – в 3 раза – с 29,3±4,7 до 9,8±1,9 балла (р<0,05). Эффект также характеризовался значительным увеличением продолжительности ремиссии. Сформулирован вывод о перспективности применения пробиотических средств, в частности синбиотика Максилак® Бэби, у детей с АтД [54].

Таким образом, накопленные к настоящему времени достоверные научные знания о функционировании микробиоценозов организма человека позволяют применять их в качестве ключевых точек влияния на здоровье человека в плане не только лечения имеющихся заболеваний, но и проведения профилактических мероприятий в отношении широкого спектра ИЗ, метаболических, иммуноопосредованных и иных заболеваний.

В экспериментальных и КИ показан положительный эффект от применения пробиотических средств при лечении антибиотико-ассоциированной диареи, энтеровирусных инфекций, функциональных расстройств органов пищеварения, СРК, АтД и др. Препаратом выбора может быть синбиотик Максилак®, который высокоэффективен в комплексе лечения указанных заболеваний.

Раскрытие интересов. Автор декларирует отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. Author declares that there is no competing interests.

Вклад автора. Автор декларирует соответствие своего авторства международным критериям ICMJE.

Author’s contribution. Author declares the compliance of her authorship according to the international ICMJE criteria.

Источник финансирования. Автор декларирует отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. Author declares that there is no external funding for the exploration and analysis work.

About the authors

Maria D. Ardatskaya

Author for correspondence.
Email: ma@uni-med.ru
ORCID iD: 0000-0001-8150-307X

D. Sci. (Med.)

References

Supplementary files