Rekomendatsii po ratsional'nomu lecheniyu bol'nykh s serdechnoy nedostatochnost'yu Razdel 5. Kharakteristika osnovnoy gruppy preparatov, primenyaemykh dlya lecheniya KhSN

Abstract

В настоящее время наиболее изученные ИАПФ (например, каптоприл) имеют 4 показания к применению, которые включают в себя наряду с ХСН также артериальную гипертонию, ОИМ и диабетическую нефропатию. Представленные данные убедительно подтверждают тезис о том, что современная терапия ХСН - это активный процесс, предполагающий применение всех основных групп препаратов, применяемых для лечения декомпенсации.

Full Text

ИАПФ Механизм действия. Впервые появившиеся в клинической практике в середине 70-х годов ИАПФ (первым был каптоприл) остаются самым большим достижением в лечении сердечно-сосудистых заболеваний в последнюю четверть ХХ в. За прошедшие 23 года они были названы и "краеугольным камнем лечения ХСН" (E.Braunwald, 1991), и "золотым стандартом терапии" (J.Cohn,1998), даже весь последний период в лечении ХСН определен как "эра ИАПФ" (M.Packer,1995). В настоящее время наиболее изученные ИАПФ (например, каптоприл) имеют 4 показания к применению, которые включают в себя наряду с ХСН также артериальную гипертонию, ОИМ и диабетическую нефропатию. Кратко посмотрим, в чем же заключается физиологический смысл применения ИАПФ (рис.8)? Как видно, препараты этого класса блокируют активность ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или кининазы II. В итоге нарушается образование А II и одновременно разрушается до неактивных пептидов брадикинин. Рис. 8 Физиологический смысл применения ИАПФ (Адаптировано из: В.Ю. Мареев, 1996) А II является мощным вазоконстриктором, стимулятором пролиферации клеток и, кроме того, способствует активации других нейрогормональных систем, таких как АЛД и катехоламины. Поэтому ИАПФ обладают вазодилатирующим, диуретическим, антитахикардитическим эффектами и позволяют уменьшать пролиферацию клеток в органах-мишенях. Еще больше их вазодилатирующий и диуретический эффекты увеличиваются в связи с блокадой разрушения брадикинина, который стимулирует синтез вазодилатирующих и почечных простаноидов. Повышение содержания брадикинина как в плазме, так и локально в органах и тканях организма блокирует процессы ремоделирования, необратимых изменений, происходящих при ХСН в миокарде, почках, гладкой мускулатуре сосудов. Уникальность ИАПФ состоит в том, что они имеют два уровня эффекта: немедленный, связанный с блокадой циркулирующих нейрогормонов отсроченный, связанный с постепенной блокадой локальных (тканевых) нейрогормонов; Второй (по порядку, но отнюдь не по значению) механизм действия определяет особенную эффективность ИАПФ, позволяя им не только влиять на клиническое состояние пациентов, но и защищать органы-мишени (сердце, почки, мозг, периферические сосуды, скелетную мускулатуру) от необратимых изменений, происходящих при прогрессировании ХСН. Клиническая эффективность, снижение смертности. Но, как указывалось, только практика является критерием истины, и теоретические обоснования по применению ИАПФ должны были быть подтверждены результатами клинических исследований. Первым таким протоколом, доказавшим способность ИАПФ снижать смертность больных с самой тяжелой ХСН (IV ФК) было исследование CONSENSUS, завершившееся в конце 1987 г. Впервые было продемонстрировано, что ИАПФ эналаприл в дозе до 40 мг/сут при добавлении к традиционной тогда терапии гликозидами и мочегонными снижал (по сравнению с плацебо) риск смерти пациентов с тяжелой ХСН на 40% после 6 мес. и на 31% после 12 мес. терапии. После окончания года наблюдения, основываясь на прекрасных результатах, все больные были переведены на лечение ИАПФ. А в начале 1999 г. был произведен анализ 10-летней судьбы больных, наблюдавшихся в исследовании CONSENSUS (рис.9). Как видно, еще 4 года после окончания активной фазы исследования (12 мес) кривые не сходились (!), так длительно продолжался эффект более раннего назначения эналаприла. На протяжении всех 10 лет снижение риска смерти под влиянием ИАПФ составило 30%. В итоге 5 больных, исходно имевших IV ФК ХСН, оставались в живых в течение 10 лет (!) и все 5 в группе, которая лечилась эналаприлом с самого начала. В результате было подсчитано, что эналаприл достоверно продлевал жизнь больных с тяжелой ХСН в 1,5 раза. Рис. 9 CONSENSUS. Кривые смертности за 10 лет наблюдения (K. Swedberg et al., 1999) После этого было проведено много исследований с ИАПФ, все они подтвердили способность этой группы препаратов не только улучшать клиническое состояние, но и продлевать жизнь пациентов с различными стадиями ХСН. Но, основываясь на принципах "медицины доказательств", с полным правом к основным препаратам лечения ХСН могут быть отнесены лишь те ИАПФ, которые были проверены в длительных контролируемых исследованиях, изучавших выживаемость больных с ХСН. Полностью доказана эффективность (положительное воздействие на симптомы, "качество жизни", прогноз больных с ХСН) и безопасность пяти ИАПФ, применяемых в России. Это - КАПТОПРИЛ, ЭНАЛАПРИЛ, ФОЗИНОПРИЛ, РАМИПРИЛ, ТРАНДОЛАПРИЛ. Однако это не значит, что другие ИАПФ уступают перечисленным препаратам по своей эффективности или безопасности, но длительных плацебо-контролируемых исследований их влияния на выживаемость больных с ХСН не проводилось. Большое распространение получил препарат периндоприл, который исследовался в НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова в начале 90-х годов. В настоящее время исследуется влияние периндоприла на частоту сердечно-сосудистых осложнений у больных не только с ХСН (PEP-CHF), но и с артериальной гипертонией (PROGRESS) и ИБС (Europa). Однако длительные (до 30 мес) исследования подтвердили способность периндоприла улучшать клиническое течение ХСН, толерантность к нагрузкам, при частоте побочных реакций такой же, как и у других ИАПФ. Эффективность при всех стадиях и формах ХСН ИАПФ показаны всем больным с ХСН независимо от этиологии, стадии процесса и характера ХСН. Неназначение ИАПФ больным с ХСН не может считаться оправданным и сознательно ведет к повышению риска смерти больных. Очень важное положение. На рис. 10 приведены основные исследования, доказывающие эффект ИАПФ у больных с различными стадиями ХСН. Как видно, хотя процент снижения смертности при лечении ИАПФ тем выше, чем тяжелее исходно больные, он сохраняется и у пациентов с самыми начальными стадиями ХСН. Кроме того, в ставшем классикой исследовании SOLVD prevention эналаприл не только снижал риск смерти больных с I ФК ХСН, но и на 37% замедлял прогрессирование декомпенсации. Рис. 10 Зависимость эффекта ИАПФ от стадии ХСН (Ю.Н. Беленков, В.Ю. Мареев, Ф.Т. Агеев, 1997) Протокол Препарат ФК Снижение риска ИКК, Москва Каптоприл III-IV 39 % CONSENSUS Эналаприл III-IV 31 % AIRE Рамиприл III 27 % SAVE Каптоприл II-III 21 % SOLVD (Леч) Эналаприл II 17 % SOLVD (Проф) Эналаприл I 8 % К сожалению, в России многие врачи если и применяют ИАПФ, то уже при тяжелой декомпенсации, в поздних стадиях болезни, в то время как эти препараты доказали свою способность замедлять прогрессирование болезни, начиная с I ФК ХСН. Более того, в последние два года была доказана способность ИАПФ замедлять прогрессирование декомпенсации даже у больных с ХСН и сохраненной сократительной функцией сердца (при диастолических формах ХСН). ИАПФ эффективны у всех типов больных с ХСН, выделенных на рис. 4. Почему врачи не всегда назначают ИАПФ? В то же время реальное применение ИАПФ врачами общей практики не выдерживает никакой критики. В США не более 40% врачей-терапевтов назначают ИАПФ всем больным с ХСН. В России дело обстоит еще хуже. Как показано на рис.7, даже среди тех больных, которым были назначены ИАПФ, к концу года наблюдения на этой терапии остались лишь 37% пациентов, находившихся под наблюдением участковых терапевтов. Что же заставляет врачей воздерживаться от назначения ИАПФ? Во-первых, недостаточная осведомленность, незнание (не лечатся больные с начальной и умеренной стадиями ХСН и пациенты с диастолической дисфункцией ЛЖ). Во-вторых, опасность побочных реакций (ухудшения функции почек, кашля, гипотонии, гиперкалиемии). В-третьих, относительно высокая цена препаратов. Настоящие рекомендации имеют своей целью устранить первую причину, что даст возможность врачам-кардиологам и терапевтам не на словах, а на деле перейти к практике назначения ИАПФ всем больным с ХСН, вне зависимости от стадии декомпенсации. Вторая причина, связанная с наличием побочных реакций, требует специального анализа. Побочные реакции при лечении ИАПФ Системные побочные явления ИАПФ: кашель - отмена до 3%; азотемия (кроме фозиноприла) - отмена до 1,5%; гиперкалиемия - отмена до 1,5%; гипотония - до 4-5% (при правильном дозировании). Как видно, частота побочных реакций при применении ИАПФ невысока и в сумме не превышает 7-9%. ИАПФ всегда, с момента появления в клинической практике, славились, как весьма безопасные лекарства. Однако с внедрением в клиническую практику новых, еще более безопасных средств лечения ХСН, таких как АРА II, стали появляться явно завышенные цифры побочных реакций, якобы свойственных ИАПФ. Кашель. Попробуем беспристрастно посмотреть на ситуацию. Начнем с кашля. В ранних плацебо-контролируемых исследованиях анализировались лишь те случаи кашля, которые действительно осложняли пациентам жизнь и заставляли отказаться от применения ИАПФ. При применении каптоприла в исследовании SAVE частота кашля составила 2,4%, в контроле - 0,8%, т.е. истинная частота - 1,6%. Отмена эналаприла в исследовании SOLVD из-за кашля составила 3,3% против 1,4% в контроле, т.е. с поправкой на плацебо - 1,9%. В более поздних исследованиях больных уже просили специально обращать внимание на кашель, и частота сообщений об этом осложнении возросла до 34 - 37%. Например, в исследовании TRACE c трандолаприлом частота сообщений о кашле в группе ИАПФ составила 34%, но и в группе контроля - 21%. Однако анализ серьезных случаев кашля, требовавших отмены ИАПФ, составил 4,4% против 1,5% в контроле (истинная частота - 2,9%). Частота отмены периндоприла в связи с развитием кашля составляла 2,8 %. И, наконец, в сравнительном исследовании ИАПФ каптоприла (в дозе 150 мг/сут) с АРА II лосартаном (ELITE), в котором именно побочные реакции ставились во главу угла, частота кашля в группе каптоприла составила лишь 3,8%. Таким образом, необходимо проводить четкую границу между частотой сообщения о развитии кашля больными, специально ориентированными на контроль за этим, не всегда специфическим осложнением лечения, и теми случаями, когда пациент спонтанно обращается к лечащему врачу и терапию приходится прерывать. Как уже указывалось, частота серьезных случаев кашля, требующих прекратить лечение, не превышает 3-4%. Наиболее безопасным ИАПФ в плане развития кашля является фозиноприл, что было доказано в специальных исследованиях. Причем фозиноприл может не вызывать развитие кашля даже у тех больных, у которых это осложнение возникало при лечении другими ИАПФ. Важно помнить также, что кашель у больных с ХСН, принимающих ИАПФ, связан с блокадой разрушения брадикинина и некоторых других нейромедиаторов в слизистой бронхов и никак не усиливается при бронхитах, астме и у курящих. Азотемия. Один из основных вопросов, который наиболее часто задают практические врачи, - это ИАПФ и функция почек. С давних времен, когда первый из ИАПФ каптоприл применялся в крайне высоких дозах до 300 - 400 мг/сут, нередки были сообщения о нарастании протеинурии и азотемии. Рассмотрим этот важный вопрос подробнее. Как любые препараты, выводящиеся из организма почками, ИАПФ при почечной недостаточности могут накапливаться и вызывать развитие побочных реакций. Например, при клубочковой фильтрации менее 30 мл/ч концентрация эналаприла достоверно нарастает в 1,9, а лизиноприла в 2,4 раза, что требует коррекции дозировок препаратов. Именно в этих случаях может увеличиваться протеинурия и нарастать азотемия. Проще всего для избежания подобных случаев использовать у пациентов с ХСН и сопутствующей почечной недостаточностью фозиноприл. Особенностью этого ИАПФ является наличие двух путей выведения из организма - с мочой и через желудочно-кишечный тракт. Эти особенности фармакодинамики позволяют безопасно применять фозиноприл при явлениях почечной недостаточности, тогда, когда использование других ИАПФ затруднено