The interplay between hormonal, metabolic status and cognitive functions in long-living individuals

Full Text

Введение

Под термином «когнитивные расстройства» (КР) понимают приобретенное снижение когнитивных функций (внимания, памяти, речи, восприятия, праксиса и управляющих функций) относительно исходного уровня [1]. Распространенность КР прогрессирует с возрастом. Согласно результатам метаанализа данных стран Западной и Восточной Европы (2021 г.) среди лиц в возрасте 65 лет и старше распространенность выраженных КР или деменции составляет от 5,7 до 10,1% (в среднем деменция выявляется у 7,1% лиц старше 65 лет), значение этого показателя, как правило, выше в более старших возрастных группах [2]. Данные о распространенности КР в популяции долгожителей варьируют в зависимости от изучаемой когорты и метода оценки КР от 24 до 85% [3–5]. Например, по данным T. Perls, доля когнитивно сохранных лиц старше 100 лет составляет всего 15–25% [6]. В российском исследовании Р.И. Исаева и соавт. продемонстрировано, что у 69% институализированных долгожителей отмечаются когнитивные нарушения, достигающие степени деменции [7]. КР могут возникать вследствие различных причин и приводят к снижению автономности и увеличению зависимости в повседневной жизни, оказывают значимое негативное влияние на качество жизни пациентов и их родственников, создают дополнительную нагрузку на систему здравоохранения и на всю экономику в целом. В связи с этим становятся особенно актуальными исследования, целью которых является изучение потенциальных диагностических и терапевтических подходов к КР.

Самой частой причиной КР и деменции у долгожителей, как и у всех пациентов старше 60 лет, является болезнь Альцгеймера (БА): на ее долю приходится не менее 40–70% случаев этого заболевания, второе место по распространенности занимают сосудистая и смешанная деменция (сочетание БА и сосудистой деменции) [8]. Нозологическая диагностика деменции крайне важна для определения тактики лечения, она осуществляется на основании комплексного анализа жалоб пациента, информации от родственников или ухаживающих лиц, изучении нейрокогнитивного и психоэмоционального статуса, а также результатов лабораторных и инструментальных методов обследования [9].

Для оценки состояния познавательной и аффективной сферы у пожилых пациентов широко применяются специализированные шкалы и опросники. Они позволяют подтвердить наличие когнитивных нарушений, помогают определить их профиль и косвенно оценить степень выраженности, а также выявить расстройства эмоциональной сферы, такие как симптомы депрессии, что крайне важно для диагностики и дифференциальной диагностики деменции. Одной из наиболее часто используемых как в клинической практике, так и в научных исследованиях скрининговых шкал является Краткая шкала оценки психического статуса (КШОПС). T. Heeren и соавт. продемонстрировано, что данный тест обладает высокой чувствительностью и специфичностью для выявления деменции в популяции лиц старше 90 лет [10].

В ряде работ показано, что использование Батареи тестов для оценки лобной дисфункции (БТЛД) может быть полезно для дифференциальной диагностики БА и деменции, связанной с цереброваскулярными заболеваниями [11]. Данный тест с большей чувствительностью, чем КШОПС, выявляет нарушение исполнительных функций, что наиболее характерно для сосудистой деменции в отличие от БА, при которой, особенно на ранних этапах, преимущественно отмечается снижение памяти. Данные литературы по применению БТЛД у долгожителей крайне ограниченны. Однако в работе А. Iavarone и соавт. продемонстрировано, что БТЛД является надежным инструментом для оценки исполнительных функций, в том числе у людей старше 90 лет [12]. Несмотря на потенциальную ценность в качестве инструментов для дифференциальной диагностики деменции, результаты по шкалам КШОПС и БТЛД часто коррелируют между собой.

Другим состоянием, имеющим высокую степень коморбидности с деменцией, является депрессия, которая диагностируется у долгожителей с помощью Гериатрической шкалы депрессии (ГШД-5).

В настоящее время все более широко изучаются взаимосвязи когнитивного статуса долгожителей с социально-экономическими факторами образа жизни, а также с особенностями их соматического и гериатрического статуса. Одной из важнейших задач таких работ является поиск модифицируемых факторов риска возникновения и прогрессирования КР, воздействуя на которые, потенциально возможно снизить частоту нарушений когнитивных функций в данной группе пациентов. Так, в исследовании В.В. Еремы и соавт. [13] продемонстрировано, что основными среднесрочными социально-экономическими факторами, ассоциированными с сохранным когнитивным статусом долгожителей, являются наличие хобби, физическая активность, забота о домашнем животном, высшее образование, работа преимущественного умственного характера и высокий уровень дохода на пике профессиональной деятельности, а также приверженность религии.

