Rekomendatsii po ratsional'nomu lecheniyu bol'nykh s serdechnoy nedostatochnost'yu Razdel 6. Kharakteristika dopolnitel'nykh preparatov, primenyaemykh dlya lecheniya KhSN

Abstract

К группе дополнительных лекарственных средств относятся препараты, которые специально исследовались в крупных контролируемых протоколах для решения вопроса об их влиянии не только на клинику, но и на заболеваемость и прогноз пациентов с ХСН.

Full Text

К этой группе лекарственных средств относятся препараты, которые специально исследовались в крупных контролируемых протоколах для решения вопроса об их влиянии не только на клинику, но и на заболеваемость и прогноз пациентов с ХСН. Пока БАБ не стали основными средствами лечения ХСН, 90-е годы были временем поиска "четвертого" препарата (плюс к ИАПФ, мочегонным и гликозидам) для лечения ХСН. И на это место кроме БАБ претендовали препараты разных групп - антагонисты рецепторов к АЛД, АРА II, блокаторы медленных кальциевых каналов, антиаритмики и некоторые другие. Однако, несмотря на многообещающие результаты, окончательная точка в определении их места в лечении ХСН пока не поставлена. Спиронолактон Механизм действия при ХСН Спиронолактон на сегодняшний день единственный конкурентный антагонист АЛД, доступный для широкой клинической практики. Механизм действия спиронолактона - это оккупация рецепторов, на которые должен действовать АЛД. Возвращаясь к схеме на рис. 8, можно сказать, что альдактон один из нейрогормональных модуляторов, блокирующих активность РААС (обозначено цифрой 3). Естественно, клинические свойства спиронолактона могут объясняться, исходя из локализации рецепторов к АЛД и тех эффектов этого гормона, которые удается подавить. В 60-е годы считалось, что рецепторы, на которые действует АЛД, располагаются в дистальных канальцах почек (рис. 19). АЛД, активируя рецепторы, усиливал ионообмен, происходящий в дистальных канальцах. В итоге усиливалась реабсорбция ионов натрия и частично водорода в обмен на ионы калия и магния, выводившиеся из организма. Подобное действие сопровождалось, с одной стороны, задержкой жидкости в организме и усилением отеков, а с другой, потерей калия и магния, что могло вызывать или усугублять желудочковые нарушения ритма сердца. Рис. 19 Действие альдостерона на рецепторы (В.Ю. Мареев, 1999 г.) Гораздо позже, уже в 80-е годы, было доказано наличие альдостероновых рецепторов в миокарде и в эндотелии сосудов. Хроническая активация миокардиальных рецепторов сопровождается развитием фиброза и ремоделирования ЛЖ, что заканчивается прогрессирующим снижением пропульсивной способности сердца. Активация эндотелиальных рецепторов ведет к ремоделированию сосудов. В итоге, как показано на рис.19, за счет различных механизмов повышенный уровень альдостерона является фактором, обусловливающим ухудшение прогноза больных с ХСН. Причем гиперальдостеронемия чревата как опасностью смерти из-за прогрессирования декомпенсации, так и внезапной (аритмической) и коронарной. Поэтому спиронолактон, блокирующий основные негативные эффекты АЛД, имеет все обоснования для применения в лечении ХСН. 6.1.2 Спиронолактон как калийсберегающий диуретик С конца 60-х годов спиронолактон использовался в клинической практике как калийсберегающий диуретик. Собственно мочегонное действие спиронолактона не очень сильное, так как в дистальных канальцах реабсорбируется малое количество натрия. Однако по правилу "загрузки" более дистальных отделов нефрона при применении активных мочегонных средств (подробнее см. раздел 5.2.6 и 5.2.7) действие спиронолактона существенно усиливается при применении вместе с петлевыми и тиазидными мочегонными препаратами. В этих случаях спиронолактон применяется в дозах 150 - 300 мг (6 - 12 таблеток), причем всю дозу лучше назначать утром, в крайнем случае в два приема в первой половине дня, когда уровень спиронолактона в крови максимальный. Эффективность терапии контролируется по трем основным параметрам: включение ИАПФ в комплекс терапии вместе