Chelovek-mikrob-antibiotik

Abstract

Взаимоотношения человека как биологического вида с многочисленными видами микроорганизма являются эволюционно обусловленными процессами, при этом клинически выраженное инфекционное заболевание с антропоцентрической точки зрения, является наиболее важной формой таких взаимодействий, негативно сказывающейся на уровне здоровья человеческой популяции.Широкое применение в клинической практике антибактериальных препаратов (АБП) является мощным фактором, хотя и не снижающим частоту инфекций , но сдвигающим равновесие между человеком и микроорганизмами в пользу первого (повышение вероятности выздоровления - элиминации возбудителя из организма). В общем виде результат лечения инфекционного заболевания зависит от исхода взаимодействий в системе человек-микроб-антибиотик. Часть взаимодействий можно моделировать в эксперименте и использовать их результаты для прогнозирования эффективности лечения.

Full Text

В заи моотнош ения человека как биоло- гическог о вида ( H om o sapiens) с многочисле нным и видами микроорга- низм а являются эвол ю ционн о обусловленными процессами, при этом клинически выраженное инфекционное заболева ние с антропоцентрической точки зре- ния, является наиболе е важной ф ормо й таких взаимо- действий, негативно сказывающейся на уровне здоро- вья человеческой популяции. Ш ирокое применение в клинической практике антибактериаль ных препаратов (АБП) является мощным фактором, хотя и не сниж ающ им частоту инфекций , но сдвигающим равновесие между человеком и микроорганизмами в пользу первог о ( повыш ение вероят- ности выздоровле ния - эли минации возбудителя из организма). В общем виде результат лечения инфекционног о заболевания зависит от исхода взаимодействий в систе- ме человек-микроб-антибиотик. Часть взаимо- действий можн о моделироват ь в экспери менте и ис- пользоват ь их результаты для прогнозирования эффе- ктивност и лечения: микроб-человек ( вирулентност ь микроб а - резистентност ь человека); микроб-антибиотик ( специфическо е действие антибиотика - устойчивост ь микроорганизм а); -человек-антибиотик ( ф ар м акокинетика - ф арм акодина мик а антибиотика) . Однако в реальност и характер взаимодействия двух компоненто в системы зависит от влияния третьего. Практически важные этапы инфекционного процесса О собенност и патогенез а и клинической картины конкретны х инф е к цио нн ых болезне й практически полность ю определяются ф актора м и вирулентност и этиологических агентов, функцие й которы х является преодоление м еханизмо в резистентност и макроорга- низма. В зависи мости от наличия ф акторов вирулент- ности микроорганизм ы принят о подразделят ь на об- лигатные и условные ( оппортунистические ) патоге- ны. Облигатные патогены с высоким постоянством вызывают болезни у ли ц с нормальным уровнем рези- стентности. Условные патогены вызывают заболева- ни я в основно м пр и наличии дополнительн ы х условий ( наруш ение барьерны х ф ункций эпителия г других м еханизмо в резистентности), многие из \ входят в состав нормально й микр о ф л о р ы челов< что сущ ественно осложняет диагностику оппорт у стических инфекций . Ф акторы пр о т ив о инф е к цио нн о й резистентно макрорганиз ма делят на неспецифические и спе фические. Н еспеци фические ф акторы имеют зш ни е на начальных этапах инфекционног о процес< характеризуются меньш ей эффективность ю, чем с цифический иммунитет , для ф ормирования котор необходимо определенное время (в большинстве чаев 7- 10 дней) . П ервы м этапом взаимодействия м икроор га ни з и человека является адгезия микробо в к клеткам г телия, опосредуема я специ фи ческ им и бактери ным и структурами - адгезинами. У грамполс тель ны х патогенов , прежд е всего S. pyogenes, ф ункци ю выполняе т комплекс ли пот е й хоев ы х лот и М- протеина. В адгезии других стрептоко: играю т рол ь тейхоев ы е кислоты, а также спе ци ф ские белки, важным мом енто м является адгез коллагену и фи б р о н ек ти ну [1]. Адгезия гра мо тр тель ны х м икроорга ни з мо в (Enterobacteriaceae Pseudomonas spp., Vibrio spp., Neisseria spp и мн