или чревато осложнениями. Но, как указывалось, частота почечных осложнений при лечении обычными ИАПФ больных с ХСН не превышает 1,5 - 2,0% и практически отсутствует у фозиноприла. Как и в случае с кашлем, внедрение в клиническую практику АРА II заставило исследователей более тщательно взглянуть на проблемы азотемии у больных с ХСН. Считалось, что АРА II практически не оказывают негативного воздействия на почечную функцию и существенно превосходят по этому показателю безопасности традиционные ИАПФ. Первым серьезным исследованием, в котором нарастание азотемии стало главной конечной точкой, был протокол ELITE, сравнивавший ИАПФ каптоприл (в высокой дозе 150 мг/ сут) с лосартаном (50 мг/сут) у наиболее опасной группы больных с ХСН в возрасте старше 65 лет. Как известно, в старшей возрастной группе опасность нарушения функции почек максимальна. Неожиданно каптоприл не уступил "эталонно безопасному" АРА II лосартану по частоте почечных побочных явлений. Увеличение азотемии (креатинина более чем на 0,3 мг/дл) составило 10,5% в обеих группах исследования. А вот отменялся каптоприл из-за нарастания азотемии даже реже, чем лосартан, - лишь у 0,8% больных (против 1,4%). Иными словами, нарушение функции почек, увеличение протеинурии и нарастание азотемии - достаточно редкое осложнение терапии ИАПФ, и страхи по этому поводу сильно преувеличены. Во избежание осложнений у пациентов при сочетании ХСН и почечной недостаточности целесообразно применять фозиноприл. Нельзя обойти вниманием и способность ИАПФ оказывать нефропротекторное действие, замедляя прогрессирование нефропатии. На рис. 11 показана схема негативных воздействий A II на функцию почек. ИАПФ, нарушающие синтез A II и АРА II, блокирующие действие A II на рецепторы, способны блокировать эти негативные реакции. Рис. 11 Схема негативных воздействий A II на функцию почек (В.Ю. Мареев, 1999 г.) Во-первых, происходит преимущественная дилатация отводящей артериолы и уменьшается гипертензия клубочков, хотя при этом снижается фильтрационная фракция. Во-вторых, происходит расслабление клеток мезангиума, что сопровождается ростом коэффициента фильтрации и снижением протеинурии при защите мембраны клубочков. В-третьих, дилатация артериол канальцев сопровождается усилением Na+ - H+ обмена, а снижение образования АЛД Na+ - К+ обмена, что приводит к ослаблению реабсорбции натрия и воды, усилению диуреза и уменьшению выраженности застойных явлений, в том числе и в почках. В итоге снижение протеинурии, клубочковой гипертензии и застойных явлений - "три кита", на которых зиждется нефропротекторное действие ИАПФ. Эта способность ИАПФ замедлять прогрессирование нефропатии и почечной недостаточности была подтверждена клиническими исследованиями с каптоприлом (диабетическая нефропатия) и рамиприлом. Гипотония. Один из наиболее частых вопросов, который задают на лекциях по лечению ХСН: " Как лечить ИАПФ больных с ХСН и низким АД?" Опросы врачей общей практики (терапевтов) в других странах показали, что при назначении ИАПФ они также больше всего боятся падения давления и развития коллапса. Но при всей важности этого вопроса, прежде чем рассмотреть его более подробно, необходимо сделать важное замечание. Снижение АД вследствие вазодилатации - это один из основных механизмов действия и эффектов ИАПФ. Снижение АД после начала терапии ИАПФ - следствие быстрого воздействия на циркулирующие нейрогормоны. При аккуратной терапии этот эффект исчезает (или уменьшается) через несколько дней (максимум к концу 2-й недели). Однако длительные эффекты ИАПФ, являющиеся следствием преимущественной блокады тканевых нейрогормонов, настолько важны для улучшения состояния и прогноза больных с ИАПФ, что приходится идти на риск гипотонии в первые дни лечения ИАПФ. Таким образом, между позитивным сосудорасширяющим действием ИАПФ, определяющим их эффективность, и чрезмерным снижением АД, трактуемым как побочная реакция на лечение, лежит весьма тонкая грань. Действительно, ведь исходный уровень АД у больных с ХСН может широко варьировать и очевидно, что назначение ИАПФ больному с исходным уровнем АД, к примеру 140/90 мм рт.ст., заведомо менее опасно, чем при исходной гипотонии - 80/60 мм рт.ст. Так какие же правила существуют для минимизации резкого, опасного для больного с ХСН снижения АД при лечении ИАПФ? Терапия ИАПФ не показана больным с исходным уровнем систолического АД ниже 85 мм рт.ст. У больных с исходной гипотонией следует использовать возможные способы стабилизации АД перед началом лечения ИАПФ (сохранения больным в первые 2-3 дня терапии полупостельного режима; использование небольших доз стероидных гормонов - 10-15 мг/сут; внутривенное введение раствора альбумина, инъекции кардиамина). Необходимо избегать одновременного назначения (иногда временно) препаратов, способствующих дополнительному снижению АД, - вазодилататоров, в том числе и нитратов (!), антагонистов кальция и бета-адреноблокаторов. После стабилизации уровня АД при необходимости можно вернуться к применению перечисленных препаратов. Предшествующая активная терапия мочегонными препаратами приводит к гиповолемии и компенсаторной гиперактивации РААС. Это значительно повышает риск снижения АД в ответ на применение ИАПФ. Поэтому перед началом лечения больных с ХСН ИАПФ целесообразно избегать большого диуреза (особенно накануне) и чрезмерного обезвоживания больного. Применение ИАПФ следует начинать с очень малых доз и их очень медленным титрованием. Оптимальным ИАПФ для начала терапии больных с ХСН и гипотонией является каптоприл, обладающий наименьшим периодом полувыведения из организма. В следующем разделе будут приведены типичные стартовые и максимальные (целевые) дозы ИАПФ. Для случаев гипотонии стартовые дозы могут еще быть уменьшены вдвое, например, для каптоприла до 3,125 мг (1/8 часть таблетки 25 мг). От врача требуется упорство и сила убеждения, чтобы объяснить больному необходимость переждать первые, иногда трудные дни лечения. Конечно, этого может добиться только врач, верящий в необходимость назначения ИАПФ при ХСН, даже несмотря на привходящие трудности, в том числе и гипотонию. В исследовании CONSENSUS, о котором уже говорилось ранее, был установлен тот факт, что, если терапию ХСН начинали с применения эналаприла в дозе 5 мг, число серьезных снижений АД составляло 11,8%, а при снижении стартовой дозы до 2,5 мг - 3,2%. Без большого риска ошибиться можно предположить, что при стартовой дозе в 1,25 мг число случаев резкого падения АД было бы еще гораздо меньше. И, наконец, следует упомянуть условия, при которых риск падения АД при назначении ИАПФ максимален: тяжелая ХСН (IV ФК); высокоренинная форма ХСН [клинические признаки: низкое пульсовое АД (< 30 мм рт.ст.), набухшие шейные вены даже в положении стоя (высокое центральное венозное давление), холодные на ощупь конечности)]; гиповолемия. Завершая этот раздел, можно констатировать, что неспособность назначить ИАПФ больному с ХСН из-за развития гипотонии в подавляющем большинстве случаев свидетельствует о недостаточной квалификации лечащего врача и, главное, о том, что доктор не проникся духом обязательности лечения ИАПФ каждого больного с ХСН. Мы наблюдали больных, у которых с трудом удавалось назначить 3,125 мг каптоприла, но которых постепенно (на протяжении 3- 4 мес.) доводили до суточной дозы 75 мг каптоприла или 20 мг эналаприла. Начало лечения с малых доз и постепенное их увеличение - принцип терапии ХСН ИАПФ. 5.1.6 Фармакоэкономика ИАПФ В последние годы большое внимание уделяется фармакоэкономике используемых методов терапии, в том числе и при ХСН. Задача фармакоэкономического анализа проста - выявить соотношение между стоимостью лечения и его эффектом. В практической жизни каждый из нас ежедневно (или очень часто) решает фармакоэкономические задачи или слышит их решения в рекламных роликах: "выгодней купить одну упаковку чего-нибудь хорошего и дорогого вместо двух упаковок более дешевого и неэффективного". Когда это касается стирального порошка или шампуня, то тут все всем ясно. Как только дело доходит до лечения, сразу начинаются сложности. В нашей стране все фармакоэкономические расчеты в медицине сводятся лишь к учету стоимости лекарства. Почему-то в расчет не принимается эффект проводимой терапии, уменьшение осложнений, число госпитализаций и т.п. В сознании укоренилось, что лечение в больнице - это бесплатно, а вот за лекарство приходится платить. Однако в мире не бывает ничего бесплатного. Каждое ухудшение состояния больного, визит к врачу, дополнительные анализы, снятая электрокардиограмма, не говоря уже о госпитализации, обходятся государству гораздо дороже, чем собственно стоимость лекарства (см. раздел 1.1, рис. 1). Поэтому приняты 2 самых простых способа подсчета экономической эффективности проводимого лечения: количество средств, которые необходимо затратить на спасение одного года жизни 1 пациента; реальные затраты на лечение с учетом разницы потраченных (в том числе на лекарства, дополнительные анализы и т.п.) и сэкономленных (в том числе за предотвращенные госпитализации, вызовы скорой помощи, визиты к врачу и т.д.) средств. Первая цифра всегда положительна, так как механизм спасения жизни пациентов всегда затратный, однако эти траты могут быть разными. Они зависят, во-первых, от цены лекарства, процедуры, операции, а во-вторых, от того, сколько больных необходимо пролечить, чтобы спасти одну жизнь (или, точнее, один год жизни). Например, по данным исследования в Великобритании, в 1998 г. при лечении ИАПФ всех больных с ХСН стоимость "спасения" 1 года жизни 1 больного составила 502 фунта. Для сравнения, при постановке кардиостимуляторов аналогичные траты составляют 1100 фунтов, при замене сердечного (аортального) клапана - 1140 фунтов. Стоимость спасения 1 года жизни 1 больного при проведении аортокоронарного шунтирования стоит от 2090 фунтов при трехсосудистом до 18830 фунтов при однососудистом поражении и т.п. (J. McMurray, 1998). Смысл в том, что применение ИАПФ является самым экономически обоснованным способом лечения кардиологических больных. При втором способе подсчета на одну чашу весов кладутся расходы (при лечении ХСН без специального контроля в повседневной практике - это лишь стоимость лекарства), а на другую - доходы (деньги от сэкономленных госпитализаций, обострений декомпенсации, вызовов скорой помощи и т.п.). В этом случае итоговая цифра может быть как положительной (затратное лечение), так и отрицательной (экономичное лечение). В России эти подсчеты делать довольно сложно, так как стоимость лекарств у нас уже близка к мировой, а оплата труда врачей и стоимость госпитального и амбулаторного лечения мизерна. Тем не менее и в этой ситуации ИАПФ выглядят экономически обоснованным способом лечения ХСН. Так, по данным исследования SOLVD, ИАПФ эналаприл при лечении 1000 больных в течение 1 года позволяет предотвратить 65 госпитализаций из-за обострения ХСН и 99 по другим причинам. Экономия (по ценам НИИ кардиологии им. А.Л.Мясникова) составляет 3 212 000 руб. Стоимость эналаприла (ренитека) для лечения 1000 больных в течение года - 1 825 000 руб. Таким образом, экономия от лечения составляет 1387 руб. в год (115 руб. в мес) при расчете на 1 пациента. По результатам исследования FEST c фозиноприлом, при 6-месячном лечении предотвращается от 44 до 92 госпитализаций, от 106 до 182 обострений ХСН, требующих амбулаторной помощи, и от 46 до 125 экстренных вызовов (скорой помощи). Указанный разброс зависит от сопутствующего применения (или неприменения) сердечных гликозидов. В итоге экономия составляет 1.854.000 руб. за 6 мес, или 3.708.000 руб. за год лечения. Стоимость лечения фозиноприлом 1000 больных составляет 1 020 000 руб. на 6 мес, или 2.040.000 руб. за год. В итоге экономия от лечения, в расчете на одного больного в год, составляет 1.668 руб. (140 руб. в мес). Таким образом, каждый врач должен помнить, что лечение ХСН ИАПФ экономически выгодно и позволяет экономить средства бюджетов здравоохранения. Такая экономия позволит аккумулировать средства на поддержку льготного обеспечения жизненно важными лекарствами (теми же ИАПФ). Общая характеристика и дозы ИАПФ Вопрос об оптимальных дозах ИАПФ стоит весьма остро. Не секрет, что основные исследования, которые доказали способность ИАПФ улучшать выживаемость больных с ХСН, проводились с большими дозами препаратов. В повседневной же практике врачи если и назначают ИАПФ, то в дозах существенно (в разы) меньших. Далее представлены основные характеристики и дозы тех ИАПФ, которые соответствуют принципам "медицины доказательств" для лечения ХСН. Каптоприл - стартовая доза по 6,25 мг 2 - 3 раза в день с постепенным повышением до оптимума (по 25 мг 2 - 3 раза в день). Во избежание гипотензии увеличение дозы проводится медленно (удвоение лишь при систолическом АД выше 90 мм рт.