Среди гормонально-метаболических показателей наиболее известными являются ассоциации КР с витамином D и показателями липидного обмена, которые наблюдаются и в выборке долгожителей. Ранее нами выявлена стойкая ассоциация между КР и уровнем витамина D у лиц старше 90 лет [14]. Показано, что долгожители с низким уровнем витамина D имели более высокий риск развития когнитивных нарушений. При этом важно отметить, что распространенность дефицита витамина D в данной выборке оказалась крайне высокой и составила 86,7%. Также для долгожителей продемонстрирована ассоциация КР с низкими значениями общего холестерина (ОХС) липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и аполипопротеина А-1 (АпоА-1) и высокими значениями ХС липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) [15]. В китайском исследовании с участием 549 пациентов в возрасте от 65 до 97 лет показано, что низкий уровень АпоА-1 связан с более высоким риском развития когнитивных нарушений. В работе австралийских авторов изучались показатели различных аполипопротеинов у лиц возрасте от 70 до 90 лет с умеренным КР и без когнитивных нарушений, период наблюдения составил 2 года. Показано, что низкий уровень АпоА-1 являлся наиболее значимым предиктором когнитивного снижения в обеих группах пациентов [16]. Также с наличием КР у долгожителей ранее оказались связаны низкие значения уровня глюкозы, инсулина и инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР-1) [17].

Однако с учетом коморбидности состояний, диагностируемых с помощью упомянутых шкал КШОПС, БТЛД и ГШД-5, невозможно сказать однозначно, с каким из них связаны найденные ассоциации. Остается открытым вопрос о существовании гормонально-метаболических маркеров, которые связаны только с определенным проявлением нарушений когнитивного статуса. В этом исследовании мы попытались расширить представления о взаимосвязи гормонально-метаболических показателей с когнитивным и аффективным статусом за счет попытки провести стратификацию долгожителей, основанную на совместном использовании всех трех перечисленных шкал.

Материалы и методы

Набор участников

В исследование включены 3494 человека в возрасте от 90 лет. Участникам исследования во время визита врача и медицинской сестры проводилась комплексная гериатрическая оценка. У всех участников забраны образцы крови для дальнейшей оценки следующих биохимических показателей: глюкоза (фотометрический метод), альбумин, общий белок и его фракции, С-реактивный белок (биуретовый метод), гликированный гемоглобин – HbA_1c (капиллярный электрофорез), АпоА-1, аполипопротеин В – АпоВ (иммунотурбодиметрический метод), а также следующих гормональных показателей: тиреотропный гормон, свободный трийодтиронин (свТ₃), ИФР-1, кортизол, тестостерон, эстрадиол, витамин 25(ОН)D, адипонектин, лептин, инсулин (хемилюминесцентный анализ).

Исследование выполнено на базе ОСП РГНКЦ ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» совместно с ФГБУ ЦСП ФМБА России, одобрено локальным этическим комитетом ОСП РГНКЦ ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» (протокол № 30 от 24.12.2019).

Оценка когнитивного и психического статуса

Для оценки когнитивного и психического статуса проводили анализ анамнестических данных, а также скрининговое нейропсихологическое тестирование с использованием КШОПС, БТЛД, ГШД-5.

Наличие и степень выраженности КР оценивали по шкале КШОПС. В соответствии со степенью выраженности КР участники разделены на 2 группы: 0 – нет нарушений когнитивных функций или додементные когнитивные нарушения (КШОПС≥24), 1 – выраженные когнитивные нарушения, достигающие деменции легкой, умеренной и тяжелой степени выраженности (КШОПС<24).

Наличие лобной дисфункции (ЛД) определялось по шкале БТЛД. В соответствии со степенью выраженности ЛД участники разделены на 2 группы: 0 – нет нарушений (БТЛД≥11), 1 – ЛД (БТЛД<11). Отсечка в 11 баллов выбрана на основании исследования А. Slachevsky и соавт. как наиболее подходящая для дифференцировки разных типов деменции на основе совокупной оценки с помощью шкал КШОПС и БТЛД [11].

Симптомы депрессии оценивались с использованием ГШД-5. Участники разделены на 2 группы в соответствии со степенью выраженности депрессивных симптомов: 0 – нет нарушений (ГШД-5<2), 1 – вероятная депрессия (ГШД-5≥2).

Статистический анализ

Для статистического анализа и визуализации данных использовался язык программирования R версии 4.2.2 с применением специализированного программного обеспечения Rstudio, а также язык программирования Python версии 3.9.12. Значения р≥0,001 репортировались с 3 десятичными знаками; значения р<0,001 репортировались как «<0,001». Количественные переменные описаны следующим образом: Медиана [1-й квартиль; 3-й квартиль].

Для анализа взаимосвязи гормонально-метаболического статуса участника и его когнитивного статуса использовались следующие переменные: ХС, ХС ЛПВП, ХС ЛПНП (по Фридвальду), глюкоза, HbA_1c, инсулин, АпоА-1, АпоВ, ИФР-1, свT₃, тестостерон, эстрадиол, тиреотропный гормон, кортизол, витамин D, адипонектин, лептин.

