The relevance of using 5α-reductase inhibitors in the conservative management of benign prostatic hyperplasia: A review

Full Text

Введение

Доброкачественная (ДГПЖ) гиперплазия (ГПЖ) предстательной железы (ПЖ, или простаты) – заболевание, имеющее длительную историю изучения. В его процессе использовались различные дефиниции: «простатома», «болезнь простаты», «аденома», «гиперплазия простаты». Советские, а затем и российские урологи применяли термин «аденома предстательной железы», который, как казалось, отражает правильную патоморфологию заболевания. Однако, спустя время, при более детальном исследовании послеоперационного материала, врачами-морфологами выявлено, что главный компонент измененной ткани – результат активной пролиферации (гиперплазии) железистого эпителия, что исключает возможность использования термина «аденома простаты» (доброкачественная опухоль, происходящая из клеток из железистого эпителия). Гиперплазия ткани и формирование доброкачественной опухоли – 2 разнонаправленных процесса. Так, если ГПЖ с точки зрения гистологии отражает компенсаторную реакцию в виде усиленного роста высокодифференцированной ткани, то доброкачественная опухоль – продукт, характеризующийся тканевым атипизмом, который выражается в «причудливости» тканевых структур, отражающейся в нарушении расположения и количества сосудов, соотношения паренхиматозного и стромального компонентов ткани, возникновении различной формы и величины клеточных элементов.

ДГПЖ является одним из самых распространенных заболеваний у мужчин среднего и пожилого возраста. Ученые по всему миру ведут многочисленные эпидемиологические исследования с комплексной оценкой бремени ДГПЖ, активно публикуя полученные результаты. С 1990 по 2021 г. заболеваемость ГПЖ показала неуклонный рост, что отражается в существенных числовых показателях: прирост составил до 161,66%. Самые высокие показатели отмечаются в возрастной группе 65–69 лет [1]. Анализируя зарубежную статистику и сравнивая ее с отечественной, можно сделать вывод о том, что эпидемиологические данные имеют различия. В случае ДГПЖ в США среди мужчин в возрасте старше 50 лет заболевание диагностируется у каждого 3-го. В России эти показатели менее утешительные: каждый 2-й мужчина имеет подтвержденный диагноз ДГПЖ в таком же возрасте. Несмотря на то что симптомы у 43% больных активно проявляются в возрасте 60 лет, проспективные исследования выявляют патоморфологические признаки ГПЖ по данным аутопсии в 30-летнем возрасте, и к 45 годам их уже имеют 30% мужчин [2]. Такая статистика отражает «омоложение» заболевания. Неуклонный рост случаев ДГПЖ связан с увеличением продолжительности жизни мужского населения, количества сопутствующих заболеваний со стороны сердечно-сосудистой (ССС), мочеполовой и эндокринной систем, например системного атеросклероза, инфекций органов мочеполовой системы, метаболического синдрома (МС) и сахарного диабета 2-го типа. По статистическому прогнозу, ожидаемая численность больных ДГПЖ в Великобритании увеличится с 5,7 млн зарегистрированных в 2008 г. до 7,9 млн к 2028 г. В США численность лиц старше 80 лет с данным диагнозом, по предварительным данным, составит примерно 19,5 млн к 2030 г. (по сравнению с 9,3 млн в 2003 г.) [3]. В распространенности и прогрессировании заболевания также имеются этнические и расовые различия. Эпидемиологические данные указывают на то, что распространенность ДГПЖ на 40% выше среди чернокожих и латиноамериканских мужчин по сравнению с белокожими мужчинами. Объяснением этому может служить более высокая распространенность хронического воспаления в неопухолевых образцах биоптата ПЖ у указанных этнических групп. Однако имеются данные также о расовых и социально-экономических различиях в лечении аденомы ПЖ в США, при этом показано, что чернокожие пациенты, латиноамериканцы и представители коренных народов подвергаются недостаточному лечению по сравнению с пациентами европейского происхождения. Чернокожие пациенты реже получают медикаментозное или хирургическое лечение в 1-й год установки диагноза, что может сказываться на тяжести симптоматики и более тяжелом течении болезни [4]. Между тем у азиатов встречаемость ДГПЖ значительно ниже, чем у мужчин европейского происхождения. Так, у китайских мужчин распространенность ДГПЖ составляет не менее 11,9% среди лиц в возрасте 45 лет и возрастает до 22,7% к 70 годам. Однако в последнее время в данном направлении наблюдаются некоторые изменения. M. Mahbubi Sani и соавт. в связи с резким увеличением роста заболеваемости среди азиатской популяции исследовали влияние варианта гена CYP17 rs743572, который присутствует только у представителей данного этнического контингента и повышает риск развития ДГПЖ, увеличивает риск развития аденомы ПЖ в 1,58 раза, а также в 2–12 раз повышает риск дальнейшего ее перехода в рак ПЖ (РПЖ). Эти данные следует воспринимать как факт изменения взаимосвязи между ДГПЖ и расовой принадлежностью. Вероятнее всего, изменения произошли в результате эпигенетических перестроек под влиянием образа жизни и факторов окружающей среды [5].