ст. и не чаще, чем 1 раз в неделю). Частота приемов увеличивается до 3 при тяжелой ХСН (III-IV ФК). Максимальная доза - 150 мг/сут. Эналаприл - стартовая доза 2,5 мг с постепенным повышением до оптимума (по 10 мг 2 раза в день). Контроль тот же, что и у каптоприла. Максимальная доза - 40 мг/сут. Фозиноприл - безопасен, в сравнении с другими ИАПФ, при дополнительных явлениях почечной недостаточности, реже вызывает кашель. Стартовая доза - 2,5 мг, оптимальная - по 10 мг 2 раза в день. Максимальная доза - 40 мг/сут. Рамиприл - стартовая доза 1,25 мг /сут с постепенным повышением до оптимума - по 5 мг 2 раза в сутки. Максимальная доза - 20 мг/сут. Трандолаприл - стартовая доза 1 мг с последующим повышением до оптимума - 4 мг однократно в сутки. Дозирование периндоприла может быть даже более простым, так как его начальная доза (2 мг) реже вызывает выраженную гипотонию. Кроме того, от начальной (2 мг 1 раз в сут) до оптимальной (4 мг 1 раз в сут) и до максимальной (8 мг 1 раз в сут) дозы, врачу необходимо преодолевать лишь три ступени, что облегчает подбор дозы этого ИАПФ. Сравнительная эффективность низких и высоких доз ИАПФ активно изучалась, но однозначных ответов получить не удалось. В исследовании NETWORK сравнивали эффективность и безопасность лечения ХСН эналаприлом в дозах по 2,5 мг 2 раза в сутки (506 больных), по 5 мг 2 раза в сутки (510 больных) и по 10 мг 2 раза в сутки (516 больных) в течение 24 нед. В итоге была отмечена небольшая и недостоверная тенденция к снижению смертности при применении высокой (20 мг/сут) дозы эналаприла -2,9% против 3,3% при дозе 10 мг/сут и 4,2% при наименьшей дозировке 5 мг/сут. Заболеваемость, частота обострений ХСН и число госпитализаций не менялось в зависимости от дозы эналаприла. В другом исследовании ATLAS сравнивали эффективность и безопасность 36-месячного лечения 3594 больных с ХСН низкой (чаще всего применяемой рядовыми терапевтами) и в 7 раз (!) более высокой дозой лизиноприла. В итоге назначение лизиноприла в дозе 32,5-35 мг/сут против 2,5 - 5 мг /сут приводило к тенденции снижения риска смерти на 8% (недостоверно), некоторому снижению риска госпитализаций (на 12%) и достоверному уменьшению госпитализаций от обострения декомпенсации (на 25%). При этом гипотензия (31% против 21%) и гиперкалиемия (26% против 17%) чаще встречались при применении высокой дозы лизиноприла. Таким образом, можно заключить, что стремление к назначению высоких доз ИАПФ больным с ХСН, видимо, может несколько повысить их эффективность, хотя возрастает и риск побочных явлений, и, естественно, стоимость лечения. Однако вопрос о дозировках не так прост, как кажется на первый взгляд, и имеет ярко выраженную национальную окраску. В феврале 1999 г. в Америке были напечатаны рекомендации по лечению ХСН, в которых строго рекомендуется использование высоких доз ИАПФ, но для России эти рекомендации не всегда приемлемы. Например, рекомендуется целевая доза самого доступного и известного ИАПФ каптоприла 150 - 300 мг/сут (!). Даже в США эта рекомендация, мягко говоря, странновата - серьезных исследований с суточной дозой каптоприла 300 мг не проводилось даже в США. А в других странах (в том числе и в России) выполнение подобных рекомендаций невозможно. Например, в китайском исследовании по применению каптоприла после инфаркта миокарда пациентов едва удавалось доводить до дозировок 25-50 мг. Средняя доза каптоприла среди российских центров, принимавших участие в исследовании CIBIS II (подробнее см. Раздел 5.4.3), составила 54 мг. Очевидно, что переносимость лекарств варьирует от нации к нации. Это относится не только к ИАПФ. Никогда в России не применяли 240 мг пропранолола после ОИМ или 400 мг нифедипина при лечении первичной легочной гипертонии, как это рекомендовалось в США, по той простой причине, что пациенты таких дозировок просто не переносили. Поэтому сегодня можно рекомендовать принцип - начинать лечение ИАПФ с маленьких доз с последующим их удвоением каждые 1-2 нед. при хорошем самочувствии пациента и отсутствии побочных реакций. Следует пытаться довести суточную дозу каптоприла хотя бы до 75 мг при трехразовом применении, а эналаприла до 20 мг, фозиноприла до 20 мг, рамиприла до 10 мг - при двухразовом применении, периндоприла до 4 мг/сут. Заключение по ИАПФ Эффективность ИАПФ проявляется от самых начальных до самых поздних стадий ХСН, включая бессимптомную дисфункцию ЛЖ и декомпенсацию при сохраненной систолической, насосной функции сердца. Чем раньше начинается лечение, тем больше шансов на продление жизни больных с ХСН. Необходимо помнить, что ни гипотония, ни начальные проявления почечной дисфункции не являются противопоказаниями для назначения ИАПФ, а лишь требуют более частого контроля, особенно в первые дни лечения. ИАПФ возможно не назначать лишь 5-7% больных с ХСН, которые демонстрируют непереносимость этих лекарственных средств. При этом подразумевается, что малый процент отмен ИАПФ из-за побочных реакций регистрируется при правильном и аккуратном дозировании этих препаратов. Благодаря высокой эффективности, способности улучшать прогноз больных и малому числу побочных реакций ИАПФ заслуженно занимают первую позицию среди препаратов, используемых в лечении ХСН. Диуретики (мочегонные средства) Общие положения, плюсы и минусы диуретической терапии С точки зрения современной "медицины доказательств" диуретики - самые неисследованные препараты для терапии больных с ХСН. С одной стороны, их эффективность и необходимость для лечения больных с сердечной декомпенсацией не вызывает сомнений. С другой, даже при желании, проведение плацебо-контролируемых исследований с мочегонными препаратами выглядит трудно осуществимым. Для такого исследования необходимо создание контрольной группы среди пациентов с ХСН, входящие в нее больные заведомо будут лишены возможности принимать мочегонные препараты, что выглядит практически невозможным. Исходя из этого, диуретики априори причислены к основным и необходимым лекарствам для лечения ХСН. Действительно, в нашем сознании ХСН ассоциируется с задержкой жидкости в организме и застойными явлениями в одном или обоих кругах кровообращения. Но, как уже говорилось, это только верхушка айсберга. Часть больных с ХСН имеет весьма умеренные проявления декомпенсации. Поэтому врачу так важно преодолеть стереотип, диктующий назначение мочегонных любому пациенту, которому выставлен диагноз ХСН. Мочегонные препараты показаны лишь больным с ХСН, имеющим клинические признаки и симптомы избыточной задержки жидкости в организме. Мочегонные препараты, несмотря на положительное клиническое действие и способность к объемной разгрузке сердца, обладают двумя основными негативными свойствами - они активируют нейрогормоны, способствующие прогрессированию ХСН (прежде всего РААС), и вызывают электролитные нарушения. Поэтому мочегонные препараты нельзя отнести к патогенетически обоснованным средствам лечения ХСН, но они остаются необходимым компонентом в лечении. Принципиальными моментами в лечении мочегонными препаратами являются: применение мочегонных препаратов вместе с ИАПФ; назначение слабейшего из эффективных у данного больного диуретиков; назначение мочегонных препаратов должно осуществляться ежедневно в минимальных дозах, позволяющих добиться необходимого положительного диуреза (для активной фазы лечения обычно + 800, + 1000 мл, для поддерживающей + 200 мл с контролем массы тела). Действительно, представленные из формуляра по лечению ХСН сведения об эффективности диуретиков в лечении ХСН не вызывают сомнений в необходимости их применения при лечении ХСН. С другой стороны, всем известны и негативные стороны лечения мочегонными средствами, особенно при достижении форсированного диуреза. Поэтому можно сказать, что при всей полезности и неизбежности применения диуретиков в комплексной терапии ХСН следует пытаться назначать их лишь по строгим показаниям и так поздно (в плане прогрессирования ХСН) и редко, как это возможно. Можно ли отказаться от применения диуретиков при ХСН? Проверить способность больных с ХСН находиться без диуретиков очень трудно. Тем не менее единичные из исследований, в которых изучались попытки отмены мочегонных препаратов больным с ХСН, наводят на серьезные размышления. Первым можно упомянуть исследование, в котором 14 пациентам с ХСН и застойными явлениями с успехом применяли терапию комбинацией активного и калийсберегающего диуретика (фуросемид + амилорид). Попытка перевести этих больных на монотерапию ИАПФ каптоприлом оказалась успешной только у 10 пациентов, в то время как у 4 (28,6%) развились признаки острой левожелудочковой недостаточности, потребовавшей добавления к терапии мочегонных средств. В другом специальном протоколе 44 пациентам с выраженной ХСН, получавшим ежедневно в среднем 60 мг/сут фуросемида, рандомизированно, двойным слепым методом были назначены ИАПФ лизиноприл или плацебо. Затем у всех пациентов были отменены диуретики. При опасном ухудшении состояния и чрезмерной гипергидратации больным могла быть возвращена терапия мочегонными средствами. В итоге в период со 2-го по 42-й день наблюдения диуретическая терапия была возобновлена у 31 (70,5%) больного. Причем в группе назначения ИАПФ необходимая средняя доза диуретика была уменьшена до 34 мг/сут, а в группе плацебо она не изменилась по сравнению с исходной. Результаты этих исследований позволяют сделать 3 основных вывода: диуретики необходимы большинству больных с ХСН; величина диуреза больше, а потребность в мочегонных препаратах меньше при их сочетании с ИАПФ; у части пациентов, которые кажутся нам "диуретик - зависимыми", можно безболезненно отменить диуретические средства. Тем не менее и результаты приведенных исследований, и имеющиеся статистические данные свидетельствуют о чрезмерном увлечении практических кардиологов и терапевтов мочегонными средствами. Для более рационального лечения диуретиками необходимо запомнить ряд постулатов: Мочегонные средства показаны лишь больным с ХСН, имеющим застойные явления. В ранних стадиях ХСН использование диуретиков не оправданно. Лечение должно начинаться с невысоких доз слабейшего из эффективных у данного больного препарата. Следует помнить, что, несмотря на самый быстрый (из всех основных средств лечения ХСН) клинический эффект, диуретики приводят к гиперактивации нейрогормонов (в частности, РААС) и росту задержки натрия и воды в организме. Это требует повторного применения мочегонных и формирует "диуретик-зависимого" больного. Это выражение, введенное в клиническую практику Б.А.