Все рассчитанные p-value представлены в статье с учетом поправки Бонферрони–Холма на множественную проверку гипотез. Уровень значимости для поправленного p-value установлен на уровне 0,05. Межгрупповое сравнение для непрерывных показателей проводилось с использованием критерия Манна–Уитни. Для введения поправки на пол и возраст строились многофакторные логистические модели, где целевой переменной выступало наличие или отсутствие исследуемого состояния, а предикторами – пол, возраст и изучаемый параметр. Величина эффекта (d) рассчитывалась по Коэну. Значение d<0,2 рассматривалось как небольшая величина эффекта, от 0,2 до 0,8 – средняя, d>0,8 – большая.

Для кластеризации долгожителей по их когнитивному и психическому статусу использовался алгоритм Agglomerative Clustering библиотеки scikit-learn языка программирования Python 3.9.12. В качестве переменных, на которых строилась кластеризация, выбраны значения по шкалам КШОПС, БТЛД, ГШД-5. Оптимальное количество кластеров определялось визуально на основе иерархического дерева. Итоговое количество кластеров – 5. Межгрупповое сравнение кластеров по непрерывным показателям проводилось с использованием критерия Краскела–Уоллиса.

Результаты

Описание выборки

В исследование включены 3494 человека. Медиана возраста составила 92 [90, 94] года, 75,5% (2639) участников – женщины. Для оценки нейропсихического статуса использовались три шкалы: КШОПС, БТЛД и ГШД-5. Их медианные значения составили 24,00 [20, 00; 26, 00], 13,00 [9, 00; 15, 00] и 1,00 [0, 00; 3, 00] соответственно. Когнитивные нарушения, достигающие степени деменции по КШОПС, выявлены у 49% участников, ЛД по шкале отмечалась у 35% пациентов, симптомы депрессии по ГШД-5 – у 45% обследованных долгожителей.

По каждой шкале проведено бинарное разделение в соответствии с отсечками, описанными в разделе «Материалы и методы». Половозрастной состав групп, полученных в каждом случае, представлен на рис. 1.

 

Рис. 1. Половозрастное распределение участников в группах, определенных по каждой из шкал, используемых для оценки когнитивного и психического статуса.

 

Когнитивные нарушения по шкале КШОПС

Для анализа использовали 2 группы участников, разделенные по наличию когнитивных нарушений следующим образом: группа 0 включала участников с нормальным когнитивным статусом или додементными когнитивными нарушениями (КШОПС≥24), группа 1 – участников с деменцией легкой, умеренной и тяжелой степени (КШОПС<24). Половозрастной состав групп представлен на рис. 1, a. Группы сравнивались по перечню метаболических параметров. Результаты межгрупповых сравнений представлены в табл. 1 (перечислены только те параметры, ассоциация которых со степенью выраженности когнитивных нарушений оказалась статистически значимой).

 

Таблица 1. Взаимосвязь гормональных и метаболических факторов с наличием когнитивных нарушений по шкале КШОПС (представлены только статистически значимые результаты)

Параметр	Участники с нормальным  когнитивным статусом или додементными когнитивными нарушениями (КШОПС≥24); N=1714 (49%)	Участники с когнитивными  нарушениями легкой, умеренной и тяжелой степени (КШОПС<24); N=1780 (51%)	p-value (тест Манна– Уитни)	Величина эффекта по  Коэну (d)	ОШ (с поправкой на пол и возраст)	p-value (с поправкой на пол и возраст)
ИМТ, кг/м2	25,70 [23, 40; 28, 60]	25,10 [22, 80; 28, 00]	<0,001	0,14	0,968	0,001
ХС, ммоль/л	4,79 [3, 92; 5, 55]	4,60 [3, 79; 5, 41]	0,024	0,09	0,914	0,015
ХС ЛПВП, ммоль/л	1,22 [1, 00; 1, 54]	1,13 [1, 00; 1, 42]	<0,001	0,23	0,555	<0,001
АпоА-1, мг/дл	136,00 [116, 00; 157, 00]	127,00 [110, 00; 147, 00]		0,3	0,989
Инсулин, мкЕд/мл	6,80 [4, 70; 10, 60]	6,10 [4, 00; 10, 60]	0,004	0,03	0,998	1
ИФР-1, нг/мл	105,00 [81, 40; 135, 40]	95,95 [73, 78; 128, 78]	<0,001	0,17	0,996	<0,001
свT3, пмоль/л	3,60 [3, 00; 4, 00]	3,40 [3, 00; 3, 90]		0,2	0,770
Витамин 25(ОН)D, нг/мл	9,00 [7, 00; 15, 00]	8,00 [5, 00; 12, 00]		0,28	0,969
Эстрадиол для  женщин, пмоль/л	46,00 [36, 00; 68, 00]	50,00 [36, 00; 73, 00]	0,002	-0,12	1,003	0,043*

Примечание. ОШ – отношение шансов; *здесь и далее в табл. 3: с поправкой только на возраст.