Этиология и патогенез ДГПЖ

Ведущими этиологическими факторами развития ДГПЖ являются возраст, генетическая предрасположенность и концентрация половых гормонов. На основе ранних исследований предложено несколько теоретических причин возникновения ДГПЖ:

1. Гиперплазия клеточных элементов происходит под действием активной формы тестостерона (дигидротестостерона – ДГТ), его образование происходит при помощи 5α-редуктазы (I и II типа). Изофермент I типа экспрессируется в коже и ее производных, а также в печени и ПЖ; изофермент II типа находится в ПЖ и коже половых органов, основная функция этого изофермента – мужская вирилизация [6]. Под действием 5α-редуктазы происходит восстановление двойной связи С4-5 тестостерона с образованием ДГТ. Нормальный уровень ДГТ в крови составляет 1/10–1/20 уровня общего тестостерона. При повышенной активности 5α-редуктазы происходит увеличение уровня ДГТ в крови и тканях, который выступает в роли тканевого фактора роста и запускает процессы пролиферации.
2. Изменение соотношения эстрогенов и тестостерона с возрастом также вносит вклад в развитие ДГПЖ. Эстрогены представлены 3 фракциями: эстриолом, 17β-эстрадиолом и эстроном. В сутки у здорового мужчины секретируется приблизительно 65 мкг эстрона и 30–45 мкг эстрадиола, из них 7 мкг эстрадиола в сутки синтезируется яичками, 17 мкг образуется путем биохимического превращения из тестостерона и 22 мкг – путем восстановления 17-кетогруппы из эстрона. Подавляющее количество эстрогенов у представителей мужского пола образуется в периферических тканях за счет действия фермента ароматаза [7]. Последняя кодируется геном CYP19, локализованным у человека на хромосоме 15. Выраженная экспрессия выявлена в жировой ткани, головном мозге, печени и эндотелиальных клетках [8]. В организме мужчины обнаружены 2 типа эстрогеновых рецепторов: α и β. Эстрогеновые рецепторы α-типа находятся в яичках, аденогипофизе, печени, почках, костях. Рецепторы β-типа обнаружены в хрящевой и костной тканях, желудочно-кишечном тракте, ПЖ и мочевом пузыре. Увеличение концентрации эстрогенов с закономерным снижением тестостерона запускает стимулирующее действие на клеточные элементы, повышая активность деления растущих клеток [9].
3. Воспаление ПЖ запускает каскад цитокинового шторма. Действие цитокинов осуществляется через высокоспецифические рецепторы, расположенные на мембране клетки-мишени. Выделяют следующие пути влияния цитокинов: аутокринный путь (воздействие на клетку, синтезирующую и секретирующую данный цитокин), паракринный путь (действие на клетки, расположенные вблизи продуцента, опосредованно) и эндокринный путь (дистанционно – на клетки любых органов за счет системной циркуляции цитокина в кровотоке) [10, 11]. В зависимости от характера воздействия на воспалительный процесс цитокины-регуляторы воспалительной реакции подразделяются на провоспалительные цитокины (активирующие воспалительный процесс – интерлейкины: 1–5, 7–9, 14–18, 20, 33, фактор некроза опухоли α, интерферон γ и др.) и противовоспалительные цитокины (ограничивающие воспаление – интерлейкины 4, 6, 10, 13, трансформирующий фактор роста β). Доказано, что количество провоспалительных цитокинов повышается с возрастом [12]. По химической структуре цитокины являются полипептидами, с функциональной точки зрения – универсальными регуляторами клеточных функций (таких как пролиферация, рост, дифференцировка). ПЖ с иммунологической точки зрения представляет собой иммунопривилегированный орган, тем не менее она способна к развитию активного иммунного ответа за счет действия цитокинов. Такое влияние служит триггером для развития латентного воспаления, значительно увеличивает риск развития доброкачественных и злокачественных опухолей ПЖ [13].
4. Научные исследования в урологии и эндокринологии свидетельствуют о том, что на развитие ДГПЖ влияют комплексные изменения состояния организма, в том числе нарушение работы метаболизма (ожирение и МС). С возрастом по всему миру наблюдается значительное увеличение частоты случаев МС. Эксперты Всемирной организации здравоохранения охарактеризовали МС как «пандемию XXI в.». Его распространенность среди взрослого населения составляет 20–40% [14]. Ключевым фактором в развитии МС считается развитие инсулинорезистентности, что приводит к артериальной гипертензии, сахарному диабету 2-го типа, абдоминальному ожирению и андрогенной дислипидемии. Многие авторы отмечают, что жировая ткань – это не просто «депо энергии», а важный эндокринный компонент, активирующий работу адипоцитокинов, эстрогенов, цитокинов и вызывающий снижение общего уровня тестостерона. В 2023 г. M. Daher и соавт. провели работу по оценке уровня распространенности МС у пациентов с ДГПЖ в Сирии. Участниками данного наблюдательного исследования стали 426 пациентов с ДГПЖ в возрасте 40 лет и старше. Общая распространенность МС в этой группе – 46,2%. Пациенты с МС имели более высокий балл по International Prostate Symptom Score (IPSS) – Международной системе суммарной оценки симптомов при заболеваниях ПЖ, причем у 59,3% пациентов с МС отмечалась тяжелая выраженность симптомов нижних мочевыводящих путей (СНМП) [15]. Несмотря на то что механизм взаимодействия ДГПЖ и МС до конца не ясен, предложена следующая гипотеза. Так, I этап, запускающий патогенез, – воспаление ПЖ. Последнее может усугубляться измененным метаболизмом, в том числе и гиперхолестеринемией, – это II этап патогенеза. Третий этап – гипогонадизм или гиперэстрогенизм. Совместное действие 3 факторов может привести к ремоделированию ткани ПЖ и дальнейшему ее увеличению. Выявлено, что дисфункция щитовидной железы (ЩЖ) оказывает значительное воздействие на все составляющие МС. Причем недавние исследования показали, что свободный тироксин связан с повышенным риском развития ДГПЖ/СНМП. В исследовании J. Heo и соавт. изучена связь между гормонами ЩЖ и выраженностью СНМП при ДГПЖ. Данные этого анализа показали, что повышение гормонов ЩЖ играет значимую роль в росте и дифференцировке клеток, в том числе и клеток ПЖ. Благодаря результатам проведенной работы выявлена взаимосвязь между уровнем свободного тироксина и СНМП/ДГПЖ. Число мужчин с максимальной скоростью мочеиспускания (Q_max) <10 мл/с, объемом остаточной мочи ≥30 мл и IPSS>7 баллов увеличивалось пропорционально повышению уровня свободного тироксина [16]. Таким образом, гипертиреоз, вызванный болезнью Грейвса, воспалительными процессами в ЩЖ и узловым или многоузловым токсическим зобом, инициирует пролиферативные процессы, что приводит к ускоренному росту ПЖ и прогрессированию заболевания.
5. Сосудистые изменения как пусковой механизм ДГПЖ (нарушение микроциркуляции или кровоснабжения ткани) проводят к асептическому воспалению ПЖ. Такие изменения в ткани способствуют выделению большого количества провоспалительных цитокинов, активирующих рост и пролиферацию клеток ПЖ [17].