Сидоренко, как нельзя лучше отражает суть возникающей ситуации. Врач вынужден изо дня в день использовать мочегонные препараты. Однако, как следует из приведенных выше сведений, у 1/3 больных даже с клинически выраженной ХСН можно снизить дозу или вообще отменить прием диуретиков. Общая характеристика мочегонных препаратов Большинство современных диуретиков (за исключением урегита) являются дериватами сульфаниламидов, точнее сульфомоильной кислоты (рис. 12). Из рисунка видно, что остаток сульфомаильной кислоты (обведен прямоугольником) присутствует в молекулах ингибитора карбоангидразы (ацетазоламида или диакарба), тиазидов (гидрохлоротиазида или гипотиазида), так называемых петлевых диуретиков (фуросемида, буметанида или буфенокса). Рис. 12 Формулы основных диуретиков Различие в действии диуретиков зависит прежде всего от локализации их действия в нефроне. Например, ацетазоламид действует в области проксимальных канальцев и тормозит действие фермента карбоангидразы. При метаболическом алкалозе действие ингибиторов карбоангидразы усиливается и сопровождается активацией ионообмена натрия на водород, блокадой реабсорбции натрия и диурезом. В остальных случаях (при отсутствии алкалоза) диуретическое действие диакарба весьма слабое. В настоящее время в основном применяются два класса мочегонных средств, действующих на восходящую часть петли Генле. Это связано с тем, что именно этот участок канальцев проницаем для ионов натрия и именно здесь возможно максимальное влияние на его реабсорбцию. Причем на протяжении восходящей части петли Генле реабсорбируется до 30% натрия, из которых в кортикальном сегменте и дистальных канальцах - не более 5-7%. Тиазидные диуретики (гидрохлоротиазид, из более новых -индапамид) действуют на кортикальный сегмент петли Генле и области дистальных канальцев, блокируя активность натриево-хлорного транспортера. Их эффект на реабсорбцию натрия и, следовательно, диурез умеренный и наблюдается при нормальной функции почек (при клиренсе креатинина больше 30 мл/мин). Наиболее мощными являются петлевые диуретики (фуросемид, этакриновая кислота (ЭКК), буметанид), которые блокируют активность специального Na+ / 2 Cl- / K+ транспортера в клетках канальцев на протяжении всего восходящего сегмента петли Генле. Диуретическое действие этих препаратов наиболее сильное и сохраняется даже при сниженной функции почек (при клиренсе креатинина не ниже 5 мл/мин). Характеристика наиболее используемых диуретиков. Гидрохлоротиазид - препарат выбора для лечения умеренной ХСН. В дозах до 25 мг вызывает минимум побочных реакций и электролитных нарушений. В дозах выше 75 мг число побочных явлений возрастает. Максимальный эффект достигается через 1 ч после приема, длительность действия - 12 ч. Усвояемость препарата (как и всех других диуретиков) снижается после приема пищи, поэтому рекомендуется прием утром натощак. Оптимальная комбинация - с ИАПФ, позволяющая усилить диуретическое действие при снижении числа побочных явлений. Фуросемид - наиболее известный из мощных петлевых диуретиков с началом эффекта через 15-30 мин после приема, максимум через 1-2 ч и длительностью выраженного диуретического эффекта - 6 час. Применяется однократно (утром натощак). В случаях выраженной ХСН дозы варьируют от 20 до 500 мг и выше при рефрактерных отеках. Этакриновая кислота - также петлевой диуретик, применяемый с той же целью и по тем же показаниям, как и фуросемид. Обладает похожими фармакодинамическими свойствами, но влияет на другие ферментные системы в восходящей части петли Генле. Поэтому при упорных отеках замена фуросемида на урегит или их совместное применение могут дать дополнительный эффект. Обычные дозы 50-100 мг при необходимости могут быть повышены до 200 мг. Буметанид - сильный диуретик, нарушающий реабсорбцию натрия и хлора в толстом сегменте восходящей части петли Генле. Обычно используется в дозах 0,5-2 мг (максимальная доза - 10 мг/сут). Назначается, как и все другие мочегонные, утром натощак. Начало диуреза через 15-30 мин, максимум через 1-2 ч, длительность до 6 ч. Может быть заменен на фуросемид или урегит и применяться в комбинации с ними у больных с упорным отечным синдромом при ХСН III - IV ФК. Ацетазоламид - слабый диуретик из группы ингибиторов карбоангидразы, действующий в области проксимальных канальцев. Единственный из диуретиков, повышающий рН и подкисляющий среду. Применяется в качестве дополнительного средства при длительном назначении мощных диуретиков для восстановления pH и чувствительности к "петлевым" мочегонным. Доза препарата 250 мг 2-3 раза в сутки в течение 3-4 дней с последующей отменой (перерывом) в лечении. Выбор диуретиков при ХСН При начальных стадиях сердечной недостаточности (I ФК, I стадия ХСН по российской классификации) диуретики применять не следует. При умеренной ХСН (II, иногда даже III ФК, IIA стадия по классификации В.Х. Василенко и Н.Д.Стражеско) и сохраненной функции почек средством выбора могут быть тиазидные диуретики. Удивительно, но в России гипотиазид крайне редко рекомендуется врачами-терапевтами пациентам с ХСН. Наиболее популярным способом терапии считается использование петлевых диуретиков, даже тогда, когда клиническая ситуация этого не требует. С нарастанием тяжести декомпенсации приходится применять более сильные петлевые диуретики или комбинации двух и более препаратов. Всегда полезна комбинация тиазидных или петлевых диуретиков с ингибиторами карбоангидразы. После 2 нед лечения активными мочегонными развивается метаболический алкалоз. В этих условиях эффективность тиазидов и петлевых мочегонных препаратов падает, а диуретические свойства ингибиторов карбоангидразы увеличиваются. Поэтому назначение диакарба в дозе 0,25 г 3 раза в день в течение 3-4 сут может быть вдвойне полезным за счет непосредственного диуретического эффекта; изменения рН мочи в кислую сторону и восстановления хорошего эффекта активных мочегонных препаратов. Очень выгодной может быть и комбинация активных диуретиков с калийсберегающими препаратами, которые воздействуют на дистальные канальцы и предотвращают развитие электролитных расстройств (подробнее см. раздел 6.1.2). Тактика лечения диуретиками Лечение мочегонными препаратами больных с ХСН проходит две фазы - активную и поддерживающую. Задачей активной фазы лечения является устранение избыточно накопленной в организме жидкости, проявляющейся в виде отеков. В этой фазе необходимо создать форсированный диурез с превышением выделяемой мочи над потребляемой жидкостью на 800 мл - 1 л в сутки. Параллельно масса тела должна ежедневно снижаться на 750 г - 1 кг за сутки. Принцип дозирования диуретиков - quantum sates, или доза увеличивается до достижения требуемого эффекта. Терапия начинается с малых доз диуретиков (до 50 мг гидрохлоротиазида или 20 - 40 мг фуросемида, до 50 мг ЭКК или до 1 мг буфенокса), которые потом при необходимости могут быть увеличены. Необходимо помнить, что мочегонные препараты всегда целесообразно назначать на фоне ИАПФ. Такая комбинация (примером является препарат капозид) очень эффективна, причем оба компонента потенцируют и усиливают действие друг друга, и безопасна, так как позволяет избежать многих побочных реакций, свойственных диуретической терапии. Важную роль играют анамнестические сведения, позволяющие оценить успешность диуретической терапии в прошлом. Однако необходимо помнить, что анамнестические указания на применение петлевых диуретиков (например, у больных с умеренной декомпенсацией) не противоречат тому, что считающиеся более слабыми тиазидные препараты могут оказаться достаточно эффективными средствами дегидратационной терапии. С другой стороны, у больного с IV ФК ХСН, сообщающего о том, что он ежедневно принимает по 80 мг фуросемида без достаточного эффекта, пробовать применить 50 мг гипотиазида - бессмысленно. После достижения оптимальной дегидратации больного переходят к поддерживающей стадии лечения. В этот период количество выпитой жидкости не должно превышать объем выделяемой мочи (оптимально пациент должен выделять на 200 мл больше) и масса тела оставаться стабильной. Главным в этой фазе лечения является ежедневное применение подобранных мочегонных препаратов, позволяющих поддерживать стабильный диурез и массу тела больного. Практика назначения "ударных" доз мочегонных 1 раз в несколько дней порочна и тяжело переносится больными. Лучше рекомендовать больному 12,5 - 25 мг гипотиазида в сутки, чем 40 - 80 мг лазикса 1 раз в 5 дней. В последнем случае пациент живет в порочном цикле - день приема диуретика он проводит около туалета из-за чрезмерно обильного диуреза. На 2-й день он полностью разбит, его мучит жажда, он страдает от электролитных потерь (вплоть до появления судорог). На 3-й день пациент начинает восстанавливаться. На 4-й он мог бы чувствовать себя бодрым, но за прошедшие 3 дня накопившаяся жидкость вновь вызывает гипергидратацию и одышку, что потребует на утро 5-го дня повторения ударного диуреза. Особенности применения диуретиков при рефрактерном отечном синдроме Поскольку, как уже говорилось выше, практически все современные диуретические препараты являются производными сульфомоильной кислоты, то имеются общие принципы развития рефрактерности (устойчивости) к терапии диуретиками и общие принципы выхода из создавшейся ситуации. Для действенности диуретика принципиально: попадание в организм; абсорбирование и попадание в кровоток; фильтрация и попадание в почечные канальцы; активное влияние на специфические транспортеры (переносчики электролитов в апикальной мембране клеток почечных канальцев). При появлении устойчивости к мочегонному препарату нарушается один или несколько указанных звеньев общего процесса. Например, при нарушении всасывания препарата мы можем сколько угодно повышать дозу мочегонного средства, назначаемого перорально, и не достигнуть успеха, и лишь перевод пациента на парентеральное диуретическое лечение обеспечит адекватный диуретический ответ. Причинами, которые приводят к рефрактерному отечному синдрому, являются: прогрессирование ХСН; появление и прогрессирование почечной недостаточности; гипотония; гиперактивация нейрогормональных систем; наличие дисбаланса электролитов и нарушения кислотно-щелочного состояния; дис- и гипопротеинемия; развитие толерантности к действию диуретика. Эти процессы и модулируют нарушения на всех этапах от попадания диуретика в организм до достижения оптимального диуреза. Из-за отека слизистой желудка и кишечника диуретик плохо всасывается, из-за дис- и гипопротеинемии он недостаточно связывается с белками, из-за гипотонии и нарушения функции клубочков он плохо фильтруется, из-за длительного повторного применения самого диуретика развиваются электролитные, гормональные и кислотно-щелочные нарушения, при которых действие мочегонного препарата ослабевает. Для преодоления рефрактерности к лечению мочегонными средствами необходимо применять комплекс методов. Строгое ограничение приема соли (а не жидкости !). Назначение мочегонных средств только внутривенно. Применение высоких доз мочегонных. Имеются сообщения о преодолении рефрактерности к терапии при назначении до 2000 мг фуросемида. В особо сложных случаях рекомендуется болюсное введение фуросемида внутривенно в дозе 40-80 мг с последующим капельным введением со скоростью 10-40 мг/ч в течение 48 ч. Создание условий для нормализации давления: отказ от приема вазодилататоров, наиболее часто -это нитраты, назначаемые без показаний лишь из-за диагноза ИБС; при необходимости использование стероидных гормонов (преднизолон внутривенно до 180 - 240 мг и перорально до 30 мг), кардиамина; в критических ситуациях применяется внутривенная капельная инфузия допамина, длительность которой не должна превышать 10 - 14 дней. Допамин, кроме повышения АД и инотропного действия, за счет влияния на допаминергические рецепторы изолированно увеличивает почечную фракцию кровотока и клубочковую фильтрацию. Нормализация нейрогормонального профиля - назначение ИАПФ и антагонистов АЛД (спиронолактона). Спиронолактон лучше назначать утром, во время максимального циркадного подъема уровня альдостерона в крови в дозе 200 - 300 мг/сут. Необходимо помнить, что назначенный перорально препарат начинает действовать лишь на третьи сутки, поэтому в первые 2-3 дня спиронолактон можно вводить внутривенно. Нормализация белкового профиля - применение альбумина (200 - 400 мл/сут), можно вместе с диуретиками, что увеличивает скорость их фильтрации. При достаточном уровне АД возможно дополнительное назначение препаратов, увеличивающих скорость клубочковой фильтрации (положительные инотропные препараты, эуфиллин). Комбинирование нескольких диуретиков. Мы уже говорили о целесообразности сочетания активных диуретиков с ингибиторами карбоангидразы, что позволяет избежать развития алкалоза, в условиях которого ослабевает действие тиазидных и петлевых диуретиков. Ацетазоламид, во-первых, подкисляет мочу, а во-вторых, за счет нарушения реабсорбции натрия в проксимальных канальцах сохраняет более высокую концентрацию этого иона в первичной моче. Из-за этого восходящая часть петли Генле в большей степени "загружается" ионами натрия и увеличивается субстрат для действия петлевых и тиазидных диуретиков. Аналогично применение петлевых и тиазидных диуретиков усиливает поступление ионов натрия в дистальные канальцы, где действуют антагонисты АЛД, и тем самым повышает эффективность верошпирона. Это важное правило: назначение любого мочегонного препарата приводит к тому, что из-за нарушения реабсорбции натрия усиливается "загрузка" этим ионом более дистальных частей нефрона. В итоге потенцируется действие мочегонных препаратов, действующих на низлежащие канальцы. Сочетанное применение активных диуретиков