 

С когнитивными нарушениями значимо ассоциированы индекс массы тела (ИМТ), ОХС, ХС ЛПВП, АпоА-1, инсулин, ИФР-1, свТ₃, витамин D и эстрадиол (рассматривался только среди женщин). Однако при введении поправки на пол и возраст ассоциация инсулина с когнитивными нарушениями теряет свою значимость. Более того, исходя из величины эффекта по Коэну, мы видим, что для большинства параметров различия в группах незначительны (d<0,2). Средняя величина эффекта наблюдается для ХС ЛПВП (d=0,23), АпоА-1 (d=0,3), свТ₃ (d=0,2) и витамина D (d=0,28). Все четыре перечисленных фактора оказались протективными – более высокие значения наблюдались в группе участников без когнитивных нарушений.

ЛД по шкале БТЛД

В этом случае для анализа использовали группы участников, разделенные в зависимости от ЛД. Группа 0 включала участников без ЛД (БТЛД≥11), группа 1 – участников с ЛД (БТЛД<11). Половозрастной состав групп представлен на рис. 1, b. Группы сравнивались по перечню метаболических параметров. Результаты межгрупповых сравнений представлены в табл. 2 (перечислены только те параметры, ассоциация которых со степенью выраженности ЛД оказалась статистически значимой).

 

Таблица 2. Взаимосвязь гормональных и метаболических факторов с наличием ЛД по шкале БТЛД (представлены только статистически значимые результаты)

Параметр	Участники с нормальным  когнитивным  статусом  (БТЛД≥11); N=2265	Участники с ЛД (БТЛД<11); N=1229	p-value (тест Манна–Уитни)	Величина эффекта по  Коэну (d)	ОШ (с поправкой на пол и возраст)	p-value (с поправкой на  пол и возраст)
ИМТ, кг/м2	25,60 [23, 50; 28, 30]	25,00 [22, 30; 28, 30]	<0,001	0,12	0,970	0,009
ХС, ммоль/л	4,62 [3, 78; 5, 45]	4,81 [3, 98; 5, 55]	0,014	-0,11	1,070	0,215
ХС ЛПНП (по Фридвальду), ммоль/л	2,75 [2, 00; 3, 45]	2,90 [2, 18; 3, 56]	<0,001	-0,15	1,126	0,008
АпоА-1, мг/дл	133,00 [114, 00; 153, 00]	129,00 [112, 00; 149, 00]	0,034	0,14	0,994	<0,001
Глюкоза, ммоль/л	5,00 [4, 50; 5, 60]	5,00 [4, 60; 5, 90]	0,007	-0,09	1,062	0,118
HbA1c,%	5,70 [5, 40; 6, 00]	5,60 [5, 30; 5, 90]	0,027	0,10	0,880	0,167
Витамин 25(ОН)D, нг/мл	9,00 [6, 00; 14, 00]	8,00 [5, 00; 11, 00]	<0,001	0,23	0,973	<0,001
Адипонектин, мкг/мл	26,15 [8, 95; 61, 10]	32,60 [11, 06; 72, 05]		-0,13	1,002	0,075

 

По результатам анализа обнаружены ассоциации с некоторыми параметрами, ставшими общими для ЛД и КР по КШОПС: ИМТ, ХС, АпоА-1 и витамином D. Однако при введении поправки на пол и возраст ассоциация ОХС с ЛД теряла свою статистическую значимость. Уникально с ЛД оказались связанными ХС ЛПНП, глюкоза, HbA_1c и адипонектин, однако из этих параметров после поправки на пол и возраст сохранился только ХС ЛПНП. Наибольшей величиной эффекта в данном случае обладал витамин D (d=0,23).

Симптомы депрессии по шкале ГШД-5 и ее взаимосвязь с когнитивным статусом

Дополнительно проанализированы симптомы депрессии по шкале ГШД-5 у представителей данной выборки долгожителей. Половозрастной состав групп, выделенных по наличию вероятной депрессии, представлен на рис. 1, с, межгрупповое сравнение по метаболическим параметрам – в табл. 3.