Существуют противоречивые данные о роли нестероидных противовоспалительных препаратов в развитии ДГПЖ, при этом некоторые исследования указывают на положительную связь, а другие отрицают любую связь [18, 19].

В настоящее время ряд авторов придерживаются следующей теории: для развития заболевания требуется одновременное воздействие нескольких факторов. Это может объяснять то, что у большинства пациентов с диагнозом ДГПЖ наблюдаются несколько сопутствующих патологий, которые могут совместно способствовать развитию данного заболевания.

Клиническая картина ДГПЖ

Клинические проявления ДГПЖ не зависят от размера ПЖ напрямую. Симптомы могут отмечаться только у 50% пациентов [20]. Решающее значение имеет направление роста узла. При внутрипузырном росте клинические симптомы заболевания проявляются рано: даже небольшой размер ПЖ может нарушить отток мочи. Наиболее неблагоприятный рост узла – в сторону треугольника Льето (интратригональный рост). В этом случае гиперплазированная ткань ПЖ сдавливает устья мочеточников, нарушая отток мочи от верхних мочевыводящих путей (ВМП) с возникновением гидронефроза. Подпузырный рост (в направлении прямой кишки) долгое время не вызывает нарушенного мочеиспускания, пока гиперплазированный узел не достигнет больших размеров.

