Редкий случай дыхательной недостаточности у пациентки с болезнью Рандю–Ослера–Вебера
- Авторы: Подзолков В.И.1, Покровская А.Е.1, Иванова В.С.1, Крылова К.Е.1, Лучкина П.В.1, Мурзаханова Ф.Е.1, Герасимова Д.Д.1, Медведев И.Д.1
-
Учреждения:
- ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)
- Выпуск: Том 26, № 12 (2024): Коморбидность в клинике внутренних болезней
- Страницы: 886-890
- Раздел: Статьи
- Статья опубликована: 18.12.2024
- URL: https://consilium.orscience.ru/2075-1753/article/view/646277
- DOI: https://doi.org/10.26442/20751753.2024.12.203097
- ID: 646277
Цитировать
Полный текст
Аннотация
Клинический случай представляет интерес в связи со смещением вектора основных жалоб классического проявления болезни Рандю–Ослера–Вебера в виде носовых кровотечений и анемического синдрома в сторону синдрома выраженной дыхательной недостаточности, причиной которой является наличие артериовенозных мальформаций в легких. Обсуждается важность междисциплинарного подхода к диагностике и лечению пациентов с болезнью Рандю–Ослера–Вебера.
Полный текст
Болезнь Рандю–Ослера–Вебера, или наследственная геморрагическая телеангиэктазия (НГТ), – заболевание, наследуемое по аутосомно-доминантному типу, которое характеризуется сосудистыми дисплазиями с образованием телеангиэктазий на коже, слизистых оболочках, а также артериовенозными мальформациями (АВМ) во внутренних органах. Встречаемость составляет 1:5000–1:8000. Данная болезнь диагностируется во всех расовых группах и с одинаковой частотой поражает как мужчин, так и женщин [1, 2]. Вклад в изучение, описание заболевания, выявление семейного характера и патогенетических аспектов внесли французский врач Анри Рандю, канадский терапевт Вильям Ослер, немецкий врач Фредерик Вебер [3–5].
В основе НГТ лежат хромосомные мутации, которые приводят к нарушению в сигнальном пути трансформирующего фактора роста β, в результате чего нарушаются нормальный ангиогенез и механизмы регуляции клеток [6]. В литературе описано несколько генетических форм данного заболевания. При первом варианте (мутация гена эндоглина) [7, 8] чаще наблюдаются легочные АВМ, при втором (мутация гена ACVR1) отмечается поражение печени [5, 9–11]. В последнее время выделяют форму, детерминированную мутацией белка гена SMAD4 [5, 10–12], которая проявляется типичной клинической картиной и симптомами ювенильного полипоза.
Ведущую роль в патогенезе заболевания играют анатомические и функциональные изменения сосудов, в результате поражения которых развиваются дегенерация и гипоплазия мышечного и эластического слоев. Кровоточивость обусловлена легкой ранимостью сосудистой стенки и высокой фибринолитической активностью крови [11].
Клинически НГТ проявляется рецидивирующими носовыми кровотечениями, телеангиэктазиями, а также симптомами, вызванными наличием АВМ во внутренних органах [13–15].
Согласно критериям Куразао диагноз НГТ может быть установлен клинически на основании выявления любых 3 из 4 критериев:
1) множественные телеангиэктазии на характерных участках: губах, ротовой полости, носу, ушных раковинах;
2) повторяющиеся, спонтанные кровотечения;
3) висцеральные поражения – телеангиэктазии в желудочно-кишечном, респираторном трактах (с кровотечениями или без), артериовенозные шунты в легких, печени, головном мозге (ГМ) и позвонках;
4) семейный характер заболевания.
В соответствии с современными тенденциями лечение направлено на коррекцию ангиогенеза [16]. Доказана целесообразность назначения препаратов с антиангиогенным действием, которые применяют в онкологии. Бевацизумаб – препарат на основе рекомбинантных гуманизированных моноклональных антител, который связывает рецепторы эндотелиальных клеток и является его конкурентным антагонистом. Доказана его эффективность в отношении уменьшения длительности и частоты эпизодов носовых кровотечений при НГТ [17–19].
Описание клинического случая
Пациентка М., 52 года, поступила в терапевтическое отделение УКБ №4 18 декабря 2023 г. с жалобами на общую слабость, одышку при незначительной физической нагрузке.