других) опосредуется специ фи ческ им и органе ми - ворс инк а м и [2]. В соврем енной медицинской практике важное чение приобретае т адгезия микроорганизмо в i верхност и внутрисосудистых устройст в (катет протезов), имплантантов и последующее форми] ние биопленок, сопровождающееся резким ен ш ем чувствительност и микроорганизмо в к антиб] кам in vivo [3]. Результатом адгезии микроорганизмов к пове] сти эпителия является его колонизация. При от< вии у микроорганизмов дополнительных фактор* рулентност и колонизация клинически не проявл Более того, колонизация эпителия авирулентной мальной" микрофлорой является препятствием ъ зии вирулентных микроорганизмов ( ф ено м ен ко зацио нно й резистентности). Типич ными прим< является колонизация кожных покровов такимг роорганизмами, как Staphylococcus epidermidis, дочно-кишечного тракта - Escherichia coli, BacU spp. и др. 1 2 4 5 6 7 t(4) тельный взрыв" (продукция активных м к и сл о р о д а - ю 1 С 1 ородзавистг мы е б а к т е ри х ан и з м ы [6]), ф орм и ров а н и е фаг осом ы, де ( высвобождение из лизосом в по ло с т ь тио нны х белков, лакто ф еррина . г ид р о ; ф ер м ентов - кислороднезависимые баьп м еханиз м ы [7]). П атогенные микрооргани зм ы (сальмон бактерии, бруцеллы, хламидии, риккетсии облигатные и факультативные внутриклет< зиты) обладают устойчивостью к действии бактерицидных механизмов или активно ют [8]. Однако такие условные патогены lag-фаза фаза логарифмического роста стационарная фаза aeruginosa, также способны частично иг некоторы е ф ункции ф агоцитов или проя] чивост ь к их действию. К н есп ец и фи ч еск и м гу моральные Рис . 1 . П ро л и ф е ра ц и я м и к р оорг ан и з м о в в ж и д к о й пи т а т е л ьн о й с ред е в п р и сут ст в и и р а з л ичн ы х к о н ц е н т р а ц и й ан т и - б ио т ик а ( за в ис им о с т ь к о н ц е н т р ац и и м и к ро орг ан и з м о в в п и - т ат ел ь н о й с ред е о т д л ит е л ь н о с т и и нку б а ц и и : 1 - ко н ц е н т р а - ци я рав н а М П К ; 2 - к о н ц е н т ра ц и я с о с т а в л я е т 1/2 МП К ; 3 - к он ц е н т р ац и я с о с т а вл я е т 1/4 М П К ; 4 - к он ц ен т ра ц и я со ст а - вляе т 1/8 М ПК ; 5 - о т с ут ст в и е ан т и б и от и к а ( к он т ро л ь ) . С - к он ц е н т р ац и я м и к роо рган и з м о в в с ред е ( К О Е /м л ) ; t - в рем я и н к у б а ц и и , ( ч). Клиническа я симптоматика инфек цио нног о про- цесса хможет проявляться пр и колонизации условно- патогенными микрооргани зм ам и эпителия экотопов организма человека, в норме являющ ихся стерильны- ми, например: эпителия мочевыводящих путей штам- мами Е. coli или Proteus spp. В этом случае повышенную способност ь к адгезии (наблюдаемую у уропатоген- ных штаммов) следует признат ь ф актором вирулент- ности [4]. Важнейшим свойством патогенных микроорганизмов является способност ь к активной инвазии клеток эпите- лия. Этим свойством обладают возбудители кишечных инфекций - шигеллы, сальмонеллы, энтеропатогенные эшерихии и другие, возбудители инфекций дыхатель- ных путей - Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influezeae, Moraxella catarrhalis. При этом у отдельных штаммов одного и того же вида могут наблюдаться выраженные различия в способност и к инвазии [5]. Инвазия тканей хозяина условно- патогенными микроорганизмами происходит при наруш ении барьер- ны х ф ункций в результате травмы, иш емии. И нф екционн ый процес с может ограничиться бактериаль ной инвазие й клеток эпителия и близлежащих тканей, однако в ряде случаев наблюдают проникно- вение бактерий в ли мфо - и кровоток с развитием ге- нерализова нно й инфекци и и ф ормирование м мета- статических очагов. При этом судьба микроорганизм а зависит от его устойчивост и к действию неспецифи- ческих и специ фи ческих гуморальных и клеточных бактерицидных систем хозяина. К кл е т оч н ы м эл ем ен та м , осу щ е с т вл я ющ и м бакт ер ици д н ы е ф унк ц и и , отно ся т с я ф аг оци т ы - по л им о р ф н о я д ер н ы е лейко ци т ы и м ак р оф а г и . Их антибактериальна я активност ь является результацидн ы м ф ак т ор а м относятс я систем мента, л из о ци м, н ор м ал ь ны е антите л ные факторы обладают прямым бактериь ствием. Н есп ец и фи че ск и е ф ак т о р ы прот ] ц ио нн ой рез ист ент но с т и, как пра в и водя т к по л н ой э л им ин а ц ии во зб у ди кро о рг а низ ма (в ызд о р о вл е н ию), а л | С-1 ( КОЕ/ мл) 10( Рис . 