Present and future of antiarrhythmic therapy for atrial fibrillation: A review

Full Text

Фибрилляция предсердий (ФП) – наиболее распространенное нарушение сердечного ритма, встречающееся в клинической практике [1]. Во всех странах отмечается непрерывный рост заболеваемости ФП. Частота возникновения ФП возрастает с увеличением возраста населения, поэтому ее часто называют «аритмией дедушек» [2]. Популяционные исследования выявили, что распространенность заболевания составляет менее 1% у больных моложе 60 лет и более 6% у пациентов старше 60 лет [3]. В последние 10 лет значительно увеличилось число больных с рецидивирующим течением ФП, что связано с изменением этиологии данного нарушения сердечного ритма [4].

Несмотря на появление и активное развитие интервенционных методов лечения аритмий, до настоящего времени применение антиаритмических препаратов (ААП) для восстановления и удержания синусового ритма является наиболее значимым и востребованным у пациентов с пароксизмальной и персистирующей формами ФП. В большом ретроспективном исследовании T. Markman и соавт. показано, что с 2004 по 2016 г. частота назначений ААП практически утроилась [5].

Увеличение потребности в ААП обусловлено как ростом заболеваемости ФП, так и улучшением диагностики аритмий [6]. С одной стороны, рост распространенности ФП можно частично объяснить старением населения, пандемией ожирения и увеличением числа коморбидных пациентов [7]. С другой стороны, все более широкое использование методов скрининга и улучшение выявления ФП с помощью мобильных медицинских устройств способствовали увеличению частоты постановки диагноза аритмий [8, 9].

Результаты многоцентровых рандомизированных клинических исследований свидетельствуют о том, что раннее назначение антиаритмической терапии (ААТ) для восстановления и удержания синусового ритма улучшает прогноз пациентов с ФП [10–13]. Однако, несмотря на возросшую потребность в антиаритмических средствах, число новых ААП в последние годы было очень ограниченным.

В современных рекомендациях по лечению пациентов с ФП сформулированы следующие принципы медикаментозной ААТ:

1) целью ААТ является уменьшение симптомов ФП, а не улучшение прогноза здоровья и жизни;

2) эффективность ААТ, направленной на удержание синусового ритма, невысока;

3) эффективная ААТ приводит к уменьшению, а не к полному исчезновению рецидивов ФП;

4) если один ААП оказывается неэффективным, клинически приемлемый результат может быть достигнут при помощи другого препарата;

5) аритмогенные или экстракардиальные побочные эффекты ААП встречаются довольно часто;

6) безопасность, а не эффективность должна в первую очередь определять выбор ААП.

Для восстановления синусового ритма при пароксизмах ФП в настоящее время рекомендованы пропафенон, амиодарон, Рефралон и Новокаинамид. У пациентов без тяжелой органической патологии сердца препаратом выбора является пропафенон. Помимо свойств препаратов IС-класса по классификации Vaughan–Williams (1971 г.) пропафенон сочетает в себе еще и свойства антиаритмических средств II, III, IV классов. Основным электрофизиологическим эффектом пропафенона является блокада трансмембранных натриевых каналов. Пропафенон вызывает дозозависимое снижение скорости деполяризации, угнетает фазу 0 потенциала действия и его амплитуду в волокнах Пуркинье, что приводит к удлинению эффективного рефрактерного периода в предсердиях [14].

Структурная организация молекулы пропафенона схожа с антагонистами b-адренорецепторов, в связи с чем он обладает легким b-блокирующим эффектом (соответствует примерно 1/40 части активности пропранолола). Кроме того, основные метаболиты пропафенона – 5-гидроксипропафенон и N-дипропилпропафенон оказывают умеренно блокирующее действие на кальциевые каналы. Для купирования пароксизма ФП пропафенон может применяться в виде внутривенной нагрузочной дозы из расчета 2 мг/кг в течение 10 мин или в таблетированной форме в дозе 450–600 мг [1, 3].

Исследование ПРОМЕТЕЙ-ИНСК посвящено изучению эффективности и безопасности пропафенона и амиодарона для восстановления синусового ритма у пациентов с пароксизмальной формой ФП на догоспитальном этапе [15]. В данную работу включены 388 пациентов, которым для купирования пароксизма ФП вводился внутривенно струйно амиодарон (I группа) или пропафенон (Пропанорм) – II группа. Группы были сопоставимы по полу, возрасту, показателям электрокардиограммы, аритмологическому анамнезу и сопутствующей патологии. Эффективность ААТ оценивалась до восстановления синусового ритма в течение 24 ч наблюдения. При введении амиодарона эффективность купирования пароксизма ФП составила 61,7%, в группе пациентов, получавших пропафенон (Пропанорм), – 77,6% (р<0,05). Среднее время восстановления синусового ритма при внутривенном введении пропафенона (Пропанорма) составило 22 мин, что было достоверно меньше, чем при внутривенном введении амиодарона – 110 мин (р=0,0001). Тяжелых нежелательных побочных эффектов не наблюдалось [15].