с активными диуретиками сопровождается увеличением диуреза в пределах 20%, что позволяет снизить дозы петлевых и (или) тиазидных диуретиков; показателем эффективности и успешности терапии спиронолактоном является исчезновение чувства жажды, сухости во рту и исчезновение специфического "печеночного запаха" изо рта, несмотря на положительный диурез и снижение массы тела больного; концентрации калия и магния в плазме крови не должны снижаться, несмотря на активное применение мощных петлевых диуретиков. Таким образом, сегодня не вызывают сомнения полезность и необходимость применения спиронолактона в высоких дозах в период обострения декомпенсации в комплексе с другими мочегонными средствами. Однако вопрос о длительном применении спиронолактона, особенно на фоне ИАПФ, вызывает сомнения. Так, в этом случае могут проявляться побочные явления, основные из которых - гиперкалиемия, азотемия и гинекомастия. Спиронолактон как нейрогормональный модулятор В 80-е годы, после широкого внедрения в лечение ХСН ИАПФ, идея применения антагонистов АДС оказалась дискредитированной. Как видно из рис. 8, ИАПФ (обозначено цифрой 1), которые блокируют образование А II, приводят и к опосредованному снижению синтеза АЛД. В такой ситуации применение антагонистов АЛД выглядит не очевидным. Как уже упоминалось, увеличивается риск развития гиперкалиемии и ухудшения функции почек. Это подтвердили результаты исследования CONSENSUS, в котором изучалась эффективность ИАПФ эналаприла в сравнении с плацебо у больных с тяжелой ХСН. Из 127 больных, получавших лечение эналаприлом, у 24 (19%) отмечалась гиперкалиемия и у 51 (40%) - повышение уровня креатинина, хотя из-за этих осложнений ИАПФ был отменен лишь в 3 случаях. Тем не менее среди больных, имевших гиперкалиемию и азотемию, 23 получали спиронолактон. В группе же пациентов, получавших плацебо, гиперкалиемия встречалась в 3 раза реже (8 больных), а повышение креатинина в 2,3 раза реже (22 больных), чем в группе эналаприла. Поэтому в 80-е годы был сделан вывод, что совместное применение ИАПФ и спиронолактона опасно из-за развития гиперкалиемии и нарушения функции почек. Считалось, что применение ИАПФ достаточно для блокады активности АЛД и позволяет избегать гиперкалиемии даже при активной диуретической терапии. Однако дальнейшие исследования поколебали эту точку зрения. Во-первых, как видно из рис. 8, существуют и АПФ-независимые пути образования АII в организме (химазы и другие ферменты). Эти пути не могут полностью контролироваться ИАПФ. Поэтому при длительном лечении ИАПФ перестают снижать концентрацию АЛД. Этот эффект получил название "феномен выскальзывания блокады АЛД ИАПФ". Впервые этот феномен был продемонстрирован нами еще в 1990 г. Как показано на рис. 20, длительное лечение каптоприлом сопровождается стабильной блокадой образования АII. В то же время содержание АЛД максимально снижается через 2 нед лечения, а затем начинает восстанавливаться и через год терапии уже практически не отличается от нормы. Рис. 20 "Ускользание" блокады синтеза альдостерона при длительном лечении больных с ХСН ИАПФ (В.Ю. Мареев, 1990) Кроме того, при ХСН, особенно при длительном применении ИАПФ, включаются и другие механизмы синтеза АЛД в организме, не связанные с АII, такие как эндотелин, антидиуретический гормон, калий, магний, гистамин, кортикотропин и некоторые другие. В итоге можно констатировать, что терапия ХСН ИАПФ без дополнительного назначения спиронолактона не позволяет надежно контролировать уровень АЛД. Исходя из этого, а также на основании сведений, что повышенное содержание АЛД при ХСН может негативно влиять на прогноз (см. рис. 19) в 90-е годы были предприняты попытки посмотреть на альдактон под новым углом зрения. Возникла идея использовать малые дозы препарата (25 - 50 мг/сут) в комбинации с ИАПФ для более полной нейрогуморальной блокады при длительном лечении больных с ХСН. Для проверки этой гипотезы было проведено двойное слепое плацебо - контролируемое исследование