Формально все три наиболее часто назначаемых в России петлевых диуретика - фуросемид, ЭКК и буметанид обладают высокой и приблизительно одинаковой диуретической активностью. Хотя в мире в настоящее время большое количество исследований рекомендует к применению относительно новый и, судя по литературе, наиболее сильный петлевой диуретик торасемид, достаточного опыта по использованию этого препарата в России нет. Более того, в сознании отечественных врачей- терапевтов три петлевых диуретика ранжированы как наиболее сильный и часто применяемый - фуросемид, второй - ЭКК и третий, самый слабый - буметанид. Как уже говорилось, это не соответствует действительности. Недостатком ЭКК является отсутствие внутривенной формы. А вот буметанид имеет даже преимущества перед фуросемидом в фармакодинамике. Тем не менее в реальной жизни устойчивость к лечению мочегонными определяется докторами при недостаточном мочегонном эффекте относительно высоких (до 240 мг внутривенно) доз фуросемида. Оставляя в стороне дискуссию об истинности такой "рефрактерности" к лечению, можно констатировать, что подобная клиническая ситуация требует сочетания активных диуретиков. Исходя из данного правила, выгодным является сочетание петлевых диуретиков с тиазидными, которые блокируют реабсорбцию натрия на различных участках нефрона. Эта комбинация более оправдана, чем сочетание двух петлевых диуретиков (например, фуросемида с ЭКК или буфеноксом). Конечно, и комбинация двух петлевых диуретиков может позволить преодолеть толерантность к длительному использованию одного из них, но тиазидные диуретики действуют на более дистальные отделы нефрона и при комбинации фуросемид + гидрохлоротиазид зона блокады реабсорбции натрия в канальцах расширяется. Наиболее популярной в мире является комбинация фуросемида с метолазоном. Метолазон - самый липофильный и длительно действующий тиазидный диуретик, что обеспечивает дополнительную эффективность указанной комбинации, особенно при нарушении функции почек. Однако и сочетание петлевого диуретика (чаще всего фуросемида) с гидрохлоротиазидом и, вероятно, индапамидом (к сожалению, действенность этого диуретика при ХСН не исследована) тоже может повысить эффективность дегидратационной терапии. Таким образом, оптимальный принцип сочетанной диуретической терапии при рефрактерном отечном синдроме у больных с ХСН подразумевает сочетание высоких доз фуросемида, вводимого внутривенно, с тиазидным диуретиком и спиронолактоном, а 1 раз в 2 нед к терапии следует добавлять на 3-4 дня ингибитор карбоангидразы (ацетазоламид). В заключение следует отметить, что даже подобные меры не всегда позволяют преодолеть устойчивость к дегидратационной терапии. Тогда приходится прибегать к механическому удалению избыточной жидкости из полостей (плевральная, перикардиальная пункция и парацентез) или экстракорпоральным методам дегидратации (изолированная ультрафильтрация, гемодиализ). Положительные инотропные средства (сердечные гликозиды) Эффективна ли мощная инотропная стимуляция сердца при ХСН ? Как уже говорилось ранее, при рассмотрении теорий патогенеза ХСН во все периоды несомненным казался один постулат - слабость сердечной мышцы и снижение СВ (насосной функции сердца) является одной из ведущих причин развития декомпенсации и застойных явлений в организме. Более чем 200-летняя успешная история применения сердечных гликозидов, казалось, подтверждала эту теорию, хотя никаких длительных исследований с сердечными гликозидами и оценкой их влияния на прогноз и выживаемость больных с ХСН не проводилось. В середине 80-х годов двумя недостатками сердечных гликозидов считались их слабый инотропный эффект и узкий терапевтический диапазон действия, что сопровождалось частым развитием опасных побочных реакций (гликозидной интоксикации). Создание новых негликозидных инотропных препаратов, в том числе дериватов катехоламинов (допамин, добутамин), стимуляторов бета-рецепторов (преналтерол, ксамотерол), нескольких поколений ингибиторов фосфодиэстеразы (амринон, милринон, эноксимон, веснаринон), сенситизаторов кальция (пимобендан, левосимендан), позволило достигать гораздо большего возрастания сократимости миокарда, чем при использовании гликозидов, и при этом не вызывать побочных реакций, свойственных последним. Казалось, что проблема решена. Однако результаты многочисленных исследований показали, что использование мощных положительных инотропных препаратов в лечении ХСН возможно лишь в виде коротких курсов, когда эти препараты мощно повышают СВ, позволяют добиваться увеличения диуреза и выведения пациента из состояния тяжелой декомпенсации. Однако чем сильнее инотропный эффект этих препаратов, тем в большей степени они увеличивают смертность больных с ХСН при длительном лечении. Негативное влияние негликозидных инотропных стимуляторов на прогноз больных с ХСН было доказано в 11 многоцентровых двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях. На рис. 13 представлен основной механизм, определяющий негативное влияние положительных инотропных препаратов на прогноз больных с ХСН. По оси абсцисс - сократимость миокарда, по оси ординат - используемые при этом энергозатраты. Как видно, повышение сократимости миокарда и усиление насосной функции сердца при использовании любого инотропного препарата требует повышенного использования энергии. Есть менее (гликозиды, сенситизаторы кальция) и более "энергоемкие" препараты (ингибиторы фосфодиэстеразы, стимуляторы бета-рецепторов). Но во всех случаях длительное использование инотропных препаратов требует большего расхода энергии, а следовательно, доставки крови и кислорода. Рис. 13 Взаимосвязь между сократимостью и потреблением энергии при использовании положительных инотропных средств (Holubarcsh et al., 1993) При ХСН масса миокарда и потребности в энергии и так увеличены, а доставка кислорода, особенно при поражении коронарных артерий, уменьшена. В этих случаях применение положительных инотропных препаратов может усиливать гипоксию миокарда, оказывать проаритмическое действие и усугублять коронарную недостаточность. Подобные эффекты чреваты повышением риска смерти (прежде всего внезапной) и объясняют негативное влияние мощных инотропных препаратов на прогноз больных с ХСН. Эти факты изложены в сжатой форме в формуляре по лечению ХСН. В 90-е годы теория, связывающая основные надежды с "подстегиванием" сердечной деятельности и положительным инотропным действием лекарств, не получила подтверждения практикой. Все исследованные негликозидные инотропные стимуляторы негативно влияют на прогноз больных с ХСН и могут применяться лишь в виде коротких курсов по 10 - 14 дней. Единственными препаратами, повышающими сократимость миокарда, оставшимися в клинической практике, являются сердечные гликозиды. Сердечные гликозиды: механизм действия За более чем 200-летнюю историю применения сердечных гликозидов в клинической практике происходила и эволюция взглядов на механизм их действия. В конце XVIII в., после описания W.Whithering, эффект дигиталиса связывался с мочегонным действием. В XIX в. наперстянку называли "успокоителем сердца" и рвотным средством. В начале XX в. описывался"... хороший эффект наперстянки при частом и нерегулярном ритме и слабый при редком и регулярном". Иными словами, в XIX - начале ХХ в большое значение придавалось отрицательному хронотропному действию дигиталиса. Лишь в начале 20-х годов нашего века впервые была обнаружена способность наперстянки усиливать сократимость сердечных волокон. Только в 60-е годы серия классических исследований группы E.Sonnenblicka в полной мере охарактеризовала дигиталис как положительное инотропное средство. Однако тогда же был подтвержден и отрицательный хронотропный эффект дигиталиса и описана его способность влиять на блуждающий нерв (прообраз нейромодуляторного действия). В 70-е годы ряд исследований, в том числе и в отделе сердечной недостаточности НИИ кардиологии им. А.Л.Мясникова, доказали диссоциацию ино- и хронотропного эффектов гликозидов. В начале 90-х годов была доказана способность дигиталиса блокировать образование периферических симпатических стимулов, что подтвердило нейромодуляторные свойства сердечных гликозидов. В настоящее время практически синонимом сердечных гликозидов стал один препарат - дигоксин. Эффективность дигоксина при ХСН связывают не только с инотропным эффектом, но и с отрицательным хронотропным действием, влиянием на нейрогормоны и модулированием барорефлекса. Можно сказать, что уникальность сердечных гликозидов состоит именно в наличии у них трех различных механизмов действия, которые в разных клинических ситуациях могут играть большую или меньшую роль, определяя суммарный эффект лечения. Эффекты сердечных гликозидов при ХСН Говоря об эффективности сердечных гликозидов при ХСН, необходимо помнить, что в разных клинических ситуациях препараты этого класса могут проявлять себя по-разному. Прежде всего это зависит от характера основного ритма. При мерцательной аритмии за счет замедления атриовентрикулярного проведения снижение ЧСС достигает высокой степени, что сопровождается уменьшением потребности миокарда в кислороде, несмотря на положительный инотропный эффект. Вместе с модулирующим влиянием на нейрогормоны это определяет высокую эффективность дигоксина, остающегося средством "первой линии" в лечении ХСН у больных с мерцательной аритмией. Эта ситуация проиллюстрирована на рис. 14. Как видно, весы наклонены в левую сторону. На перевесившей чаше весов - отрицательный хронотропный эффект, в данной ситуации определяющий эффективность гликозидов. Существенное (до 30%) снижение ЧСС у больных с мерцательной аритмией связано с замедлением атриовентрикулярного проведения и уменьшением числа импульсов, достигающих желудочков сердца. В результате рост сократимости сопровождается итоговым (из-за сокращения ЧСС) уменьшением потребления миокардом кислорода. Эта ситуация прямо противоположна той, что наблюдается при применении мощных негликозидных инотропных препаратов. Поэтому дигоксин можно считать незаменимым средством для успешного лечения ХСН, протекающей на фоне мерцательной аритмии. Причем, чем больше исходная частота ритма, тем более выражено положительное действие гликозидов. Рис. 14 Механизм действия сердечных гликозидов при ХСН, протекающей на фоне мерцательной аритмии (Адаптировано из: В.Ю. Мареев, 1993) При синусовом ритме отрицательный хронотропный эффект дигоксина слаб и в итоге повышение сократимости сопровождается ростом потребности миокарда в кислороде, гипоксией миокарда и провоцированием аритмий, что особенно опасно у пациентов с ишемической этиологией ХСН. Поэтому при синусовом ритме дигоксин не является средством выбора в лечении декомпенсации, уступая пальму первенства ИАПФ, мочегонным и нередко бета-адреноблокаторам. Данная ситуация представлена на рис.15. На правой чаше весов - положительное инотропное действие дигоксина, выраженность которого не отличается от предыдущего примера (см. рис.14). Однако в отличие от мерцательной аритмии отрицательное хронотропное действие дигоксина в этом случае очень слабое. Уменьшение ЧСС можно связать с активацией парасимпатической системы под влиянием дигиталиса. В итоге преобладает инотропное действие дигоксина, весы склонены в правую сторону, ситуация близка к той, что мы наблюдаем при применении мощных негликозидных инотропных стимуляторов. Поэтому целесообразность применения сердечных гликозидов в лечении ХСН, протекающей на фоне синусового ритма, выглядит сомнительной. Рис. 15 Механизм действия сердечных гликозидов при ХСН, протекающей на фоне синусового ритма (Адаптировано из: В.