Фармакодинамика пропафенона позволяет назначать препарат в таблетированной форме в виде нагрузочной дозы 450–600 мг и использовать его в амбулаторных условиях самостоятельно пациентом. Быстрое восстановление синусового ритма после приема пропафенона, отсутствие тяжелых побочных эффектов и необходимости в госпитализации позволяют значительно улучшить качество жизни больных. Преимущество стратегии «таблетка в кармане» при приеме пропафенона состоит в быстром и безопасном восстановлении синусового ритма самостоятельно больным в амбулаторных условиях и уменьшении стоимости затрат на медицинское обслуживание [1].

В многоцентровом исследовании «Прометей» доказана эффективность купирования пароксизма ФП при пероральном приеме нагрузочной дозы 600 мг пропафенона (Пропанорма). Синусовый ритм был восстановлен у 81% пациентов, время восстановления составило в среднем 210±50 мин. Авторы сделали вывод, что назначение пропафенона в дозе 600 мг внутрь является эффективным методом восстановления синусового ритма у больных с персистирующей формой ФП [16].

Для купирования пароксизмов ФП у больных с фракцией выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) менее 40% рекомендовано использовать амиодарон – ААП III класса [1]. Амиодарон вводится внутривенно из расчета 5–7 мг на 1 кг массы тела в течение 1–2 ч, максимальная суточная доза составляет 1200 мг. Показатель эффективности купирования аритмии носит дозозависимый характер и составляет 34–69% [17]. Быстрого восстановления синусового ритма при назначении амиодарона не происходит, так как максимальный эффект препарата развивается через 12–24 ч. Именно поэтому применение амиодарона для купирования ФП на догоспитальном этапе нецелесообразно.

Новый отечественный ААП III класса Рефралон обладает высокой эффективностью в купировании пароксизмов ФП. В исследовании Д.А. Гаглоевой и соавт. показано, что при использовании рефралона отмечено восстановление синусового ритма у 96,7% больных с ФП [18]. Применение Рефралона при пароксизмальной форме ФП находится в стадии изучения, однако с учетом потенциального риска развития проаритмических эффектов Рефралон может использоваться только в условиях специализированных палат интенсивного наблюдения с возможностью постоянного мониторирования электрокардиограммы.

Прокаинамид для купирования ФП в настоящее время относится к препаратам 2-й линии. Пациентам с ФП и постинфарктным кардиосклерозом, сниженной систолической функцией ЛЖ или с любыми проявлениями сердечной недостаточности, а также при гипертрофии миокарда ЛЖ, превышающей 14 мм по данным эхокардиографии, не рекомендовано применение прокаинамида для восстановления синусового ритма в связи с высоким риском аритмогенного действия этого препарата [1].

Целью длительной медикаментозной ААТ является сохранение синусового ритма прежде всего для улучшения симптомов, ассоциированных с ФП. Назначение медикаментозной ААТ примерно удваивает вероятность поддержания синусового ритма по сравнению с плацебо.

Среди всех ААП 1C-класса наибольшую доказательную базу имеет пропафенон, к менее изученным относят Аллапинин и Этацизин. В российском исследовании «ПРОСТОР» пропафенон (Пропанорм) продемонстрировал высокую эффективность и безопасность при удержании синусового ритма по сравнению с амиодароном [19]. Благоприятными факторами при длительном приеме пропафенона можно считать его низкую органотоксичность. Период полувыведения пропафенона составляет в среднем 10 ч, препарат не кумулируется в тканях и хорошо переносится больными. Продолжительность приема пропафенона не имеет ограничений, проспективное наблюдение больных, получавших терапию пропафеноном, не обнаружило проявлений тяжелых побочных эффектов [19]. Учитывая короткий период полувыведения и отсутствие кумулятивных свойств, препарат может назначаться длительно, на протяжении многих лет.

При длительном приеме пропафенона для профилактики рецидивов ФП используют следующие схемы лечения:

• начинать прием препарата следует с минимальной суточной дозы по 150 мг пропафенона 3 раза в день;
• при появлении рецидивов аритмии возможно увеличение дозы до 300 мг пропафенона 2 раза в день;
• у больных с избыточной массой тела или при частых длительных пароксизмах ФП максимальная суточная доза может достигать 900 мг, в таком случае желательно назначать по 300 мг пропафенона 3 раза в день.