Наследственный анамнез: у отца – болезнь Рандю–Ослера–Вебера, гипертоническая болезнь (ГБ), сахарный диабет, острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК), у матери – ГБ, у родной сестры – мальформации сосудов печени. У отца и сестры отмечаются частые носовые кровотечения. Гинекологический анамнез: 2 беременности, родоразрешение путем кесарева сечения, вторые роды осложнились маточным кровотечением с последующей гистероэкомией (2004 г.). В 2019 г. диагностирована бронхиальная астма (БА), ежедневно использует Симбикорт 160+4,5 мкг/доза/сут. Два года назад диагностирована ГБ 3-й степени, регулярно принимает Телпрес Плюс 12,5/40 мг по 1/2 таблетки утром, при самоконтроле артериальное давление находится в пределах целевых значений. Пациентка – врач-фтизиатр.
С детского возраста отмечает носовые кровотечения, продолжительность и интенсивность которых варьируются. Впервые перенесла ОНМК в бассейне левой средней мозговой артерии в 1992 г., тогда же выполнена ангиография сосудов ГМ, по результатам которой патологии не выявлено. Далее перенесла ОНМК в 1999, 2002 г. и в октябре 2023 г. В 2008 г. при обследовании перед операцией по поводу туберкуломы проведена компьютерная томография (КТ) органов грудной клетки (ОГК), на которой выявлены мальформации ветвей левой легочной артерии. Проведена ангиопульмонография и выполнена эмболизация этих АВМ. Тогда же поставлен диагноз НГТ. Госпитализирована с целью определения причины слабости, низкой толерантности к физической нагрузке, одышки.
При осмотре обращают на себя внимание акроцианоз, изменение пальцев, ногтей рук по типу «барабанных палочек», «часовых стекол», на коже и слизистой языка – телеангиэктазии (рис. 1).
Рис. 1. Внешний вид пациентки: признаки выраженного акроцианоза, пальцы в виде «барабанных палочек» и ногти в виде «часовых стекол», телеангиэктазии на пальцах и языке.
Частота дыхательных движений – 20 в минуту, сатурация – 89%. При инсуффляции увлажненного кислорода со скоростью потока 5 л/мин сатурация составила 98%. При аускультации дыхание жесткое, проводится во все отделы, хрипов нет. Патологии со стороны сердечно-сосудистой системы и желудочно-кишечного тракта не выявлено.
По данным лабораторных и инструментальных методов обследования в общем анализе крови выявлены: эритроциты – 5,2×109/л, гемоглобин – 163 г/л, гематокрит – 48%, другие показатели в норме. У пациентки вместо ожидаемого анемического синдрома обнаружено повышение уровня гемоглобина и гематокрита, что интерпретировано как следствие компенсаторной реакции организма на хроническую гипоксемию. В биохимическом анализе крови отмечены повышение уровня креатинина (109,9 мкмоль/л), снижение скорости клубочковой фильтрации (по формуле CKD-EPI 49,75 мл/мин/1,73 м2), а также повышение уровня общего билирубина (35,5 мкмоль/л) за счет непрямой фракции (32 мкмоль/л). D-димер (маркер тромбообразования) – 0,33 мкг/мл (норма – <0,5). Электрокардиография: без отклонений. По данным эхокардиографии (ЭхоКГ) камеры сердца не расширены, зоны нарушения локальной сократимости не выявлены, наблюдаются митральная (I–II стадия) и трикуспидальная (I–II стадия) регургитация, легочная регургитация (I стадия), признаки легочной гипертензии (ЛГ) – систолическое давление 40 мм рт. ст., фракция выброса левого желудочка – 67%, аорта не расширена, перикард без особенностей. Данные спирометрии представлены в табл. 1 и на рис. 2.
Таблица 1. Показатели спирографии пациентки | ||
Показатель | Значение | % от нормы |
ЖЕЛ, л | 2,20 | 54 |
ФЖЕЛ, л | 2,34 | 60 |
ОФВ1, л | 1,86 | 58 |
СОС 25–75% | 1,75 | 47 |
Индекс Тиффно | 84,5 | 108 |
Примечание. СОС – средняя объемная скорость на промежутке 25–75% от ФЖЕЛ. | ||
Рис. 2. Спирография пациентки.
Анализируя результаты спирометрии, мы пришли к выводу о том, что значительное снижение объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1), жизненной емкости легких (ЖЕЛ) и форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) является признаком рестриктивных нарушений, в связи с чем для более точной диагностики выполнена бодиплетизмография, согласно которой ОФВ1/ФЖЕЛ – 76,8%, снижение ОФВ1 до 65%. Общая емкость легких – 85%, функциональная остаточная емкость – 125%, остаточный объем легких – 108%. Диффузионная способность легких по монооксиду углерода (Diffusing Capacity of the Lungs for Carbon Monoxide – DLCO), корригированная по гемоглобину, – 57% долж. Заключение: нарушение диффузионной способности легких средней тяжести, рестриктивные нарушения.