2 . Т ип ы б а к т е р и ц и д н о г о д е й с т ви я ан п п ре п арат о в ( з а в ис им о с т ь к о н ц е н т р а ц и и мик| п и та те л ь н о й ср е д е о т к о н ц е н т р ац и и АБ П пр и г мен и и н к у б а ц и и - 8 ч). - б ак т ер и ос т ат и ч е с к о е д е й с т в и е ( пр и все х и ц ен т рац и я х АБ П з а п ер и о д н а б лю д е н и я отм и г ан и з м о в не п р о ис х о д ит ) ; - ба к те р и ц и дн а я ак т и в н ос т ь в оз ра с т ае т п к о н ц е н т р ац и и АБ П ( пр и к о н ц е н т р а ц и и равно е ни е п ери од а н аб л ю д ен и я к о н ц ен т ра ц и я М 1 с н и ж а ет с я в 100 0 раз ; пр и к он ц ен т ра ц и и 4 1\ раз , п р ак т и ч е с к и д о 0) ; - ба к те р и ци д н а я ак т и в н ос т ь в оз рас т ае т п к о н ц е н т р ац и и А БП , н о д о о п ре д ел ен н о г о пре р к о н ц е н т р ац и и б ол е е че м 4 М П К н е п р и в о д и т п ов ыш ен и ю б ак т ер и ц и д н о й ак т и в н ос т и ; - п ара д ок с а л ь н ы й э ффе к т , пр и зн а ч и те л ь к он ц ен т р ац и и АБ П ег о б а к т ери ц и д н а я ак ти в сн и ж а е т ся ; С-| - к он ц ен т р а ц и я м и к ро орг а н и з м о в в пит ( К О Е /м л ) ; С 2 - к он ц ен т ра ц и я а н т и б и о т и к а в п де , в ы ра ж е н н а я в е д ин иц а х , к р ат н ы х вел ичи н ко нце н т р а ц и и (МБК) . На практике за МБК принима- ю т концентрацию , обеспечивающ ую отмирание 99,99% клеток микробно й популяции в течение перио- да наблюдения (как правило, в течение 8-12 ч). Известны два вариант а зависи мости выраженност и бактерицидног о действия АБП от их концентраций (рис. 2). П ри первом вариант е ( характерном для ами- ногликозидов) скорост ь отмирания микроорганиз- мов под давлением АБП возрастает прямо пропорцио- нально концентрации последних. П ри втором (характерном для |3-лактамов) - превыш ение определенных концентраций АБП не сопровождается дальнейшим усилением их бактерицидног о действия. Более того, при значительном повы ш ении ко нце нтраций АБП скорост ь отмирания микрооргани змо в может снижаться - пар адоксаль н ый эф ф е кт или эф ф е кт "Игла" Если после воздействия АБП хотя бы часть микроор- ганизмов сохранила жизнеспособность, то пр и наличии в окружающей среде питательных веществ их про лифер ация должна возобновиться. Однако, как оказалось на практике, после удаления АБП из инкуба- ционно й среды в ряде случаев наблюдают задержку возобновления про лифера ции микроорганизм а (рис. 3). Этот ф ено м ен получил название " постантибиоти- ческий эфф ект " (ПАЭ). Конкретные биохимические механизмы ПАЭ для отдельных препаратов могут су- щественно различаться [12]. Описанные закономерности непосредственным образом влияют на оптимизацию режимов дозирования АБП. Очевидно, что при применении препаратов с выраженной зависимостью бактерицидног о действия от концентрации и обладающих ПАЭ режим дозирования должен обеспечиват ь достижение максимально высо- ких концентраций АБП в организме, при достаточно длительных интервалах между их введениями. Если АБП лиш ен указанных свойств, то основным требова- нием к режиму дозирования является поддержание стабильных концентраций препарат а [13]. Фармакокинетика и побочные действия АБП Динамика концентраций АБП в различны х тканях организма человека определяется несколькими основными процессами: всасыванием из места введения, распределением, метаболизмом и выведением. Типичные ф армакокинетические кривые, отражающ ие динамик}' концентраций АБП в сыворотке крови при раатичных путях введения, приведены на рис. 4. Для их описания используют следующие математические параметры: - максимальная концентрация в сыворотке крови . МКГ .