RALES, включившее более 1600 больных, получавших спиронолактон (в среднем - 27 мг/сут) или плацебо в дополнение к терапии ИАПФ, мочегонными препаратами и гликозидами в течение 3 лет. В результате было убедительно доказано важное место спиронолактона в лечении ХСН, даже в "эру" ИАПФ. Основные результаты исследования RALES: Применение спиронолактона позволяло достоверно снизить риск смерти на 27% (от прогрессирования ХСН - на 28,4%, внезапной - на 25,5%). Общее число госпитализаций снизилось на 17,7% (недостоверно), а госпитализаций в результате обострения ХСН - на 30,4%. При 3-летнем наблюдении уровень калия в плазме крови достоверно не изменялся, но эффективность альдактона сохранялась при исходном уровне калия выше и ниже медианы 4,2 мэкв/л. Единственным побочным проявлением терапии с частотой, достоверно превосходящей таковую в группе плацебо, были андрогенные свойства спиронолактона, приведшие к развитию гинекомастии у 8,5% больных (против 1,2% в контроле). Таким образом, можно говорить, что длительное применение малых доз спиронолактона в лечении ХСН вместе с ИАПФ позволяет положительно влиять на выживаемость больных с ХСН и замедлять прогрессирование декомпенсации. Заключение по антагонистам АЛД Спиронолактон - конкурентный антагонист АЛД, оккупирующий рецепторы и не дающий проявиться эффектам этого гормона. Блокада влияния АЛД на рецепторы дистальных канальцев почек подавляюще действует на ионообмен калия на натрий, что сопровождается не очень выраженным диурезом и натрийурезом с одновременной задержкой калия в организме. Блокада воздействия на рецепторы сердечной мышцы сопровождается снижением развития фиброза и ремоделирования сердца. Блокада влияния АЛД на рецепторы эндотелия сопровождается гипотензивным и вазопротекторным (защищающим сосуды) действием. При тяжелой декомпенсации и ухудшении течения ХСН спиронолактон можно применять в высоких (150 - 300 мг/сут) дозах в комплексе с другими диуретиками, в основном как калийсберегающее мочегонное средство. При длительном поддерживающем лечении, совместно с ИАПФ, спиронолактон используют в малых дозах (25-50 мг/сут) как нейрогормональный модулятор, улучшающий прогноз и уменьшающий смертность больных с ХСН. Во всех случаях спиронолактон назначают либо однократно утром, либо в два приема, но в первой половине дня. Основными побочными реакциями может быть гиперкалиемия, требующая контроля, и андрогенные свойства препарата, вызывающие гинекомастию в 7-8% случаев. Антагонисты рецепторов к АII Как отмечалось в разделе, посвященном альдактону, в 90-е годы стало очевидно, что, несмотря на все положительные стороны действия ИАПФ, эти препараты не полностью блокируют активность РААС (см. рис. 8). С точки зрения формальной логики, если многочисленные достоинства ИАПФ связаны именно с блокадой активности этой системы, почему не попытаться применить лекарства, обеспечивающие полный блок действия АII ? Поэтому появление в клинической практике препаратов, блокирующих рецепторы I типа к АII (точка приложения их действия обозначена на рис. 8 цифрой 2), вызвало широкий интерес. Первым представителем этой группы оказался лосартан, затем появились и другие препараты. Отличия АРА II от ИАПФ суммированы в таблице на рис. 21. Не вдаваясь в подробности, можно констатировать полную селективную блокаду негативного действия АII (при лечении АРА II) и неполную, неселективную при применении ИАПФ. С другой стороны, у АРА II полностью отсутствует действие на калликреин - кининовую систему, потенцирование действия которой определяет значительную часть положительных эффектов ИАПФ. Рис. 21 Сравнительная характеристика эффектов АНТАГОНИСТЫ АТ1 ИНГИБИТОРЫ АПФ Селективная блокада АТ1 рецепторов Стимуляция АТ2 Полное блокирование негативного действия ангиотензина II (АТ1) Стимуляция защитных эффектов А II (АТ2) Отсутствие влияния на брадикинин Неселективная блокада АТ рецепторов Неполная блокада синтеза А II Одновременное снижение защитных эффектов А II Нарушение деградации