Ю. Мареев, 1993) Примечательно, что отрицательному хронотропному эффекту в объяснении действия дигоксина придается не меньшее значение, чем положительному инотропному. Однако кроме кратковременного эффекта необходимо было изучить воздействие дигоксина на выживаемость. Это было особенно важно в ситуации, когда положительные инотропные средства с другими механизмами действия продемонстрировали негативное влияние на прогноз при ХСН. В конце 80-х годов мета-анализ 9 небольших плацебо-контролируемых исследований по применению дигоксина у больных с ИБС, ХСН и синусовым ритмом показал тенденцию к ухудшению прогноза среди пациентов, получавших дигиталис. Это привело к тому, что в начале 90-х годов сердечные гликозиды (вместе с другими положительными инотропными средствами) подвергались серьезной критике. Реабилитация сердечных гликозидов в 90-е годы Уже в 90-е годы была проведена серия исследований по применению сердечных гликозидов у больных с ХСН и синусовым ритмом. Сначала в двух исследованиях, получивших название PROVED и RADIANCE, изучали эффект отмены (двойным слепым методом) сердечных гликозидов на клинические проявления и особенности течения ХСН. При включении в исследования (все пациенты к этому моменту успешно принимали дигоксин на протяжении не менее 6 мес) оценивали клиническое состояние, ФВ и переносимость нагрузок. После этого половина больных продолжила принимать дигоксин, а другая половина - плацебо. Те пациенты, которые после включения в исследование оставались на приеме дигоксина, имели почти в 6 раз меньший риск обострения декомпенсации. Толерантность к нагрузкам в группе дигоксина не изменилась, а в группе плацебо достоверно снизилась: на 28 с при умеренной ХСН (I-II ФК) и на 112 с при тяжелой ХСН (III-IV ФК). А вот ФВ ЛЖ снизилась примерно одинаково у больных с умеренной и тяжелой ХСН. На основании этого были сделаны выводы: высокая клиническая эффективность сердечных гликозидов сохраняется у больных с ХСН даже при синусовом ритме; положительное влияние сердечных гликозидов на переносимость нагрузок тем более выражено, чем тяжелее ХСН; положительное инотропное действие дигоксина (влияние на ФВ) не зависит от тяжести ХСН и не параллельно клиническим эффектам дигиталиса. В дальнейшем для оценки влияния дигоксина на выживаемость больных с ХСН и синусовым ритмом было проведено многоцентровое двойное слепое плацебо- контролируемое исследование DIG, в котором оценивали результаты длительного (до 5 лет) лечения дигоксином или плацебо 7788 больных. Важнейшим результатом исследования DIG явился вывод о том, что дигоксин не влияет на прогноз больных ХСН с синусовым ритмом. Ни общая смертность (+1%), ни сердечно-сосудистая (+3%), ни смертность от прогрессирования ХСН (-10%) достоверно не менялись. Хотя следует отметить, что через 12 мес наблюдения риск смерти при лечении дигоксином снижался достоверно на 13% (p=0,032). При этом дигоксин достоверно уменьшал заболеваемость и число госпитализаций, связанных с обострением ХСН, на 28%. Предикторами хорошего действия дигоксина явились: ФВ менее 25%; кардиоторакальный индекс более 55%; неишемическая этиология ХСН. Таким образом, к 1997 г. сердечные гликозиды были реабилитированы как средства лечения ХСН, протекающей с синусовым ритмом. Хотя у этой категории больных дигоксин и не улучшал выживаемость, но приводил к клиническому улучшению, увеличивал толерантность к нагрузкам и снижал риск обострения декомпенсации. Оптимальные дозы сердечных гликозидов В то время, когда сердечные гликозиды были единственным средством лечения декомпенсации, тактика их применения заключалась в достижении высоких дозировок и концентраций препарата в крови. Врачам рекомендовалось дигитализировать пациентов, пытаясь достичь максимального инотропного действия гликозидов. При этом, естественно, увеличивался риск развития побочных реакций, самыми серьезными из которых были опасные для жизни желудочковые нарушения сердечного ритма, чреватые внезапной смертью больных. В 90-е годы, когда наряду с дигоксином в комплексной терапии ХСН применяются другие эффективные препараты, прежде всего ИАПФ, бета-блокаторы и мочегонные, необходимость достижения максимального инотропного действия гликозидов отошла на второй план. Во главу угла поставлены безопасность и снижение риска гликозидной интоксикации. Результаты исследования DIG подтвердили прямую взаимосвязь дозы и концентрации дигоксина в крови и риска смерти больных (рис.16). Как видно, средний уровень смертности, показанный пунктирной линией, составил 35,6%. При концентрациях дигоксина менее 1,0 нг/мл (при дозировках до 0,25 мг/сут) смертность была ниже средней. В диапазоне 1,0 - 1,5 нг/мл средняя величина была превышена, а дальнейший рост концентраций дигоксина сопровождался неуклонным увеличением смертности, достигая при превышении концентрации 2,0 нг/мл, которая исторически считалась показателем оптимального насыщения - 63,8%. Рис. 16 Зависимость уровня летальности от концентрации дигоксина в плазме (DIG study, 1997) Несмотря на то, что 87,8% больных в исследовании DIG получали не более 0,25 мг/сут дигоксина, в группе лечения дигиталисом зарегистрирован более чем двукратный рост наджелудочковых аритмий, в 2,5 раза чаще развивались атриовентрикулярные блокады II - III степени и на 39% росло число желудочковых нарушений ритма сердца. Число госпитализаций в связи с развитием гликозидной интоксикации было на 11,7% выше в группе лечения дигоксином, несмотря на невысокие его дозировки. Впервые наша группа опубликовала аналогичные данные еще в 1985 г. Пациентам, лечившимся дигоксином, при оптимальных терапевтических концентрациях препарата в плазме (в среднем 1,41 нг/мл), клинически не имевших признаков интоксикации и нарушений ритма и проводимости на обычной ЭКГ, было проведено суточное мониторирование ЭКГ. При этом у 41% больных с ХСН I-II ФК и у 57,3% больных с ХСН III-IV ФК были выявлены опасные для жизни желудочковые нарушения ритма сердца и проводимости. Наиболее типичным было наличие пробежек желудочковой тахикардии днем (в момент повышенной активности симпатической нервной системы) или атриовентрикулярной блокады (вплоть до полной) в ночные и предутренние часы (в момент максимальной активности парасимпатической нервной системы). Таким образом, риск развития гликозидной интоксикации и ухудшения выживаемости больных с ХСН может наблюдаться при использовании даже невысоких доз (и концентраций) сердечных гликозидов. Эти факты обусловливают необходимость крайне осторожного применения невысоких (до 0,25 мг/сут) доз дигоксина у больных с ХСН и синусовым ритмом, особенно при ИБС. Кроме того, как уже говорилось, большое значение в последние годы придается не инотропному, а другим (например, нейромодуляторным) эффектам сердечных гликозидов. Как было убедительно доказано в исследованиях по отмене сердечных гликозидов, прямой связи изменений ФВ с клиникой ХСН и толерантностью к нагрузкам нет. Поэтому рядом известных кардиологов (M.Packer, M. Gheorghiade и A. Fergusson) была предложена концепция о том, что в пределах малых доз (до 0,25 мг/сут) и концентраций (до 1,2 нг/мл), дигоксин у больных с ХСН и синусовым ритмом в основном проявляет нейромодуляторное действие, а при превышении этих показателей начинает превалировать положительный инотропный эффект, с которым тесно связано проаритмическое действие и опасность увеличения риска внезапной смерти. Эта концепция нашла свое подтверждение в специальных рандомизированных плацебо- контролируемых перекрестных исследованиях, проводившихся нашей группой (рис.17). Как видно, при суточной дозе дигоксина 0,25 мг/сут клиническое улучшение достигается в основном за счет нейромодуляторного действия и снижения активности САС (концентрации НА). При увеличении дозы дигоксина (и длительности лечения) дальнейший вклад в улучшение ФК ХСН вносит уже увеличение сократимости и ФВ. А последнее, как понятно из объяснений, увеличивает риск гликозидной интоксикации и смерти. Рис. 17 Эффекты разных доз дигоксина при ХСН (V. Mareev et al., Eur J Heart Failure, 1999) На основании результатов исследований с дигоксином, проведенных уже в 90-е годы, можно сформулировать четкие рекомендации по использованию дигоксина в лечении ХСН. Заключение по сердечным гликозидам Принципом лечения дигоксином сегодня является применение малых доз препарата - до 0,25 мг/сут (концентрация в плазме до 1,2 нг/мл). Доказано, что превышение этих доз (и концентраций) увеличивает риск развития аритмий и внезапной смерти больных. Необходимо помнить, что даже при назначении малых доз дигоксина его концентрация в плазме нарастает по экспоненциальной зависимости, достигая "плато" к 8-му дню лечения. Это требует тщательного наблюдения за больным через 1 нед терапии дигоксином, прежде всего за нарушениями сердечного ритма и проводимости (особенно в ночные часы). Идеально, при возможности, провести суточное мониторирование ЭКГ. Грозной побочной реакцией терапии дигиталисом является гликозидная интоксикация, основными проявлениями которой можно считать возникновение (или усугубление) нарушений сердечного ритма, проводимости, тошноты и рвоты, а в тяжелых случаях - нарушение зрения. Глубокое корытообразное снижение сегмента ST на ЭКГ, строго говоря, доказывает действие дигоксина и не является проявлением интоксикации. Однако появление подобных изменений на ЭКГ должно насторожить врача. Следует помнить, что при ХСН сердечные гликозиды улучшают клиническую симптоматику, снижают заболеваемость (число госпитализаций в связи с обострением ХСН) и не влияют на прогноз больных. Особенно это важно у больных с ИБС (постинфарктным кардиосклерозом) и синусовым ритмом, при которых дигоксин нужно назначать очень осторожно и при строгих показаниях. 5.4 Бета-адреноблокаторы 5.4 .1 Опасно ли назначать бета-блокаторы больным с ХСН? Еще недавно, 5-6 лет назад, даже специалисты-кардиологи, всерьез занимавшиеся проблемами ХСН, не были единодушны по поводу перспектив бета-адреноблокаторов (БАБ) в лечении больных с декомпенсацией сердечной деятельности. У практикующих врачей-терапевтов и вовсе сложился жесткий стереотип - БАБ снижают сократимость миокарда и АД, а показатели насосной функции сердца при ХСН и так снижены. Следовательно, СВ нужно подстегивать (например, гликозидами) и ни в коем случае не снижать (например, бета-адреноблокаторами). Следовательно, БАБ противопоказаны для лечения ХСН. По сути дела, возможное снижение насосной функции сердца было (а для многих терапевтов и даже кардиологов, к сожалению, и остается) единственным, хотя и очень грозным табу для использования БАБ при ХСН. Но исследования, проведенные в конце 80-х - начале 90-х годов в разных областях кардиологии, позволили получить целую цепочку фактов, которые дают возможность взглянуть на проблему по-новому. Как уже говорилось, была дискредитирована идея положительной инотропной стимуляции сердца при ХСН. Клиническая эффективность сердечных гликозидов, единственных положительных инотропных средств, оставшихся в практике, в 90-е годы связывается в большей степени с их нейромодуляторным и отрицательным инотропным эффектами. Было убедительно показано, что БАБ при начале терапии в малых дозах умеренно, в пределах 3-4% снижают ФВ лишь в первые 10-14 дней терапии. Длительное применение БАБ в лечении ХСН приводит к росту ФВ и насосной функции сердца. Мета-анализ 17 небольших плацебо-контролируемых исследований с разными бета-блокаторами у больных с ХСН доказал правильность такого предположения. Результаты длительного лечения 1902 больных свидетельствовали о среднем снижении ЧСС на 11 ударов в 1 мин и увеличении ФВ на 6% (с 24 до 30%). При этом лишь у 15% пациентов препараты были отменены из-за побочных реакций. Механизм повышения СВ у пациентов с ХСН при применении БАБ подробно описан (Кардиология,1998, ‹12). Таким образом, сегодня нет никаких объективных данных, ограничивающих применение БАБ для лечения ХСН. О таком способе лечения декомпенсации впервые сообщили шведские кардиологи еще в 1975 г. (F. Waagstein и соавт.). В конце 70-х годов БАБ применялись для лечения ХСН, особенно при кардиомиопатиях, в том числе и в отделении сердечной недостаточности Института кардиологии им. А.Л.Мясникова (Н.М.