 

Таблица 3. Взаимосвязь гормональных и метаболических факторов с наличием депрессии по шкале ГШД-5 (представлены только статистически значимые результаты)

Параметр	Участники с нормальным психическим  статусом (ГШД-5<2); N=1914	Участники с  депрессией (ГШД-5≥2); N=1580	p-value (тест Манна –Уитни)	Величина эффекта (по Коэну)	ОШ (с поправкой  на пол и возраст)	p-value (с поправкой  на пол и возраст)
ХС, ммоль/л	4,57 [3, 73; 5, 44]	4,80 [3, 98; 5, 55]	0,003	-0,14	1,084	0,06
ХС ЛПНП (по Фридвальду), ммоль/л	2,74 [2, 00; 3, 44]	2,90 [2, 13; 3, 57]	<0,001	-0,15	1,123	0,008
АпоВ, мг/дл	87,00 [70, 00; 105, 00]	89,00 [72, 00; 109, 00]	0,029	-0,10	1,003	0,461
Глюкоза, ммоль/л	5,00 [4, 40; 5, 60]	5,00 [4, 60; 5, 90]	<0,001	-0,13	1,089	0,003
Витамин 25(ОН)D, нг/мл	9,00 [6, 00; 15, 00]	8,00 [6, 00; 12, 00]	<0,001	0,15	0,985	0,004
Эстрадиол для женщин, пмоль/л	47,00 [36, 00; 68, 00]	50,00 [36, 00; 73, 00]	0,032	-0,10	1,003	0,182*

 

С наличием депрессии оказались связаны ОХС, ХС ЛПНП, АпоB, глюкоза, витамин D, эстрадиол для женщин. При введении поправок на пол и возраст статистическую значимость сохраняют только ХС ЛПНП, глюкоза и витамин D. Интересно, что по набору значимых ассоциаций депрессия по шкале ГШД-5 имеет больше пересечения с ЛД по БТЛД, чем с когнитивными нарушениями по КШОПС. Аналогичную картину мы наблюдаем и при рассмотрении корреляции между самими показателями шкал: ГШД-5 оказывается сильнее скоррелированной с БТЛД (рис. 2, b), чем с КШОПС (рис. 2, a).

 

Рис. 2. Взаимосвязь между тремя шкалами для оценки когнитивного и психического статуса: a – взаимосвязь между шкалами КШОПС и ГШД-5; b – взаимосвязь между шкалами БТЛД и ГШД-5; c – иерархическая кластеризация участников исследования на основе результатов трех шкал; d – результаты тестирования по шкале КШОПС участников из разных кластеров; e – результаты тестирования по шкале БТЛД участников из разных кластеров; f – результаты тестирования по шкале ГШД-5 участников из разных кластеров.

 

Для определения паттернов в когнитивном и психическом статусе долгожителей и рассмотрения коморбидности рассматриваемых состояний проведен кластерный анализ (рис. 2, с), по результатам которого исследуемая выборка долгожителей разделена на 5 групп. Интересно, что обнаруженные кластеры не отличаются по возрасту – медиана составила 92 года во всех пяти группах. Межгрупповое сравнение кластеров по метаболическим показателям представлено в табл. 4, значения шкал КШОПС, БТЛД и ГШД-5 для участников в каждом кластере представлены на рис. 2, d–f соответственно.

Кластер 0 включает в себя участников с нормальным когнитивным и психическим статусом (высокие баллы по шкалам КШОПС и БТЛД и низкие баллы по шкале ГШД-5). Именно в этом кластере наблюдаются участники с самым высоким уровнем витамина D, ИФР-1, лептина. Кластер 1 соотносится с группой с ЛД и высокими баллами по шкале КШОПС, кластер 2 – с группой с выраженными когнитивными нарушениями по КШОПС без ЛД. Интересно, что для этих двух кластеров характерно одинаковое распределение баллов по ГШД-5 с медианой в 2 балла. Кластеры 3 и 4 характеризуются наличием как ЛД, так и КР по КШОПС. При этом кластер 3 содержит наблюдения с наименьшими показателями по КШОПС, а в кластере 4 по обеим шкалам наблюдаются средние по выборке, но соответствующие снижению когнитивных функций значения. Медианы ГШД-5 в обоих кластерах находятся на уровне 3 баллов, однако нижний квартиль в кластере 4 находится выше, что свидетельствует о наличии в этом кластере самых высоких значений по шкале депрессии, что, по всей видимости, объясняется низкой чувствительностью ГШД-5 для оценки депрессивных симптомов у пациентов с тяжелой деменцией. Важно отметить, что кластер 3 отличается метаболическими маркерами, характерными для недостаточного питания, относительно других групп долгожителей (табл. 4).