Выявленная ЛГ требовала выполнения КТ ОГК с внутривенным контрастированием. Заключение: прямых признаков тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) не выявлено. Округлые структуры нижних долей обоих легких, вероятно, сосудистого генеза (АВМ?). Состояние после эмболизации АВМ в нижней доле слева и резекции SII справа (рис. 3).
Рис. 3. КТ ОГК пациентки.
Принимая во внимание наличие дыхательной недостаточности (ДН) 2-й степени и подозрение на АВМ, для оценки перфузионной способности легких, верификации АВМ, их функциональных характеристик проведена однофотонная эмиссионная КТ (ОФЭКТ) легких (рис. 4). Заключение: сцинтиграфических данных за дефекты перфузии в легких в настоящее время не получено, признаков ТЭЛА нет. Сцинти-признаки ЛГ и шунта справа-налево.
Рис. 4. ОФЭКТ легких пациентки.
Учитывая неоднократные эпизоды ОНМК в анамнезе, выполнена магнитно-резонансная томография ГМ. Заключение: последствия перенесенных лакунарных инсультов в таламусе справа и в левой доле мозжечка. Магнитно-резонансные признаки церебральной микроангиопатии (Fazekas 1) на фоне атрофических изменений ГМ. Единичные экстравазаты в больших полушариях мозга и в варолиевом мосту. Проконсультирована врачом-неврологом, рекомендована консультация врача-генетика для дальнейшего решения вопроса о назначении бевацизумаба.
Суммируя полученные данные и отсутствие признаков обострения БА, решено, что причиной ДН является наличие сосудистых аномалий (крупных АВМ) в легких и шунтирования крови справа-налево. Для определения дальнейшей тактики пациентка проконсультирована у эндоваскулярного хирурга. Заключение: в связи с наличием АВМ в легких, являющихся причиной парадоксальных эмболий и, как следствие, ОНМК, показано эндоваскулярное лечение – окклюзия афферентов АВМ легочных артерий. 23 января 2024 г. проведена эмболизация 2 ветвей левой легочной артерии. Месяц спустя, при телефонном разговоре, клинически пациентка не отметила улучшения состояния, выраженность одышки оставалась прежней, а сатурация на атмосферном воздухе – без существенной положительной динамики.
Обсуждение
Ведущим синдромом в клинической картине пациентки является синдром хронической гипоксемии, который проявлялся выраженным периферическим акроцианозом, низкой сатурацией кислорода, полицитемическим синдромом. Первоначальной диагностической концепцией развития данной патологии являлась гипотеза ДН вследствие БА, однако согласно данным спирометрии, бодиплетизмографии не выявлены признаки бронхиальной обструкции. Наличие ЛГ по данным ЭхоКГ и одышки при обычной физической нагрузке побудило нас к выполнению КТ ОГК с внутривенным контрастированием. По результатам данного исследования диагноз ТЭЛА не подтвержден, однако выявлены признаки, характерные для АВМ. ОФЭКТ легких внесла ясность в понимание патогенеза хронической гипоксии у нашей пациентки: помимо подтверждения ЛГ выявлены признаки шунта справа-налево. Наличие в анамнезе нескольких ОНМК, осложненных афазией с длительным восстановительным периодом, левосторонним гемипарезом, вестибуло-атактический синдром и высокая вероятность возникновения новых сосудистых катастроф в результате развития тромбов в крупных АВМ легких определили необходимость хирургического лечения. Пациентке выполнена окклюзия афферентов АВМ легочных артерий. Рекомендована консультация врача-генетика для дальнейшего решения вопроса о назначении бевацизумаба с целью стабилизации патологического ангиогенеза.
Заключение
Представленный клинический случай уникален. Особенностью его является то, что пациентка предъявляла жалобы не на носовые кровотечения, которые наблюдаются практически у всех пациентов с НГТ, или на симптомы, которые характерны для железодефицитной анемии, а на обусловленные хронической гипоксией, такие как низкая толерантность к физической нагрузке, одышка при умеренной ходьбе.