Мухарлямов и соавт.). Однако долгие 20 лет этот метод лечения не применялся официально. БАБ при ХСН: механизм положительного действия Еще в середине 80-х годов было доказано, что большинство больных с ХСН характеризуются хронической гиперактивацией САС, являющейся весьма важной составляющей общего нейрогормонального гомеостаза организма. Этот факт подробно обсужден в разделе 3.1. Более того, была доказана отрицательная взаимосвязь степени повышения концентрации катехоламинов (норадреналина) плазмы и выживаемости пациентов. Достоверно худший прогноз жизни имеют больные с уровнем норадреналина выше 600 пг/мл (J.Cohn и соавт.,1984). Кроме того, САС и РААС тесно взаимодействуют между собой и потенцируют действие друг друга. НА, действуя на бета-рецепторы (в частности, в клетках юкста- гломерулярного аппарата), стимулирует синтез ренина, под влиянием которого образуется А I, а затем и А II. Последний через стимуляцию ангиотензиновых рецепторов первого типа усиливает выработку НА. Хроническая гиперактивация САС сопровождается целым рядом негативных реакций, основными из которых являются: тахикардия и аритмия из-за повышения пейсмекерной активности кардиомиоцитов; переполнение миокардиальных клеток кальцием, их контрактура, нарушение электрической стабильности, целостности мембран и некроз кардиомиоцитов. Это действие получило наименование токсического влияния катехоламинов на миокард; увеличение гипоксического стресса, что сопровождается гибернацией (спячкой) участков работоспособного миокарда и в итоге усилением апоптоза (программируемой гибели кардиомиоцитов); усиление застойных явлений и прогрессирования ХСН за счет стимуляции РААС. В итоге - ремоделирование сердца (гипертрофия миокарда, дилатация и изменение геометрии полостей), гибель сократительного миокарда, тахикардия, аритмии, гипоксия миокарда и увеличение застойных явлений. Таков перечень патологических изменений, связанных с хронической гиперактивацией САС. Исходя из этого, можно предполагать множественность положительных эффектов БАБ при их назначении больным с ХСН, так как именно эти лекарственные препараты способны прерывать патологическое влияние катехоламинов (прежде всего НА). Суммируя, можно остановиться на основных механизмах действия БАБ при ХСН. Уменьшение ЧСС (тахикардии). Антиаритмическое и антифириляторное действие, уменьшение электрической нестабильности миокарда. Уменьшение гибели кардиомиоцитов (путем некроза и апоптоза). Блокирование процессов ремоделирования сердца (уменьшение гипертрофии миокарда и сокращение полостей сердца). Нормализация диастолической функции ЛЖ. Восстановление жизнеспособности кардиомиоцитов и чувствительности бета-рецепторов к внешним стимулам. Уменьшение гипоксии миокарда. Опосредованное уменьшение выраженности застойных явлений (через блокаду РААС). При длительной терапии - увеличение СВ. Если представить, что на одной чаше весов (обозначающую показания к применению БАБ при ХСН) - все те положительные свойства БАБ, которые описаны ранее, а на другой (обозначающую возможные противопоказания) - способность незначительно и кратковременно снижать СВ (что само по себе может быть выгодным), то очевидно, какая из них перевесит. Таким образом, имеется полное обоснование к применению БАБ в лечении больных с ХСН и нет никаких серьезных доводов против такого метода лечения. Уже при коротком курсе терапии снижение ЧСС, особенно заметное при исходной тахикардии, позволяет больным увеличивать диапазон своих физических возможностей. При длительном лечении ХСН БАБ имеют уникальный профиль гемодинамического действия, схожий с сердечными гликозидами: сочетание роста насосной функции сердца при снижении ЧСС. Причем отрицательный хронотропный эффект БАБ у больных с ХСН на фоне синусового ритма гораздо сильнее, чем у гликозидов, и несомненно более выражено их нейромодуляторное действие. БАБ при ХСН: результаты клинических исследований Как и для всех других лекарственных средств, с точки зрения медицины доказательств, лишь результаты длительных клинических исследований с оценкой влияния БАБ на прогноз больных могли позволить рассматривать эти препараты в качестве основного средства лечения ХСН. Вообще, строго говоря, впервые способность БАБ метопролола продлевать жизнь больным с ДКМП и симптомами ХСН была отмечена в исследовании шведских кардиологов еще в 1979 г. (K.Swedberg и соавт.). Однако это были результаты ретроспективных наблюдений, проводившихся без специального контроля и с относительно малым числом пациентов. Поэтому для кардиологического сообщества они не стали основанием для пересмотра негативного (в то время) отношения к целесообразности применения БАБ в лечении ХСН. 80-е годы ознаменовались серией классических исследований (Норвежское с тимололом, GMT с метопрололом, BHAT с пропранололом, Английское с d,- l,- соталолом), доказавших эффективность применения БАБ у больных, перенесших ОИМ. Особенно выраженное влияние БАБ оказывали на снижение частоты внезапной смерти. В дополнительных анализах в подгруппах пациентов, перенесших инфаркт миокарда и имевших симптомы ХСН, БАБ снижали риск смерти даже более сильно, чем у больных без декомпенсации. Однако это лишь приближало к мысли о том, что может быть не так и опасно назначать БАБ декомпенсированным больным. Лишь в 90-е годы были проведены несколько специальных длительных плацебо- контролируемых, правильно спланированных исследований, изучавших влияние БАБ на прогноз пациентов с ХСН. Непременным условием этих протоколов был тот факт, что во всех из них в качестве базовой терапии использовались ИАПФ, мочегонные и при необходимости сердечные гликозиды. Таким образом, при ХСН БАБ назначаются всегда "сверху" на ИАПФ. Всего было проведено 6 исследований, в которых изучались три БАБ - два селективных b1-блокатора метопролол и бисопролол и новый неселективный БАБ со свойствами a- блокатора, антипролиферативного средства и антиоксиданта - карведилол. В этих протоколах было обследовано более 9000 пациентов. Для сравнения, когда ИАПФ были признаны основными средствами лечения ХСН, было окончено лишь четыре исследования, охвативших менее 3000 пациентов. Основные результаты исследований с различными БАБ можно условно разделить на три этапа, как в хронологическом, так и в идеологическом плане. этап. До 1994 г. завершаются два относительно небольших протокола с кардиоселективными БАБ метопрололом (MDC, 383 больных) и бисопрололом (CIBIS, 641 больной). Уже в первом из них была показана способность метопролола на 34% снижать риск смерти или необходимость в пересадке сердца у пациентов с декомпенсированной ДКМП. Однако при резком уменьшении числа больных, подвергшихся пересадке сердца в связи с неуклонным прогрессированием декомпенсации, показатели общей смертности достоверно не менялись. В исследовании CIBIS с бисопрололом было зафиксировано снижение риска смерти на 20%, хотя изменения не достигли статистически значимой разницы с группой плацебо. Кроме того, достоверное улучшение было зарегистрировано только у больных с неишемической этиологией ХСН, т.е. тех, у которых не оказывал эффекта метопролол. Результаты этих двух исследований хотя и были многообещающими, но недостаточно убедительными и, в определенной степени, конфликтными. Поэтому в середине 90-х годов появился новый препарат с комплексным механизмом действия, основу которого составляла неселективная блокада бета-адренорецепторов, - карведилол. этап. Американская программа изучения карведилола при ХСН, состоявшая из четырех разных исследований и включившая в сумме более 1000 больных, из которых почти 700 получали карведилол, показала удивительные результаты. Включение карведилола в комплексную терапию ХСН вместе с ИАПФ, мочегонными и гликозидами приводило к уменьшению риска смерти на 65%(!) и риска госпитализаций в результате обострения ХСН на 27%. Более строгий анализ выявил целый ряд недочетов - малое количество конечных точек (всего 53 смерти). Слишком короткое наблюдение (в среднем 6,5 мес). Разные критерии отбора пациентов в четыре протокола, составившие Американскую программу, разные дозы карведилола. Однако, несмотря на это, результаты впечатляли. В 1997 г. было закончено Австралийско-Новозеландское исследование с карведилолом у 415 больных с умеренной ХСН на почве ИБС. Результаты вновь оказались положительными - достоверное снижение риска госпитализаций на 23% и обострения течения ХСН плюс смертности на 26% (достоверно). После объединения результатов обоих исследований в конце 1997 г. карведилол первым из БАБ был рекомендован в качестве основного средства лечения умеренной ХСН (до III ФК) в комплексе с ИАПФ и мочегонными. В это время было высказано предположение, что неселективные БАБ должны быть более эффективными в лечении ХСН. Понятие кардиоселективности на самом деле очень условно, так как все бета-блокаторы в какой-то степени воздействуют на оба типа рецепторов. Самым избирательным из них является бисопролол, блокирующий b1-рецепторы более чем в 100 раз сильнее, чем b2 . В норме у здоровых людей в миокарде существенно преобладают (80 - 85%) b1- рецепторы, поэтому препараты, преимущественно влияющие на этот тип рецепторов, и получили условное название "кардиоселективных". За счет относительно слабого действия на b2-рецепторы в легких, периферических сосудах и других органах такие препараты оказывают меньше побочных реакций. Однако при ХСН ситуация существенно меняется, так как количество b1-рецепторов в миокарде декомпенсированных больных снижается, а b2 практически не изменяется. В итоге соотношение b1 : b2 становится 60:40, а при тяжелой ХСН и менее. Поэтому при ХСН слабое влияние БАБ на b2-рецепторы определяет не только и не столько малое количество побочных реакций, сколько меньшую выраженность клинических эффектов. Кроме этого, у карведилола имеется много дополнительных преимуществ - вазодилатация, связанная в основном с блокадой a-рецепторов, антипролиферативные и антиоксидантные эффекты. Казалось, что уникальные свойства этого препарата определяют его особое место в лечении ХСН. III этап. Однако результаты двух наиболее крупных исследований с кардиоселективными БАБ бисопрололом (CIBIS II, 2647 больных) и продленной формой метопролола (MERIT- HF, 3991 больной) доказали правомерность применения разных БАБ в комплексном лечении ХСН. Условно это был III этап исследований лечения ХСН БАБ. Селективные БАБ достоверно снижали общую смертность (на 34% бисопролол и на 35% метопролол), внезапную (на 49% бисопролол и на 41% метопролол) и число обострений ХСН и госпитализаций. Исследования CIBIS II (в котором участвовали российские центры, включившие 30,2% от общего числа пациентов) и MERIT - HF - наиболее крупные, правильно спланированные и дающие убедительные ответы на вопросы о возможности эффективного и безопасного применения различных БАБ в лечении ХСН. Таким образом, в 1999 г. БАБ рекомендованы к использованию в качестве основных средств лечения ХСН, дополнительно к ИАПФ, мочегонным и при необходимости сердечным гликозидам. Практические вопросы применения БАБ при ХСН Трудности терапии БАБ. Совершенно естественно, что, несмотря на абсолютные показания к применению БАБ в лечении ХСН, так как эти препараты улучшают прогноз больных с декомпенсацией, на пути практического воплощения этой тактики возникает ряд проблем. Во-первых, ряд больных с ХСН имеют абсолютные противопоказания к лечению БАБ: пациенты с бронхоспастическими заболеваниями; больные с наличием атриовентрикулярной блокады не ниже II степени; при непереносимости препаратов этой группы. Во-вторых, по данным контролируемых исследований, до 15% больных с ХСН не переносят лечение БАБ. К ним относятся прежде всего пациенты, имеющие: брадикардию меньше 60 уд/мин; гипотонию, при систолическом АД ниже 85 мм рт.