 

Таблица 4. Сравнение кластеров по различным параметрам (представлены только статистически значимые результаты)

Параметр	Кластер					p-value (тест Краскела– Уоллиса)
	0 (N=1309)	1 (N=723)	2 (N=881)	3 (N=172)	4 (N=409)
ИМТ, кг/м2	25,70 [23, 75; 28, 65]	25,40 [23, 30; 28, 40]	25,40 [23, 10; 28, 10]	23,40 [20, 70; 27, 20]	24,80 [22, 00; 27, 70]	<0,001
ХС ЛПВП, ммоль/л	1,20 [1, 00; 1, 50]	1,22 [1, 00; 1, 52]	1,10 [0, 99; 1, 41]	1,19 [1, 00; 1, 49]	1,17 [1, 00; 1, 42]
ХС ЛПНП (по Фридвальду),  ммоль/л	2,80 [2, 04; 3, 45]	2,77 [2, 00; 3, 54]	2,70 [2, 00; 3, 50]	2,98 [2, 35; 3, 50]	2,93 [2, 24; 3, 51]	0,038
АпоА-1, мг/дл	133,00  [114, 00; 155, 00]	136,00  [118, 00; 155, 00]	130,00  [112, 00; 149, 00]	120,00  [105, 75; 143, 00]	125,00 [109, 50; 145, 50]	<0,001
HbA1c,%	5,70 [5, 40; 6, 00]	5,60 [5, 40; 6, 00]	5,70 [5, 40; 6, 00]	5,50 [5, 20; 5, 80]	5,60 [5, 30; 5, 90]
Инсулин, мкМЕ/мл	6,60 [4, 60; 10, 05]	7,00 [4, 70; 11, 30]	6,40 [4, 30; 10, 75]	5,10 [3, 52; 8, 30]	6,30 [4, 00; 11, 90]
ИФР-1, нг/мл	104,50 [80, 60; 136, 20]	103,95 [80, 15; 133, 20]	97,30 [75, 70; 127, 50]	88,00 [62, 45; 121, 05]	96,50 [75, 00; 128, 40]
свT3, пмоль/л	3,60 [3, 10; 4, 00]	3,50 [3, 00; 3, 90]	3,40  [3, 00; 3, 90]	3,30  [2, 80; 3, 70]	3,50  [3, 00; 3, 90]
Витамин 25(ОН)D, нг/мл	10,00 [7, 00; 15, 00]	9,00 [6, 00; 13, 00]	8,00  [6, 00; 12, 00]	5,00  [4, 00; 8, 75]	7,00  [5, 00; 11, 00]
Адипонектин, мкг/мл	32,70 [9, 77; 67, 05]	25,00 [9, 07; 63, 75]	20,05  [8, 00; 55, 98]	33,75  [10, 95; 71, 75]	38,65  [11, 24; 78, 25]
Лептин, нг/мл	14,70 [5, 27; 34, 20]	13,00 [5, 13; 33, 62]	14,20 [5, 16; 33, 75]	8,50  [2, 79; 16, 00]	10,30  [4, 55; 30, 25]	0,001
Эстрадиол для женщин, пмоль/л	46,00 [36, 00; 68, 00]	47,00  [36, 00; 67, 25]	48,00 [36, 00; 71, 50]	57,00 [36, 00; 88, 00]	53,00  [36, 00; 73, 00]	0,004

 

Обсуждение

Проведенное исследование имело целью разграничить гормонально-метаболические маркеры, ассоциированные с различными типами КР. Исходя из полученных результатов удалось установить, что баллы по шкале ГШД-5 имеют более сильную корреляцию с баллами по шкале БТЛД, чем по шкале КШОПС, в связи с чем наборы параметров, значимо ассоциированных с депрессией и ЛД, во многом совпадают. При переходе к анализу кластеров, полученных на основании показателей каждой из трех шкал, интересным наблюдением является отсутствие параметров, которые являлись бы строго скоррелированы с результатами по шкале ГШД-5 (см. табл. 4) – все они имеют более очевидную связь с одной из других шкал (исходя из сравнения медианных уровней в группах), т.е. гормонально-метаболические маркеры, которые отмечены как ассоциированные с депрессией, на самом деле связаны с когнитивной дисфункцией. Также интересно отметить, что наибольшие значения по шкале ГШД-5 наблюдались не в том кластере, который характеризовался самыми низкими значениями по КШОПС и БТЛД, а в том, который демонстрировал чуть более высокие значения, которые тем не менее соответствуют наличию заболевания, что может означать большую подверженность аффективным нарушениям у долгожителей с начальными проявлениями КР, а также быть обусловленным низкой чувствительностью ГШД-5 в отношении выявления депрессивной симптоматики у пациентов с грубым когнитивным дефектом.