МЛ: Т т а х - время, необходимое для достижения максимальной концентрации, ч; Т| /7 - период полувыведения (время, в течение которог о концентрация антибиотика в сыворотке крови снижается в 2 раза), ч: - объем распределения (условно определяется как тот объем жидкости, в котором необходимо рас- творит ь все количество введенног о препарата, чтобы получит ь концентрацию , равную сы вороточной - от- ражает способност ь препарат а выходить за пределы сосудистог о русла), л (л/кг); AUC - площадь под ф арм акокинетической кривой, М КГ / М Л / Ч ; биодоступност ь - % от введенной дозы. Все перечисленные параметры рассчитывают с ис- пользование м несложного математическог о аппарат а на основании экспериментальных данных. Поскольку в подавляющем большинстве случаев инф екционн ы й процес с локализуется во внесосудистом пространстве , то крайне важной характерис тико й АБП является их способност ь проникат ь в различные органы и ткани (в легочную ткань, ткань предстатель- но й железы, ликвор, полост и абсцессов и др.). Косвен- но судить об этом свойстве можн о по показателю V^, конкретные уровни определяют экспериментально. П ринципиально важным для АБП является их способност ь проникат ь внутрь клеток человека. Прежде всего речь идет о фагоцитах, так как именн о в них ло- кализуются факультативные и облигатные внутрикле- точ ные паразиты. Если у АБП это свойство отсутству- ет, то даже при наличии у него выраженной активно- сти в отнош ении возбудителя in vitro, в клинике эффе- ктивност ь проявляться не будет, так как микроорга- низм окажется защ ищ енн ы м от действия препарата. Типич ным примеро м является клиническа я неэффек- тивность (3-лактамов при легионеллезе. Знание пути выведения АБП ( через почки или печень) необходимо для корректировки режима дози- рования при наруш ении ф ункции соответствующих органов. Как и все фармакологически активные препараты, АБП не лиш ены побочных действий. На проблеме вли- яния АБП на противоинфекционну ю резистентность, вызывающ ей интенсивные дискуссии, необходимо коротко остановиться. Твердо установленным являет- ся факт угнетения под действием некоторы х АБП ко- ! С( мгк/ мл ) 1 7 - - Рис . 4 . Д и н а м и к а к он ц ен т р ац и й АБ П в сы в орот к е к р ов и пр и р а з л и чн ы х путя х в в е д е н и я : 1 - в н ут р ь ; 2 в н у т р и в е н н о ; 3 - в н ут р и м ы ш е ч н о. С - к он ц ен т рац и я м и к роо рг а н и з м а в с ред е ( м к г / м л ) ; 1 - в рем я и н к у ба ци и , (ч). í м е ха ни з мо в хо з я ина . Д ей ст в и е СИ к о нц е нт р а ц и й бы- I сменяется де йс т в ие м инг ибир у ющ их , а за т е м б а к т е ри - ( пр и на л ич и и у АБ П т а к ог о св о й ст в а) . Ч е м дол ь ш е э к вре м ени , в т е че ни е к оторог о в орг а н и з м е с о хра - I б ак т е р ицид н а я к о нцент р а ц и я АБ П , и че м он а в ыш е , ыи ее ко л и ч е с т в о м и к роо рга ни змо в о т м и р ает . Посл е i уров н я АБ П в о р г а низ м е ниж е М Б К и МП К н а возбу дей ст в у ю т с у б и нг иб и р у ющ и е к о нце нт р а ц и и и е щ е в : н е ко торо г о в ре м ен и п роя в л я е тс я ПАЭ. 4м и иск л ю ч ения м и , по лн о й с а н а ц и и м а к роорг а п ос т е одн о к ра т н о г о вве д е н и я да ж е б ак т ер иц ид н ы х : п рои сходи т . П р и чи н ы эт ог о и з уч е н ы н едос та то ч но , н аи б о ле е оч е ви дн о й яв л яе т с я ни зка я ч увствител ь - t б а к т е ри цид но му де йс т в и ю по к оя щ и хс я ( н е п рол иф е - х ) ф ор м м и к роо р га ни з мо в , к о т ор ы е п ри с ут с т в у ю т по п у л я ц ии . П ос л е д у ющ а я доз а п р е п а р а т а в и д еа л е вво д и т ьс я д о во з о б н о вл е н и я п рол и ф е р а ц и и с охра - í жи з н есп о со б н о с т ь ми к роо р га ни з мо в . - ш иальн о ва жн ы м мом е нт о м я вл я етс я то , чт о в ы здо - и е ( по л на я э ли м и н а ци я и з м а к ро о рг а н и з м а п ат о г ен - э уди т е л е й ил и э л и ми н а ц и я ус л о в но - па т ог е н н ы х и з в е нн ы х дл я ни х э к от опо в ) в о мн о го м яв ляе т с я ре - эм ф о рм и ров а н и я сп ец и фи ч е ско г о им м у н ит е т а ил и р епар ат ив н ы х пр о цесс о в в ра не . Ф акт ы р е зко г о г э фф ек т ивно с т и э т и от роп н о й т е р а п и и н а ф о н е им л р есси и хо р о ш о из в ест ны .