Согласно патофизиологии заболевания многие клиницисты подразделяют течение ДГПЖ на 3 стадии: компенсации, суб- и декомпенсации.

В I стадию структуры мочевого пузыря подвергаются компенсаторному преобразованию в виде гипертрофии детрузора. Появляются слабо выраженные расстройства мочеиспускания, характеризующиеся вялой струей мочи, затрудненным мочеиспусканием, императивными позывами и частыми ночными мочеиспусканиями. Изменений со стороны ВМП не отмечается.

Во II стадию – субкомпенсации – сократительные способности гипертрофированных мышечных волокон резко снижаются, что характеризуется закономерностями компенсаторно-приспособительных реакций (гипертрофия сменяется гипотрофией). В результате снижения сократительной способности детрузора пациенты ощущают неполное опорожнение мочевого пузыря. По результатам инструментального метода диагностики (ультразвукового исследования мочевого пузыря) у пациентов отмечается остаточное количество мочи в объеме 100–200 мл. Нарастающий объем остаточной мочи вызывает повышение внутрипузырного давления, приводя к расширению ВМП в результате пузырно-мочеточникового рефлюкса. Во II стадию заболевания возможно формирование ложных дивертикулов мочевого пузыря (результат истончения стенки мочевого пузыря), постоянный застой мочи создает благоприятную среду для инфицирования и последующего риска камнеобразования.

Во время III стадии заболевания (декомпенсации) развивается полная атрофия мышечных элементов, приводящая к атонии. Клиническим проявлением этой стадии является полная задержка мочи с развитием парадоксальной ишурии (объем остаточной мочи превышает 1 л, такое количество мочи вызывает перерастяжение сфинктера мочевого пузыря). Моча, двигаясь по пути наименьшего сопротивления, устремляется наверх, что вызывает двусторонний уретерогидронефроз с нарушением функции почек [21, 22].

В клиническом течении ДГПЖ симптомы заболевания подразделяются на несколько групп:

• симптомы фазы опорожнения;
• симптомы фазы накопления;
• постмиктурические симптомы.

Важно отметить, что ДГПЖ имеет ряд осложнений. Наиболее частое – острая задержка мочи, обычно она связана с провоцирующими факторами, например переохлаждением, стрессом, приемом алкоголя или пряной пищи. Возможно также образование конкрементов мочевого пузыря, причиной чего служит застой мочи как в самом мочевом пузыре, так и образовавшихся дивертикулах. В результате застоя происходит изменение pH мочи, что создает благоприятные условия для формирования матрицы и образования камней. Выраженная обструкция вызывает увеличение давления в мочевом пузыре и затрудняет отток мочи из мочеточников. Это, в свою очередь, приводит к патологическому расширению вышележащих анатомических структур и, как следствие, ведет к гидронефротической трансформации. Такие изменения нарушают функцию почек и создают благоприятные условия для восходящей инфекции, приводя к риску возникновения пиелонефрита [23].

Консервативное и хирургическое лечение ДГПЖ

В современной урологии ежедневно разрабатываются индивидуальные планы лечения для пациентов, которые основываются на тяжести СНМП, оценке субъективного состояния пациента (качества его жизни), размере ПЖ, а также наличии сопутствующих заболеваний. У многих больных симптомы не настолько выражены, чтобы вызывать беспокойство по поводу лечения. Вследствие этого перед началом любого терапевтического или хирургического вмешательства важно провести полное обследование, обсудить с пациентом детали лечения и выбранную тактику.

В случаях отсутствия у больных инфравезикальной обструкции и субъективного ухудшения качества жизни применяется выжидательное наблюдение (включающее как периодическое наблюдение врача-уролога, так и прохождение контрольных обследований) совместно с поведенческой терапией. Последняя содержит рекомендации по модификации образа жизни, уменьшению потребления жидкости в ночные периоды, избеганию потребления алкоголя и кофеина, использованию техники расслабленного мочеиспускания, тренировке мочевого пузыря, лечению запоров и др. В настоящее время получены данные, что поведенческая терапия уменьшает выраженность симптомов и замедляет прогрессирование заболевания у пациентов с ДГПЖ [24].