При этом оценки когнитивного статуса по КШОПС и по БТЛД имели как общие, так и различные ассоциации с показателями метаболического статуса. Среди общих имелся витамин D, для которого наблюдалось снижение как в группах КР и ЛД при бинарном сравнении, так и по мере ухудшения когнитивного статуса при сравнении кластеров. При проведении кластерного анализа самые низкие показатели витамина D выявлены в кластере пациентов с минимальными баллами по шкалам КШОПС и БТЛД и высокими – по шкале ГШД-5 (кластер 3), а наиболее высокие – в кластере 1 без когнитивных нарушений, ЛД и симптомов депрессии. Таким образом, результаты проведенного нами исследования в очередной раз продемонстрировали связь между уровнем витамина D и состоянием когнитивной и аффективной сфер у долгожителей, описанную ранее в ряде отечественных и зарубежных работ [14, 18]. Механизмы, за счет которых реализуется связь между уровнем витамина D и психоневрологическим статусом долгожителей, а также характер этой связи продолжают оставаться предметом дискуссий. Установлено, что рецепторы к витамину D имеются в коре головного мозга и гиппокампе человека, также известно, что 25(ОН)D способствует выработке факторов роста нервов [19]. Имеются данные, что витамин D обладает также антиоксидантными свойствами, однако попытки применения препаратов 25(ОН)D с антиоксидантной целью не увенчались успехом [20]. Не исключено также, что ассоциация уровня витамина D с КР обусловлена тем, что пациенты с деменцией часто потребляют меньше продуктов, содержащих витамин D, и реже подвергаются инсоляции.

Полученные нами результаты исследования демонстрируют, что у долгожителей как с выраженными когнитивными нарушениями по КШОПС, так и с ЛД по БТЛД отмечаются более низкие показатели ХС ЛПВП и АпоА-1, чем у лиц без КР. Однако наибольшую корреляцию эти параметры показывают со значением по шкале КШОПС. Это особенно отчетливо заметно при сравнении кластера 0 (нормальный когнитивный статус) с кластером 1 (ЛД с нормальными показателями КШОПС). Здесь можно заметить, что, несмотря на снижение по шкале БТЛД, уровень АпоА-1 и ХС ЛПВП остается стабильно высоким, тогда как в других кластерах, для которых характерны более низкие значения по баллам КШОПС, наблюдается снижение уровня обоих параметров. Проведенное ранее французское исследование с участием 98 пациентов с БА (средний возраст – 75,7±5,27 года) также продемонстрировало корреляцию АпоА-1 не только с наличием, но и с тяжестью деменции [21, 22]. Таким образом, по всей видимости, протективный эффект АпоА-1 в отношении когнитивных функций имеет наибольшее значение при нейродегенеративных деменциях и потенциально реализуется через механизмы подавления нейровоспаления и амилоидогенеза [23].

Адипонектин – это белок плазмы, секретируемый жировой тканью, обладающий антидиабетическими, антиатерогенными и противовоспалительными свойствами. Первоначально считалось, что его основная роль заключается только в контроле обмена веществ [24]. Позже рецепторы адипонектина обнаружены также в различных областях головного мозга, включая гипоталамус, гиппокамп и кору головного мозга [25]. По данным нашего исследования, уровень адипонектина является ведущим фактором для разделения участников на группы по наличию ЛД. С прогрессированием ЛД по баллам БТЛД также связан уровень лептина. По мере усугубления тяжести когнитивного дефицита и эмоциональных нарушений отмечается тенденция к снижению концентрации ИФР-1 и уровня инсулина. Такие изменения могут быть связаны в том числе с особенностями диеты пациентов с деменцией и депрессией (уменьшение количества приемов пищи, потребление пищи с низкой калорийностью и низким гликемическим индексом).

Помимо этого, ИФР-1 может влиять на морфофункциональную организацию синапсов [26], обладает нейропротективным эффектом за счет подавления процессов перекисного окисления и иммунного воспаления, а также участвует в регуляции процессов апоптоза [27]. В нашем исследовании наиболее высокие уровни ИФР-1 отмечались у пациентов без когнитивных и аффективных расстройств (кластер 1), а наиболее низкие – у пациентов с тяжелыми нарушениями когнитивных функций и выраженными депрессивными симптомами (кластер 3), что соотносится с данными ранее проведенных работ [17] и служит подтверждением протективной роли ИФР-1 в отношении когнитивного статуса.

Важно отметить, что выявленные ассоциации между когнитивными нарушениями и гормонально-метаболическими факторами могут быть как прямыми, так и косвенными. Более того, исследования с одномоментным дизайном не позволяют оценить направление причинно-следственных связей. Для решения этой задачи необходима проверка полученных результатов в будущих исследованиях, в том числе с проспективным дизайном.

Заключение

Таким образом, нам удалось подтвердить многие ранее найденные ассоциации с КР на выборке российских долгожителей. Более того, в работе показано, что с ЛД и КР, диагностируемыми с помощью КШОПС, могут быть связаны различные гормонально-метаболические маркеры. Эти результаты могут быть в дальнейшем использованы для проведения проспективных и интервенционных исследований, нацеленных на поиск терапевтических мишеней и методов дифференциальной диагностики.

 

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

Информированное согласие на публикацию. Пациенты подписали форму добровольного информированного согласия на публикацию медицинской информации.