ст; выраженную декомпенсацию и без подобранной оптимальной дозы мочегонных препаратов. В-третьих, БАБ не всегда приводят к симптоматическому улучшению больных с ХСН, а если улучшение ФК и происходит, то обычно не ранее, чем через несколько месяцев терапии. Примером служит исследование RESOLVD, в котором в качестве одного из компонентов комплексной терапии 426 больных с ХСН, наряду с ИАПФ эналаприлом и АРА II кандесартаном, использовался метопролол (медленно высвобождающаяся форма) в дозах до 200 мг/сут. В итоге было достигнуто снижение риска смерти на 54%, но при этом достоверно увеличилось число госпитализаций из-за обострения ХСН. В Австралийско-Новозеландском исследовании с карведилолом, несмотря на 26% снижение риска смерти плюс госпитализаций, авторы сообщили о большем числе случаев обострения ХСН (увеличение риска на 12%, недостоверно) при применении БАБ. Поэтому врачу необходимы уверенность в правильности сделанного выбора и упорство в сохранении терапии БАБ больным с ХСН. Необходимо помнить, что даже при отсутствии клинического улучшения длительное лечение БАБ уменьшает риск обострения декомпенсации и продлевает жизнь пациентов с ХСН. В-четвертых, начало лечения БАБ может сопровождаться развитием побочных реакций, осложняющих дальнейшее лечение. Наиболее типичны и опасны 3 осложнения при лечении БАБ: гипотония; обострение ХСН, требующее усиления мочегонной терапии; брадикардия и развитие атриовентрикулярных блокад. Если первые два осложнения встречаются, как правило, в первые дни лечения, при применении начальных дозировок БАБ, то развитие атриовентрикулярной блокады может происходить и в отдаленном периоде терапии, после увеличения дозы БАБ. Выбор препарата. Первый практический вопрос, возникающий сразу - какой БАБ предпочесть для лечения ХСН? Однозначного ответа на этот вопрос нет. По крайней мере, эффект трех препаратов - карведилола, бисопролола и метопролола (форма с медленным высвобождением препарата) - подтвержден в клинических исследованиях. Преимуществами селективных БАБ является их безопасность и меньший риск развития внесердечных (например, легочных) осложнений. Так, курящему пациенту или больному с сопутствующим нарушением углеводного обмена, проявлениями облитерирующего атеросклероза нижних конечностей наиболее оправдано назначить бисопролол, который максимально избирательно блокирует b1-рецепторы. Метопролол, наиболее известный и изученный из всех БАБ, применяющихся в лечении ХСН, обладает (как и бисопролол) высокой липофильностью и хорошо проникает в органы и ткани организма, что определяет его длительный эффект на процессы ремоделирования сердца. К сожалению, этих преимуществ лишен атенолол, эффективность которого в лечении ХСН не подтверждена. С другой стороны, положительные свойства метопролола доказаны лишь для формы с медленным высвобождением, а результаты применения короткодействующего метопролола не однозначны. Карведилол в глазах многих кардиологов имеет преимущества перед другими БАБ благодаря целому комплексу дополнительных свойств. Основное из них - это блокада a- рецепторов, сопровождающаяся системной вазодилатацией. Во-первых, при ХСН это выгодно с гемодинамической точки зрения (снижение посленагрузки и облегчение опорожнения ЛЖ). Во-вторых, позволяет рекомендовать карведилол в трудных клинических ситуациях, например, при облитерирующем атеросклерозе нижних конечностей, высокой артериальной гипертонии. Кроме того, антипролиферативное и антиоксидантное действие карведилола может обусловливать его мощное воздействие на ремоделирование ЛЖ и восстановление пропульсивной способности сердца. С другой стороны, за счет все той же вазодилатации карведилол максимально опасен в плане снижения АД, поэтому его трудно рекомендовать пациентам с ХСН и гипотонией. Препарат исследован у меньшего количества пациентов, чем бисопролол или метопролол, при более коротких сроках наблюдения, не ясен его эффект у больных с IV ФК ХСН. Поэтому, до того как будут закончены специальные сравнительные исследования карведилола и селективных БАБ, однозначно рекомендовать какой-то один препарат для лечения ХСН невозможно. В США большее предпочтение отдается карведилолу, в Европе - бисопрололу и метопрололу. В особых случаях, при наличии опасных желудочковых нарушений ритма сердца, может быть использован и неселективный БАБ соталол (d,-l,- соталол), обладающий одновременно свойствами антиаритмика III класса. Препарат хорошо зарекомендовал себя при лечении пациентов, перенесших инфаркт миокарда. Однако необходимо помнить, что, как любой активный антиаритмик III класса, соталол обладает проаритмическими свойствами и может провоцировать развитие желудочковой тахикардии с меняющейся проводимостью (до 4% больных). Тактика лечения. Необходимо помнить, что БАБ - лишь часть комплексной терапии ХСН. Требования сегодняшнего дня рекомендуют назначение этой группы препаратов только дополнительно к ИАПФ и мочегонным. Однако, учитывая возможные сложности и побочные реакции терапии, о которых говорилось в предыдущем разделе, необходимо придерживаться строгих правил, позволяющих минимизировать риск осложнений. Во-первых, необходимо оптимально подготовить больного к началу лечения БАБ: пациент должен находиться на стабильной дозе ИАПФ, не вызывающей снижения систолического АД ниже 85 мм рт.ст; до назначения БАБ необходимо провести активную диуретическую терапию и достичь относительной стабильности состояния; необходимо критически пересмотреть терапию и по возможности отменить все дополнительные препараты, снижающие АД, прежде всего вазодилататоры (нитраты); при гипотонии возможно включение в комплекс терапии стероидных гормонов. Во-вторых, необходимо крайне аккуратно начинать лечение БАБ: стартовая доза препаратов должна быть очень низкой - 1/8 средней терапевтической - 3,125 мг для карведилола; 1,25 мг для бисопролола; 12,5 мг для метопролола; 20 мг для соталола. В Швеции даже практиковалось применение 5 мг метопролола для начала терапии ХСН. Здесь уместен принцип - чем меньше, тем лучше; в первые дни лечения целесообразно назначать БАБ не в одно и то же время с ИАПФ и мочегонными (с перерывом 2 - 3 ч), что уменьшает риск снижения АД. В этот же период при снижении АД можно попробовать дополнительное применение кардиамина; в первые дни лечения необходим тщательный контроль величины диуреза и динамики массы тела больного. При необходимости можно откоррегировать дозу мочегонных; увеличение дозировок БАБ должно производиться очень медленно, гораздо медленнее, чем ИАПФ. Принцип - удвоение дозировок не ранее чем 1 раз в 2 нед при полностью стабильном состоянии больного, отсутствии угрожающей гипотонии и брадикардии. Такая тактика позволяет постепенно и с минимальным риском осложнений увеличить дозу БАБ до оптимальной. К примеру, в исследовании CIBIS II период титрования составлял 6 мес, что позволило увеличить дозу препарата с 1,25 мг до 10 мг/сут при минимуме побочных реакций; "целевые" дозы для карведилола - 25 мг дважды в сутки, бисопролола - 10 мг/сут, можно 5 мг дважды в сутки, для метопролола медленного высвобождения - до 200 мг однократно в сутки; для соталола до 160 мг дважды в сутки. Соблюдение указанных принципов и приемов вкупе с тщательным наблюдением за больными в первые 2 - 4 нед лечения, как правило, позволяет безопасно назначать БАБ большинству пациентов с ХСН. Заключение по БАБ В конце 90-х годов БАБ стали основными средствами лечения ХСН. В течение многих лет главным препятствием на пути их применения в лечении декомпенсации оставалось наличие отрицательного инотропного действия. Однако результаты многочисленных исследований доказали, что при длительном применении БАБ не только не снижают, но и повышают ФВ ЛЖ. А такие их положительные свойства, как снижение ЧСС, уменьшение аритмий, "защита" кардиомиоцитов, уменьшение энергетических затрат сердечной мышцы, улучшение диастолического наполнения ЛЖ определили их высокую эффективность в лечении ХСН. Доказано, что, по крайней мере, три БАБ способны продлевать жизнь больным с ХСН. Первым был некардиоселективный БАБ с дополнительным альфа-блокирующим, вазодилатирующим, антиоксидантным и антипролиферативным действием карведилол. За ним последовали кардиоселективные препараты бисопролол и метопролол. Основные принципы лечения БАБ больных с ХСН: препараты применяются только "сверху" (дополнительно) к ИАПФ; начало терапии с 1/8 средней терапевтической дозы (для карведилола - 3,125 мг, бисопролола - 1,25 мг, меторолола - 12,5 мг); медленное повышение дозировок (удвоение доз не чаще, чем через 2 нед); опасность гипотонии требует особого контроля в первые 2 нед лечения; в эти же сроки (первые 2 нед терапии) возможны задержка жидкости и прогрессирование симптомов ХСН, что может потребовать коррекции доз мочегонных; при длительном лечении достигаются оптимальные суточные дозы БАБ (для карведилола 25 мг дважды в день, для бисопролола до 10 мг/сут и для метопролола до 150 мг/сут); в остальном необходимо опасаться обычных побочных реакций, свойственных этой группе препаратов. 5.5 Сочетанное применение основных средств лечения ХСН Конечно, знание особенностей фармакокинетики, фармакодинамики и принципов применения основных групп препаратов для лечения ХСН необходимо любому терапевту и кардиологу. Каждый из основных средств лечения ХСН имеет собственные особенности по действию на клиническое состояние больных, качество жизни, заболеваемость, число обострений декомпенсации и смертность (см. таблицу). Таблица. Эффекты основных средств лечения ХСН ПОКАЗАТЕЛЬ ИАПФ ДИУРЕТИКИ ГЛИКОЗИДЫ БАБ КЛИНИКА + + + + + 0/+ КАЧЕСТВО ЖИЗНИ + + - 0 0/+ ЗАБОЛЕВАЕМОСТЬ + + + + + СМЕРТНОСТЬ ++ ? 0 + + Из таблицы видно, что только ИАПФ положительно влияют на все основные показатели здоровья и благополучия больных с ХСН. Диуретики, приводя к дегидратации, обеспечивают клиническое улучшение состояния и снижение обострений ХСН. Однако мочегонные препараты могут негативно менять качество жизни (сам обильный диурез и его осложнения), а их влияние на прогноз неизвестно. Сердечные гликозиды улучшают клиническое течение ХСН и переносимость нагрузок, уменьшают число госпитализаций, но не влияют ни на качество жизни, ни на прогноз. БАБ, наоборот, могут не приводить к клиническому улучшению и изменениям качества жизни (по крайней мере, в первые недели лечения), но существенно снижают заболеваемость и смертность. Однако в практической жизни терапия ХСН - это сочетанное применение различных препаратов, прежде всего основных, эффект которых доказан для ХСН. Теоретически это может быть монотерапия, а также комбинация 2, 3 и 4 препаратов. Попробуем определить границы и показания к каждой из таких комбинаций. Монотерапия в лечении ХСН применяется редко. ИАПФ могут быть использованы в качестве монотерапии лишь у пациентов с начальной стадией ХСН (I стадия по В.Х.Василенко и Н.Д.Стражеско или I ФК по Нью-Йоркской классификации), синусовым ритмом, при ЧСС не выше 76 - 80 уд/мин. Сердечные гликозиды, мочегонные и БАБ в качестве монотерапии ХСН не применяются. Двойная терапия была крайне популярна в 50 - 60-е годы. Комбинация сердечных гликозидов и мочегонныхбыла "золотым" стандартом тех давно минувших дней. Но тогда не было разумной альтернативы, БАБ только появились в клинике и для лечения ХСН не применялись, а ИАПФ еще не были синтезированы. Использование же этой комбинации сегодня не оправдано. Более приемлема комбинация ИАПФ + диуретик. Эта схема лечения оптимально подходит для пациентов с II - III ФК ХСН, синусовым ритмом или мерцательной аритмией с умеренной ЧСС (не более 80 уд/мин). Сердечные гликозиды и БАБ в качестве второго (плюс к ИАПФ) препарата для лечения ХСН применяются редко. Обычно сочетание ИАПФ +БАБ может быть эффективно у больных с легкой степенью ХСН, без застойных явлений, но при наличии дилатации сердца и синусовой тахикардии (например, у пациентов с начальными проявлениями ДКМП). Тройная терапия (например, гликозид + диуретик + ИАПФ) - стала "золотым" стандартом 80-х годов. Действительно, такая схема лечения подходит большинству пациентов с ХСН. Исключение составляют больные с синусовым ритмом, особенно с тахикардией, когда применение дигоксина выглядит неоправданным и рискованным из-за опасности развития аритмий и других побочных реакций. При синусовом ритме более оправдана другая тройная комбинация, в которой вместо гликозида к ИАПФ и мочегонному добавляется БАБ. Четвертная терапия становится "золотым" стандартом 90-х годов и может применяться у самых тяжелых больных с декомпенсацией. Рис. 18 демонстрирует влияние разных методов лечения на продолжительность жизни больных с ХСН. Этот анализ был проведен при ретроспективном изучении судьбы 464 больных, лечившихся в отделе сердечной недостаточности НИИ кардиологии им. А.Л.Мясникова РКНПК МЗ РФ с диагнозом ХСН II Б стадии (II - IV ФК). Как видно, средняя продолжительность жизни при двойной терапии гликозидами и диуретиками ("золотой» стандарт 60-х) составила 20,5 мес. При присоединении к гликозидам и мочегонным препаратам вазодилататоров ("золотой" стандарт 70-х) продолжительность жизни недостоверно возросла до 24 мес. Тройная терапия ИАПФ + гликозид + диуретик ("золотой» стандарт 80-х) позволяла продлить жизнь до 31,9 мес, или в полтора раза в сравнении с двойной терапией. И, наконец, "золотым» стандартом 90-х годов стала комбинация 4 препаратов - ИАПФ + диуретик + БАБ + гликозид. Как видно из рис. 18, такое лечение позволяет максимально продлить жизнь больным с тяжелой ХСН в среднем до 36 мес. Рис. 18 Средняя длительность дожития больных с ХСН при разных видах терапии (Ю.Н. Беленков, В.Ю. Мареев, Ф.Т. Агеев, 1997) Представленные цифры убедительно подтверждают тезис о том, что современная терапия ХСН - это активный процесс, предполагающий применение всех основных групп препаратов, применяемых для лечения декомпенсации.