брадикинина Главной отличительной чертой АРА II оказалась высокая безопасность и малое число побочных реакций, сравнимое с плацебо. После доказательства высокой безопасности АРА II возник вопрос о том, что, может быть, этот класс препаратов будет способен превзойти ИАПФ по влиянию на клинику и, главное, на прогноз пациентов с ХСН? Для решения вопроса об эффективности АРА II в сравнении с ИАПФ в лечении ХСН или возможности комбинированного применения этих препаратов в настоящее время проводятся специальные исследования. Первым из таких исследований был завершен протокол ELITE, в котором у 722 больных старше 65 лет сравнивали эффект 48-недельного лечения АРА II лосартаном (50 мг 1 раз в день) и ИАПФ каптоприлом. Первичной задачей этого исследования была оценка безопасности лечения и частоты азотемии. По этому показателю препараты не различались. Однако анализ числа смертей показал преимущество лосартана. Риск смерти снижался на 46% по сравнению с каптоприлом, причем особенно за счет случаев внезапной смерти. Несмотря на то, что по результатам такого небольшого исследования невозможно сделать окончательные выводы, АРА II лосартан показал себя как один из наиболее перспективных препаратов в лечении ХСН. Однако результаты второго исследования с другим АРА II кандесартаном оказались не такими успешными. В нем 769 пациентов с ХСН были рандомизированы на три группы: 1-я группа получала эналаприл 20 мг/сут (109 больных), 2-я - кандесартан 4 - 16 мг (328 больных) и 3-я - их комбинацию - 332 больных. Хотя и в этом исследовании определение влияния лечения на прогноз не было первичной задачей, полученные цифры заставили закрыть исследование досрочно. Смертность была минимальной в группе эналаприла - 3,7%, большей при назначении кандесартана - 6,1% и максимальной при комбинации препаратов - 8,7%. Необходимо повторить, что окончательные выводы делать рано. В настоящее время проводятся три крупных исследования с тремя различными АРА II - лосартаном (ELITE II, закончено в июле 1999 г., результаты будут известны к концу 1999 г.), валсартаном (ValHeFT) и кандесартаном (CHARM), имеющие в качестве "конечных точек" выживаемость больных с ХСН. Эти исследования суммарно включают более 11000 больных, и их результаты уточнят место и перспективы АРА II в комплексном лечении ХСН. Сегодня АРА II являются многообещающими нейрогормональными модуляторами с минимумом побочных реакций и могут быть использованы у больных, не переносящих ИАПФ. Наиболее изученным и показавшим наилучшие результаты является лосартан. АРА II - новый класс препаратов, полностью (в отличие от ИАПФ) блокирующий эффекты РААС. В случаях плохой переносимости ИАПФ АРА II могут быть средствами "первой линии" в терапии ХСН. В настоящий момент доказан положительный эффект лишь одного представителя этой группы - лосартана. Оптимальный режим дозирования 50 мг однократно в сутки. Наряду с высокой эффективностью лосартан имеет очень малое число побочных реакций, не отличающихся от плацебо. Препараты этой группы не вызывают кашель, что выгодно отличает их от ИАПФ. Однако возможность гипотонии, гиперкалиемии и ухудшения функции почек для препаратов этой группы исключить нельзя, хотя встречаемость этих осложнений часто зависит от правильности дозировок и контроля за состоянием больных, особенно в первые дни лечения. Длительно действующие дигидроперидины Как указывалось (см. раздел 3.1), в 70-е годы господствовала гемодинамическая теория патогенеза ХСН, предполагавшая применение периферических вазодилататоров в лечении сердечной декомпенсации. Препараты, снижающие тонус периферических артериол и посленагрузку, облегчают опорожнение ЛЖ, что приводит к опосредованному увеличению насосной функции сердца, снижению потребления миокардом кислорода, гибели кардиомиоцитов и улучшению течения ХСН. Схематично положительное гемодинамическое действие вазодилататоров показано в правой части схемы на рис. 22. Как видно, снижение посленагрузки облегчает опорожнение ЛЖ и сопровождается