Consent for publication. Written consent was obtained from the patients for publication of relevant medical information and all of accompanying images within the manuscript.

Соответствие принципам этики. Протокол исследования одобрен локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» (протокол № 30 от 24.12.2019). Одобрение и процедуру проведения протокола получали по принципам Хельсинкской декларации.

Compliance with the principles of ethics. The study protocol was approved by the local ethics committee of Pirogov Russian National Research Medical University (protocol №30 dated 24.12.2019). Approval and protocol procedure was obtained according to the principles of the Declaration of Helsinki.

About the authors

Lubov V. Matchekhina

Russian Gerontology Clinical Research Center of Pirogov Russian National Research Medical University

Author for correspondence.
Email: machehina_lv@rgnkc.ru
ORCID iD: 0000-0002-2028-3939

Cand. Sci. (Med.), Russian Gerontology Clinical Research

Russian Federation, Moscow

Olga N. Tkacheva

Russian Gerontology Clinical Research Center of Pirogov Russian National Research Medical University

Email: machehina_lv@rgnkc.ru
ORCID iD: 0000-0002-4193-688X

D. Sci. (Med.), Prof., Head of Russian Gerontology Clinical Research

Russian Federation, Moscow

Eva M. Shelley

Russian Gerontology Clinical Research Center of Pirogov Russian National Research Medical University

Email: machehina_lv@rgnkc.ru
ORCID iD: 0000-0003-0394-4245

Research Assistant

Russian Federation, Moscow

Nadezhda G. Dudchenko

Russian Gerontology Clinical Research Center of Pirogov Russian National Research Medical University

Email: machehina_lv@rgnkc.ru
ORCID iD: 0000-0001-8852-8587

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Alexandra A. Mamchur

Russian Gerontology Clinical Research Center of Pirogov Russian National Research Medical University

Email: machehina_lv@rgnkc.ru
ORCID iD: 0000-0002-6025-7663

Medical Genomics Dept Analyst

Russian Federation, Moscow

Ekaterina D. Spektor

Russian Gerontology Clinical Research Center of Pirogov Russian National Research Medical University

Email: machehina_lv@rgnkc.ru
ORCID iD: 0000-0003-0714-9476

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Liliya E. Artemyeva

Russian Gerontology Clinical Research Center of Pirogov Russian National Research Medical University

Email: lartemieva@cspfmba.ru
ORCID iD: 0000-0002-0807-7403

Cand. Sci. (Biol.)

Russian Federation, Moscow

Veronika V. Daniel

Russian Gerontology Clinical Research Center of Pirogov Russian National Research Medical University

Email: machehina_lv@rgnkc.ru
ORCID iD: 0000-0003-0547-3280

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Daria A. Kashtanova

Russian Gerontology Clinical Research Center of Pirogov Russian National Research Medical University

Email: machehina_lv@rgnkc.ru
ORCID iD: 0000-0001-8977-4384

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Antonina M. Rumyantseva

Russian Gerontology Clinical Research Center of Pirogov Russian National Research Medical University

Email: machehina_lv@rgnkc.ru
ORCID iD: 0009-0006-4830-8057

Medical Genomics Dept Analyst

Russian Federation, Moscow

Vladimir S. Yudin

Russian Gerontology Clinical Research Center of Pirogov Russian National Research Medical University

Email: machehina_lv@rgnkc.ru
ORCID iD: 0000-0002-7831-4734

Cand. Sci. (Biol.), Centre for Strategic Planning and Management of Biomedical Health Risks

Russian Federation, Moscow

Valentin V. Makarov

Russian Gerontology Clinical Research Center of Pirogov Russian National Research Medical University

Email: machehina_lv@rgnkc.ru
ORCID iD: 0000-0001-9495-0266

Cand. Sci. (Biol.)

Russian Federation, Moscow

Anton A. Keskinov

Russian Gerontology Clinical Research Center of Pirogov Russian National Research Medical University

Email: machehina_lv@rgnkc.ru
ORCID iD: 0000-0001-7378-983X

Cand. Sci. (Med.), Cand. Sci. (Econ.)

Russian Federation, Moscow

Sergey A. Kraevoy

Russian Gerontology Clinical Research Center of Pirogov Russian National Research Medical University

Email: machehina_lv@rgnkc.ru
ORCID iD: 0000-0003-1775-9235

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Sergey M. Yudin

Centre for Strategic Planning and Management of Biomedical Health Risks

Email: machehina_lv@rgnkc.ru
ORCID iD: 0000-0002-7942-8004

D. Sci. (Med.), Prof.

Russian Federation, Moscow

Irina D. Strazhesko

Russian Gerontology Clinical Research Center of Pirogov Russian National Research Medical University

Email: machehina_lv@rgnkc.ru
ORCID iD: 0000-0002-3657-0676

D. Sci. (Med.), Prof.

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files