Медикаментозная терапия базируется на данных о патогенезе ДГПЖ. Современная медицина предлагает следующие варианты консервативной терапии ГПЖ:

• α-адреноблокаторы;
• ингибиторы 5α-редуктазы (5-АРИ);
• ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа;
• агонисты β3-адренорецепторов;
• блокаторы мускариновых рецепторов;
• препараты растительного сырья;
• аналоги вазопрессина;
• различные комбинации перечисленных препаратов.

Стоит отметить, что оперативное вмешательство проводится строго при наличии показаний. Согласно клиническим рекомендациям Минздрава России по лечению ДГПЖ от 2024 г. оперативное лечение выполняется в случае выраженной инфравезикальной обструкции, рецидивирующей задержки мочеиспускания, интермиттирующей макрогематурии, хронической задержки мочеиспускания, при наличии камней мочевого пузыря, гидронефроза, обусловленного ДГПЖ, и при неэффективности предшествующей медикаментозной терапии. Существует 5 основных методов хирургического лечения СНМП, вызванных ДГПЖ. Все методики можно подразделить:

• на резекционные (монополярная трансуретральная резекция ПЖ, трансуретральная инцизия ПЖ);
• энуклеационные (биполярная трансуретральная энуклеация ГПЖ, энуклеация ГПЖ гольмиевым лазером, или лазерная энуклеация ПЖ, энуклеация ГПЖ тулиевым лазером (тупым путем), энуклеация ГПЖ тулиевым волоконным лазером);
• вапоризационные (лазерная вапоризация, биполярная трансуретральная вапоризация ПЖ);
• альтернативные методы (эндоваскулярная эмболизация сосудов ПЖ);
• неаблативные методы (установка простатических стентов).

Таким образом, целью любого оперативного вмешательства при ДГПЖ является устранение механической обструкции на уровне простатического отдела мочеиспускательного канала [25].

Несмотря на широкий спектр вариантов хирургического лечения, 70% пациентов получают консервативную терапию с высокой долей эффективности [26]. Далее представлены механизмы работы и точки приложения препаратов, используемых при медикаментозной терапии.

α-Адреноблокаторы. α1-блокаторы снижают тонус ПЖ и выраженность обструктивного компонента за счет подавления действия выделяемого норадреналина на гладкомышечные клетки ПЖ (примеры препаратов: тамсулозин, алфузозин, силодозин). Относятся к препаратам 1-й линии терапии.

Ингибиторы 5α-редуктазы. Препараты (дутастерид и финастерид) предназначены для лечения СНМП умеренной и выраженной степени, а также при объеме ПЖ более 40 см³. Механизм действия заключается в ингибировании 5α-редуктазы, что нарушает синтез ДГТ. На текущем этапе медикаментозного лечения СНМП, вызванных ДГПЖ, препараты данной группы занимают лидирующие позиции, демонстрируя положительные результаты в снижении показателей по шкале IPSS, уменьшении объема ПЖ и увеличении Q_max. Кроме того, установлена связь между бóльшим объемом ПЖ и более высокой эффективностью данной группы препаратов.

Агонисты β3-адренорецепторов. β3-адренорецепторы экспрессируются в гладких мышечных клетках детрузора, и их стимуляция вызывает расслабление детрузора (пример препарата – мирабегрон).

Блокаторы мускариновых рецепторов. Мускариновые рецепторы экспрессируются на поверхностях гладкомышечных клеток, эпителии мочевого пузыря. У человека описано 5 подтипов мускариновых рецепторов (M1–M5), из них в детрузоре преобладают подтипы M2 и M3. По результатам научных исследований эффект от приема М-холиноблокаторов был выше у больных с небольшими размерами ПЖ и при уровне простатспецифического антигена менее 1,3 нг/мл [27] (примеры препаратов: дарифенацин, оксибутинин, солифенацин).

Ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа (иФДЭ-5) показаны при умеренных и выраженных СНМП в сочетании с эректильной дисфункцией или без таковой. В рандомизированных контролируемых исследованиях у больных с ГПЖ изучали эффекты тадалафила, cилденафила и варденафила. Однако только тадалафил в дозировке 5 мг зарегистрирован для лечения СНМП.

Препараты растительного сырья. Механизм действия биологически активных веществ растительных экстрактов (семян тыквы, экстрактов пальмы ползучей, коры африканской сливы) связан с противовоспалительным, антиандрогенным, антиэстрогенным, антимикробным и антиоксидантным действиями. Препараты из растительного сырья улучшают функции детрузора, а также влияют на фактор роста (оказывая антипролиферативное действие), уменьшают уровень глобулинов, связывающих половые гормоны [28].