Соталол рекомендован для профилактики рецидивов ФП у пациентов без тяжелого органического поражения сердца с сохранной ФВ ЛЖ. По эффективности в профилактике рецидивов ФП он уступает амиодарону [20]. Риск проаритмического действия соталола более высок у женщин, пациентов с сердечной недостаточностью, при выраженной гипертрофии миокарда ЛЖ, брадикардии, дисфункции почек, гипокалиемии или гипомагниемии. Учитывая возможность проаритмогенного действия при длительном приеме соталола, рекомендован мониторинг интервала QT, уровня калия в крови и клиренса креатинина [1].

Амиодарон – эффективный ААП для удержания синусового ритма при пароксизмальной и персистирующей формах ФП, в том числе у пациентов с хронической сердечной недостаточностью и низкой ФВ ЛЖ [21]. Его длительное применение может быть ограничено из-за опасности возникновения экстракардиальных побочных эффектов [22], поэтому в большинстве случаев амиодарон рассматривается в качестве препарата 2-й линии при неэффективности других антиаритмических средств.

Будущее ААТ

Основная проблема разработки ААП для фармацевтической промышленности – дорогостоящий и длительный процесс доклинических и клинических исследований [4, 23]. Появление новых интервенционных методов лечения аритмий, которые позволили снизить частоту рецидивов ФП по сравнению с доступными в настоящее время ААП, препятствовало развитию новых медикаментозных средств [24]. Поэтому в настоящее время количество ААП, находящихся в стадии доклинической разработки и клинических исследований, невелико.

Одной из наиболее перспективных групп препаратов, обладающих высокой антиаритмической активностью при ФП, являются блокаторы SK-каналов. В течение последних 20 лет изучение SK-каналов малой проводимости вызывало большой интерес из-за их очевидной предсердной селективности. Известно, что SK-каналы, экспрессируемые во всех отделах сердца, играют важную роль в реполяризации предсердий, но не желудочков [25]. Многочисленные доклинические исследования продемонстрировали антиаритмические эффекты ингибирования SK-каналов для купирования ФП, а также предотвращение повторного возникновения аритмии за счет увеличения продолжительности потенциала действия и эффективного рефрактерного периода [26–28]. Антиаритмический эффект ингибиторов SK-каналов отмечен даже при длительном пароксизме ФП в эксперименте на животных [27].

В ряде фундаментальных исследований показано, что активность трансмембранного тока ионов калия и кальция повышена у пациентов с персистирующей ФП из-за усиленного транспорта SK-каналов к сарколемме [26, 28]. Сокращение продолжительности потенциала действия в результате усиления тока в SK-каналах способствует повторному возникновению ФП, подтверждая важность дальнейшей разработки блокаторов SK-каналов как для кардиоверсии, так и для сохранения синусового ритма у пациентов с ФП [29].

В настоящее время завершились клинические исследования I и II фазы блокатора SK-каналов AP30663 [30, 31]. Препарат доказал свою безопасность и хорошую переносимость при внутривенном введении: помимо зарегистрированных побочных эффектов, связанных с местом инфузии, которые были умеренными и временными, препарат AP30663 вызывал небольшое и преходящее удлинение корригированного интервала QT примерно на 18 мс [30]. Исследование II фазы нового блокатора SK-каналов продемонстрировало высокую эффективность и безопасность фармакологической кардиоверсии у пациентов с недавно возникшей ФП [31]. В исследование были включены 63 пациента, которые наблюдались в течение 30 дней. Серьезных побочных эффектов, включая желудочковые аритмии, не наблюдалось [31].

Вегетативная нервная система играет важную роль в патогенезе ФП. Известно, что повышение активности ацетилхолин-зависимого K⁺-ток (I_K,ACh) способствует повышению возбудимости предсердной ткани и приводит к развитию ФП [32]. Несмотря на многообещающие антиаритмические эффекты блокаторов I_K,ACh в отношении купирования ФП на многочисленных моделях животных [33, 34], клинические эффекты препаратов данной группы у людей еще не доказаны.

Заключение

Таким образом, в настоящее время наиболее эффективными и безопасными препаратами для купирования пароксизмов ФП и удержания синусового ритма являются препараты 1C и III классов по классификации Vaughan–Williams. Разработка новых ААП дает надежды на появление эффективного и безопасного средства для купирования и профилактики ФП, что позволит значительно улучшить качество жизни пациентов и их прогноз.

Раскрытие интересов. Автор декларирует отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The author declares that she has no competing interests.

Вклад автора. Автор декларирует соответствие своего авторства международным критериям ICMJE.

Author’s contribution. The author declare the compliance of her authorship according to the international ICMJE criteria.

Источник финансирования. Автор декларирует отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The author declares that there is no external funding for the exploration and analysis work.

About the authors

Aida I. Tarzimanova

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Author for correspondence.
Email: tarzimanova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-9536-8307

D. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files