Наличие АВМ в разных органах способствует разнообразию клинических симптомов, что во многом затрудняет диагностику НГТ. В настоящее время отсутствуют четкие рекомендации по ведению данной категории пациентов. Пациентам с НГТ целесообразно выполнение ЭхоКГ для оценки ЛГ, КТ ОГК с контрастированием для своевременного выявления АВМ как потенциальных источников тромбоэмболических осложнений. Выбор тактики лечения индивидуален и зависит от конкретного случая. Для лечения таких пациентов необходимо привлекать врачей разных специальностей: гематолога, оториноларинголога, хирурга, невролога, кардиолога, генетика. Таким образом, НГТ является классическим примером патологии, при которой требуется персонализированный и мультидисциплинарный подход.
Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.
Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: В.И. Подзолков, А.Е. Покровская – разработка концепции статьи, подготовка текста, редактирование статьи, обследование и лечение пациентки; В.С. Иванова, К.Е. Крылова, И.Д. Медведев – обследование, лечение пациентки, подготовка материалов и написание текста статьи; П.В. Лучкина, Ф.Е. Мурзаханова, Д.Д. Герасимова – написание текста статьи. Все авторы одобрили окончательную версию публикации.
Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the work: V.I. Podzolkov, A.E. Pokrovskaya – development of the concept of the article, preparation of the text, editing the article, examination and treatment of the patient; V.S. Ivanova, K.E. Krylova, I.D. Medvedev – examination, treatment of the patient, preparation of materials and writing the text of the article; P.V. Luchkina, F.E. Murzakhanova, D.D. Gerasimova – writing the text of the article. All authors approved the final version of the publication.
Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.
Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.
Информированное согласие на публикацию. Пациентка подписала форму добровольного информированного согласия на публикацию медицинской информации.
Consent for publication. Written consent was obtained from the patient for publication of relevant medical information and all of accompanying images within the manuscript.
Об авторах
Валерий Иванович Подзолков
ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)
Email: pokrovskaya_a_e@staff.sechenov.ru
ORCID iD: 0000-0002-0758-5609
д-р мед. наук, проф., зав. каф. факультетской терапии №2 Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского
Россия, МоскваАнна Евгеньевна Покровская
ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)
Автор, ответственный за переписку.
Email: pokrovskaya_a_e@staff.sechenov.ru
ORCID iD: 0000-0002-8875-9032
канд. мед. наук, доц. каф. факультетской терапии №2 Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского
Россия, МоскваВиктория Сергеевна Иванова
ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)
Email: pokrovskaya_a_e@staff.sechenov.ru
ORCID iD: 0009-0005-3548-357X
клин. ординатор каф. факультетской терапии №2 Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского
Россия, МоскваКсения Евгеньевна Крылова
ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)
Email: pokrovskaya_a_e@staff.sechenov.ru
ORCID iD: 0009-0009-2485-9008
клин. ординатор каф. факультетской терапии №2 Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского
Россия, МоскваПолина Владимировна Лучкина
ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)
Email: pokrovskaya_a_e@staff.sechenov.ru
ORCID iD: 0009-0000-8260-2491
студентка Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского
Россия, МоскваФатима Евгеньевна Мурзаханова
ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)
Email: pokrovskaya_a_e@staff.sechenov.ru
ORCID iD: 0009-0004-2388-3384
студентка Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского
Россия, МоскваДарья Дмитриевна Герасимова
ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)
Email: pokrovskaya_a_e@staff.sechenov.ru
ORCID iD: 0009-0004-7015-0829
студентка Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского
Россия, МоскваИван Дмитриевич Медведев
ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)
Email: pokrovskaya_a_e@staff.sechenov.ru
ORCID iD: 0000-0003-4210-2841
канд. мед. наук, доц. каф. факультетской терапии №2 Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского
Россия, МоскваСписок литературы
- Albiñana V, Cuesta AM, Rojas-P I, et al. Review of Pharmacological Strategies with Repurposed Drugs for Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia Related Bleeding. J Clin Med. 2020;9(6):1766. doi: 10.3390/jcm9061766
- Shovlin CL. Pulmonary arteriovenous malformations. Am J Respir Crit Care Med. 2014;190(11):1217-28. doi: 10.1164/rccm.201407-1254CI
- Rendu M. Epistaxis repetes chez unsujet porteur de petits angiomies cutaneset muqueux. Bull Mem Soc Med Hop Paris. 1886;13:731-3.
- Osler W. On a family form of recurring epistaxis. Associated with multiple telangiectases of the skin and mucous membranes. Johns Hopkins Med J. 1901;12:333-7.