Аналоги вазопрессина. Препарат десмопрессин, являющийся синтетическим аналогом вазопрессина, способствует увеличению реабсорбции воды, что приводит к уменьшению общего объема мочи. Это оказывает благоприятное воздействие на лечение ноктурии и ночной полиурии.

Цель лечения пациентов с ДГПЖ – уменьшение СНМП, улучшение качества их жизни и предотвращение возможного оперативного вмешательства. В клинических рекомендациях 2025 г. Европейской ассоциации урологов по лечению и ведению больных с ненейрогенными СНМП у мужчин предложен алгоритм выбора медикаментозной терапии для достижения положительных результатов лечения (рис. 1) [29].

 

Рис. 1. Алгоритм выбора консервативного метода лечения у пациента с СНМП.

 

5-АРИ в современной урологической практике

Большое значение в патогенезе ДГПЖ придается гормональному фактору. В простатических стромальных клетках расположены рецепторы андрогенного ряда, при их активации посредством ДГТ происходит секреция факторов роста, которые переходят в эпителий ПЖ, запуская процесс роста и дифференцировки [30]. К настоящему времени учеными обнаружено 2 изофермента 5α-редуктазы, различающихся по хромосомной локализации генов. В 1969 г. Джордж Уилсон определил биологическую роль ДГТ и описал его как «важный мужской андроген». Это научное открытие привело к дальнейшему исследованию гормональной регуляции ПЖ [31].

Применение 5-АРИ стало большим достижением в клинической практике врачей-урологов. 5α-редуктаза – это стероидный внутриклеточный фермент, связанный с ядром, который преобразует андроген (тестостерон) в ДГТ. Отмечено, что ДГТ имеет большее сродство к андрогеновым рецепторам, чем тестостерон. По своей химической форме 5-АРИ – это химически 4-азастероиды, которые конкурентно внутриклеточно связывают 5α-редуктазу, в первую очередь в строме ПЖ, что приводит к периферическому ингибированию превращения тестостерона в его более активный метаболит [32]. Для клинического использования доступны 2 лекарственных вещества: финастерид и дутастерид, которые имеют разные точки приложения. Дутастерид имеет преимущество и ингибирует 5α-редуктазу 1 и 2-го типа, тогда как финастерид подавляет 5α-редуктазу только 1-го типа. Первый двойной ингибитор (финастерид) синтезирован и лицензирован Управлением по контролю пищевых продуктов и лекарств в США в 1992 г., за которым в 2001 г. последовал дутастерид [33]. Подавление ДГТ путем ингибирования фермента приводит к повышению концентрации тестостерона в сыворотке на 15–19%, уменьшению объема ПЖ на 18–28% и снижению уровня простатспецифического антигена в сыворотке крови на 50% [34].

Препараты 5-АРИ превосходно всасываются при пероральном приеме, что характеризуется высоким процентом их биодоступности – примерно 60–65%. Метаболизм фармакологических препаратов осуществляется в печени под действием цитохрома P450, 51–64% конечных продуктов распада выводится с калом, оставшаяся часть приходится на выведение почками, с мочой. Средний период полувыведения составляет 6 ч, достигая 8 ч у пациентов пожилого возраста с замедленным метаболизмом¹. Дутастерид и финастерид хорошо переносятся, и их применение крайне редко приводит к возникновению побочных эффектов. Однако может наблюдаться снижение либидо, эректильная дисфункция и реже – нарушение эякуляции. У 1–2% пациентов может наблюдаться гинекомастия [35].

Во многих исследованиях зарубежных и отечественных авторов, посвященных клинической эффективности 5-АРИ у пациентов с СНМП, возникших на фоне ДГПЖ, сроки лечения составляют от 3 до 48 мес. Обоснования длительности терапии, как правило, не предоставляется. Однако в научной работе В.Н. Ткачука и соавт. «Рациональное лечение доброкачественной гиперплазии предстательной железы; эффективность длительной терапии дутастеридом» выведена взаимосвязь между длительностью терапии дутастеридом и стойкостью клинического эффекта. У больных ДГПЖ с продолжительностью приема 4 года отдаленные результаты лечения оказались лучше. По окончании медикаментозной терапии показатели клинического течения улучшились у 98,7% пациентов, оставались стабильными на протяжении 36 мес у 97,5% больных [36]. Такие результаты обосновывают необходимость назначения 5-АРИ на более длительный срок для улучшения качества жизни пациентов и значимых изменений клинических показателей.