ростом СВ, при уменьшении энергетических затрат. В итоге блокируются процессы ремоделирования сердца и уменьшается выраженность симптомов ХСН. Однако организм это саморегулирующаяся система, и всякое физиологическое действие рождает противодействие, что показано в левой части схемы. Уменьшение тонуса сосудов сопровождается снижением АД и активацией нейрогормонального ответа на применение вазодилататоров. Активация нейрогормонов (как многократно упоминалось) нивелирует гемодинамические эффекты сосудорасширяющих препаратов, может усугублять клиническое течение и вызывать прогрессирование ХСН. Рис. 22 Действие вазодилататоров (В.Ю. Мареев, 1994 г.) В качестве одного из артериолярных вазодилататоров использовался и блокатор медленных кальциевых каналов нифедипин. Однако, несмотря на увеличение СВ, нифедипин вызывал и побочные реакции, в основном тахикардию, задержку жидкости, покраснение лица, гипотонию. Было выделено две основные причины таких негативных реакций при применении нифедипина: гиперактивация нейрогормонов (САС и РААС) в ответ на периферическую вазодилатацию и снижение давления; свойства короткодействующего нифедипина, применение которого из-за быстрого всасывания и короткого периода полувыведения сопровождалось большими колебаниями концентрации препарата в плазме крови, а следовательно, и частой повторной стимуляцией нейрогормонов. В 90-е годы появилась возможность попытаться преодолеть оба эти недостатка. Во-первых, в клинической практике появились длительно действующие дигидроперидины амлодипин, лацидипин, фелодипин, которые гораздо слабее, чем нифедипин, активируют нейрогормоны. Во-вторых, в 90-е годы дигидроперидины предполагается применять только дополнительно к ИАПФ, которые должны предотвращать возможную гиперпродукцию нейрогормонов и побочные реакции, свойственные дигидроперидинам, при сохранении их гемодинамических эффектов. В исследовании PRAISE 1153 больным с ХСН рандомизированно двойным слепым методом на период в среднем 13,8 мес назначали амлодипин (10 мг/сут) или плацебо плюс к стабильной терапии ИАПФ, мочегонными препаратами и сердечными гликозидами. Амлодипин недостоверно снижал общую смертность на 16%. Однако при анализе в подгруппах в зависимости от этиологии ХСН были выявлены значительные различия. У пациентов с ИБС (732 больных) амлодипин никакого влияния на смертность не оказывал. У пациентов с неишемической этиологией ХСН отмечено достоверное и значительное снижение риска смерти на 45%. При этом амлодипин не вызывал ухудшения течения ХСН. Единственной серьезной побочной реакцией на применение амлодипина была избыточная задержка жидкости. В близком по дизайну исследовании V-HeFT III у 450 больных с умеренной ХСН исследовали другой длительно действующий дигидроперидин - фелодипин. Препарат не оказывал достоверного влияния на выживаемость (отмечена лишь незначительная тенденция к увеличению смертей в группе фелодипина на 8%). Также незначительно и недостоверно увеличилось число госпитализаций и потребность в мочегонных препаратах. В результате проведенных исследований можно сделать вывод, что амлодипин может быть эффективным средством лечения ХСН неишемической этиологии (вместе с ИАПФ). Для проверки этого предположения в настоящее время проводится исследование PRAISE II. От применения других дигидроперидинов и других типов блокаторов медленных кальциевых каналов при лечении ХСН следует воздержаться. Амлодипин - может применяться в комплексной терапии ХСН неишемической этиологии. В этих случаях и только при применении совместно с ИАПФ этот дигидроперидин длительного действия (в дозах 5 - 10 мг/сут) улучшает симптоматику и прогноз больных с ХСН. Основные побочные реакции - гипотония и задержка жидкости, что требует специального контроля и, возможно, коррекции доз мочегонных препаратов. Дополнительным показанием к применению артериолярных вазодилататоров и, в частности, амлодипина может быть наличие выраженной клапанной регургитации (митральной или аортальной).