- Таганов А.В., Тамразова О.Б., Молочков А.В., и др. Современные аспекты болезни Рандю–Ослера–Вебера. Педиатрия им. Г.Н. Сперанского. 2019;98(6):127-33 [Taganov AV, Tamrazova OB, Molochkov AV, et al. Modern aspects of Rendu–Osler–Weber disease. Pediatria Journal named after G.N. Speransky. 2019;98(6):127-33 (in Russian)].
- Ruiz-Llorente L, Gallardo-Vara E, Rossi E, et al. Endoglin and alk1 as therapeutic targets for hereditary hemorrhagic telangiectasia. Expert Opin Ther Targets. 2017;21(10):933-47. doi: 10.1080/14728222.2017.1365839
- Shovlin CL. Hereditary haemorrhagic telangiectasia: pathophysiology, diagnosis and treatment. Blood Rev. 2010;24(6):203-19. doi: 10.1016/j.blre.2010.07.001
- Abdalla SA, Letarte M. Hereditary haemorrhagic telangiectasia: current views on genetics and mechanisms of disease. J Med Genet. 2006;43(2):97-110. doi: 10.1136/jmg.2005.030833
- Мизерницкий Ю.Л., Шатоха П.А., Соколова Л.В. Болезнь Рандю-Ослера-Вебера (наследственная геморрагическая телеангиэктазия) с поражением органов дыхания. Пульмонология. 2023;33(2):216-24 [Mizernitskiy YuL, Shatokha PA, Sokolova LV. Randu–Osler–Weber disease (or hereditary hemorrhagic teleangectasia) with respiratory involvement. Pulmonologiya. 2023;33(2):216-24 (in Russian)]. doi: 10.18093/0869-0189-2023-33-2-216-224
- Sadick H, Hage J, Goessler U, et al. Does the genotype of HHT patients with mutations of the ENG and ACVRL1 gene correlate to different expression levels of the angiogenic factor VEGF? Int J Mol Med. 2008;22(5):575-80.
- Braverman IM, Keh A, Jacobson BS. Ultrastructure and three-dimensional organization of the telangiectases of hereditary hemorrhagic telangiectasia. J Invest Dermatol. 1990;95(4):422-7. doi: 10.1111/1523-1747.ep12555569
- Gallione CJ, Repetto GM, Legius E, et al. A combined syndrome of juvenile polyposis and hereditary haemorrhagic telangiectasia associated with mutations in MADH4 (SMAD4). Lancet. 2004;363(9412):852-9. doi: 10.1016/S0140-6736(04)15732-2.
- van Gent MW, Post MC, Snijder RJ, et al. Real prevalence of pulmonary right-to-left shunt according to genotype in patients with hereditary hemorrhagic telangiectasia: a transthoracic contrast echocardiography study. Chest. 2010;138(4):833-9. doi: 10.1378/chest.09-1849
- Di Guardo F, Lo Presti V, Costanzo G, et al. Pulmonary Arteriovenous Malformations (PAVMs) and Pregnancy: A Rare Case of Hemothorax and Review of the Literature. Case Rep Obstet Gynecol. 2019;2019:8165791. doi: 10.1155/2019/8165791
- Welle CL, Welch BT, Brinjikji W, et al. Abdominal manifestations of hereditary hemorrhagic telangiectasia: a series of 333 patients over 15 years. Abdom Radiol (NY). 2019;44(7):2384-31. doi: 10.1007/s00261-019-01976-7
- Lebrin F, Srun S, Raymond K, et al. Thalidomide stimulates vessel maturation and reduces epistaxis in individuals with hereditary hemorrhagic telangiectasia. Nat Med. 2010;16(4):420-8. doi: 10.1038/nm.2131
- Rohrmeier C, Sachs HG, Kuehnel TS. A retrospective analysis of low dose, intranasal injected bevacizumab (Avastin) in hereditary haemorrhagic telangiectasia. Eur Arch Otorhinolaryngol. 2012;269(2):531-6. doi: 10.1007/s00405-011-1721-9
- Oosting S, Nagengast W, de Vries E. More on bevacizumab in hereditary hemorrhagic telangiectasia. N Engl J Med. 2009;361(9):931. doi: 10.1056/NEJMc091271
- Riss D, Burian M, Wolf A, et al. Intranasal submucosal bevacizumab for epistaxis in hereditary hemorrhagic telangiectasia: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Head Neck. 2015;37(6):783-7. doi: 10.1002/hed.23655
Дополнительные файлы