Сравнивая терапию 5-АРИ и α-адреноблокаторами на основе метаанализа с систематическим обзором, можно сделать вывод о том, что обе группы препаратов способствуют улучшению показателя индекса обструкции выходного отверстия мочевого пузыря. Для α-адреноблокаторов этот показатель снижается на 15,4 условных единиц, в то время как для 5-АРИ – на 10,55. Кроме того, увеличение Q_max составляет +2,27 мл/с для α-адреноблокаторов и +1,18 мл/с – для 5-АРИ. Оба метода лечения демонстрируют значительное улучшение клинических проявлений ДГПЖ [37].

Существуют данные о влиянии упомянутых фармакологических групп препаратов на ССС. H. Ayele и соавт. провели популяционное когортное исследование, изучающее безопасность применения дутастерида для ССС у мужчин с ДГПЖ. Так, 94 440 пациентов с диагнозом ДГПЖ разделены на 3 группы (1-я группа – пациенты, получающие терапию 5-АРИ, 2-я группа – больные, принимающие терапию α-адреноблокаторами, 3-я группа – пациенты без терапии). По результатам исследования установлено: применение 5-АРИ не связано с увеличением риска госпитализации по причине острой или хронической сердечной недостаточности, а также таких состояний, как инфаркт миокарда, внезапная сердечная смерть или инсульт. Отсутствие повышения риска госпитализации по поводу сердечной недостаточности наблюдалось как у мужчин с заболеваниями ССС, так и у тех, кто не имел подобных проблем. Таким образом, можно заключить, что 5-АРИ являются безопасными препаратами для ССС пациентов с сопутствующими заболеваниями сердца и без них [38].

Несмотря на то что монотерапия 5-АРИ находится в центре внимания, комбинация α-адреноблокаторов и 5-АРИ часто является одним из стандартных методов лекарственной терапии. Клинический эффект α1-адреноблокаторов проявляется практически сразу после начала лечения, в то время как эффект 5-АРИ развивается только через несколько месяцев терапии. Бесспорно, назначение комбинаций препаратов из разных фармакологических групп позволяет задействовать несколько патогенетических процессов, лежащих в основе ДГПЖ. Столь высокий интерес к комбинированному лечению СНМП, вызванных ДГПЖ, обусловлен положительными результатами ранее проведенных исследований. В научной работе CombAT исследована комбинация тамсулозина и дутастерида. Авторы достигли значительных результатов, включая улучшение максимальной скорости мочеиспускания, снижение баллов по шкале IPSS, уменьшение риска острой задержки мочи (в том числе повторной) и сокращение необходимости хирургического вмешательства. Эти результаты превосходили результаты, полученные у пациентов, проходивших монотерапию α1-адреноблокаторами. Исследование показало, что вероятность острой задержки мочи у пациентов, принимавших комбинированную терапию, снизилась на 68%, в свою очередь, прогрессирование ДГПЖ уменьшилось на 41% [39]. Стоит обратить внимание, что на данный момент CombAT – единственное исследование, включающее пациентов с высоким риском прогрессирования ДГПЖ. Доказано несомненное преимущество длительной и комбинированной терапии над монотерапией (5-АРИ или α1-адреноблокатором) по каждому исследуемому параметру.

Терапия дутастеридом на протяжении 3–6 мес перед проведением планового оперативного вмешательства (трансуретральных резекции ПЖ и энуклеации аденомы ПЖ и др.) позволяет снизить интраоперационную кровопотерю и возникновение дальнейших геморрагических осложнений. По данным А.Г. Мартова и соавт., применение дутастерида как этап предоперационной подготовки снизило объем кровопотери до 92 мл (против 140 мл – у группы контроля) во время хирургического вмешательства. При этом у пациентов уменьшились послеоперационные сроки дренирования мочевого пузыря уретральным катетером Фолея, благодаря чему их пребывание в стационаре сократилось, что, в свою очередь, позволило снизить финансовые затраты системы здравоохранения на койко-место стационара [40].

По результатам долгосрочных исследований выявлено, что дутастерид не только облегчает СНМП, но и снижает вероятность прогрессирования заболевания, уменьшая риск острой задержки мочи и увеличения объема ПЖ. В контексте профилактики РПЖ 5-АРИ показали положительные результаты. J. Seok и соавт. проанализировали антионкогенные эффекты препарата данной группы, изучая прогрессирование опухоли, уровни экспрессии сигнальных путей, связанных с РПЖ, и изменение протоонкогенов. По результатам исследования авторы сделали вывод: дутастерид подавляет онкогенные сигнальные пути, ингибирует связанную с уровнем тестостерона в крови прогрессию РПЖ и снижает миграцию и инвазию опухолевых клеток [41].

Для решения вопроса о возможности применения дутастерида и финастерида в качестве химиопрофилактических средств против РПЖ проведено 2 исследования: Reduction by Dutasteride of Prostate Cancer Events и Prostate Cancer Prevention Trial. По их результатам опубликованы практически идентичные данные: в группах, принимающих 5-АРИ, наблюдалось снижение риска развития РПЖ на 22,8%. По истечении 2 лет с начала исследования в группе плацебо-контроля диагностировано на 141 опухоль больше с суммой Глисона от 5 до 7, чем в группе пациентов, получающих дутастерид [33].

Применение 5-АРИ зарекомендовало себя как эффективный подход в терапии мужской андрогензависимой алопеции. ДГТ, связываясь с адренорецепторами дермального сосочка, вызывает миниатюризацию диаметра стержня и матрицы волоса. Поскольку основным гормональным фактором, участвующим в патогенезе андрогенной алопеции, является повышенная концентрация ДГТ, ингибирование его синтеза приводит к значительным терапевтическим результатам. Следует отметить, что 5-АРИ не оказывает прямого влияния на уменьшение интенсивности потери волос, а потенциально останавливает прогрессирование миниатюризации волосяных фолликулов и предотвращает усугубление процесса облысения [42].

Заключение

Исследования, посвященные эффективности 5-АРИ в терапии ДГПЖ, подтверждают их значительный потенциал в замедлении прогрессирования заболевания и снижении выраженности СНМП. Данная группа препаратов не только способствует улучшению процесса мочеиспускания, но также обладает рядом дополнительных свойств, включая антипролиферативный, антиандрогенный и антионкогенный эффекты. Применение 5-АРИ связано с улучшением качества жизни пациентов с ДГПЖ и снижением риска развития осложнений, таких как острая задержка мочи или необходимость хирургического вмешательства.

Таким образом, 5-АРИ, особенно дутастерид, за счет ингибирующего действия на 5α-редуктазу 1 и 2-го типа представляют собой важный компонент комплексного подхода к лечению ДГПЖ, обеспечивая не только симптоматическое улучшение, но и влияние на патогенез заболевания, разобщая его звенья. Проводящиеся в настоящее время научные исследования нацелены на продолжение изучения долгосрочных эффектов применения данных препаратов и их роли в индивидуализированном подходе к терапии пациентов с ДГПЖ.

 

Раскрытие интересов. Автор заявляет об отсутствии личных, профессиональных или финансовых отношений, которые могли бы быть расценены как конфликт интересов в рамках данного исследования. Независимость научной оценки, интерпретации данных и подготовки рукописи сохранялась на всех этапах работы, включая этап финансирования проекта со стороны компании ЗАО «Канонфарма продакшн».

Disclosure of conflict of interest. The author declares no personal, professional, or financial relationships that could be regarded as a conflict of interest for this study. The independence of the scientific assessment, data interpretation, and manuscript writing was maintained at all stages of work, including the stage of financing by the company Canonpharma production JSC.

Вклад автора. Автор декларирует соответствие своего авторства международным критериям ICMJE.

Author's contribution. The author declares the compliance of his authorship according to the international ICMJE criteria.

Источник финансирования. Материал подготовлен при финансовой поддержке компании ЗАО «Канонфарма продакшн». Спонсор не участвовал в сборе, анализе данных, интерпретации результатов. При подготовке рукописи автор сохранил независимость мнений.

Funding source. The paper was prepared with the financial support of the company Canonpharma production JSC. The sponsor was not involved in the data collection and analysis and the interpretation of results. In preparing the manuscript, the author maintained the independence of opinion.

 

¹ Capsules S.G. AVODART™. Avodart FDA Prescribing Information. Available at: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2008/021319s015lbl.pdf

About the authors

Adel S. Al-Shukri

Pavlov First Saint Petersburg State Medical University

Author for correspondence.
Email: ad330@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6543-8589
SPIN-code: 5024-2184

D. Sci. (Med.), Prof., Pavlov First Saint Petersburg State Medical University

Russian Federation, Saint Petersburg

References

Supplementary files