Sovremennaya farmakoterapiya osteoartroza

Abstract

Ревматические болезни - системные заболевания, характеризующиеся хроническим воспалением различных структур опорно-двигательного аппарата, соединительной ткани и сосудов, нарушением иммунной регуляции и развивающиеся в связи с воздействием ряда факторов у предрасположенных лиц. Первичный остеоартроз (по международной классификации остеоартрит - ОА) - одно из самых распространенных заболеваний человека, при котором в патологический процесс вовлекаются гиалиновый хрящ, субхондральная кость,синовиальная оболочка и другие структуры сустава, такие как внутрисуставные связки, суставная капсула и прилежащие к суставу мышцы и сухожилия.Воспаление является наиболее универсальным патологическим процессом, лежащим в основе клинических проявлений ревматических болезней, в том числе, как показано в последние годы, и при первичном остеоартрозе. Современные подходы к фармакотерапии ОА базируются на знаниях патогенеза данного заболевания. Основная цель терапии ОА заключается в восстановлении нормальной структуры гиалинового хряща путем активации синтеза полноценных ГАГ и коллагена II типа хондроцитами, подавлении катаболических процессов и увеличении резистентности хондроцитов к воздействию протеаз и цитокинов. Очевидно, что решение основных задач терапии возможно лишь при длительном комплексном использовании лекарственных препаратов, воздействующих на основные патогенетические звенья ОА

Full Text

Ревматические болезни - системные заболевания, характеризующиеся хроническим воспалением различных структур опорно-двигательного аппарата, соединительной ткани и сосудов, нарушением иммунной регуляции и развивающиеся в связи с воздействием ряда факторов у предрасположенных лиц. Значимость основных ревматических заболеваний (остеоартроз, ревматоидный артрит и другие хронические артриты) определяется их распространенностью - до 10% всего населения России страдает данными болезнями. Первичный остеоартроз (по международной классификации остеоартрит - ОА) - одно из самых распространенных заболеваний человека, при котором в патологический процесс вовлекаются гиалиновый хрящ, субхондральная кость, синовиальная оболочка и другие структуры сустава, такие как внутрисуставные связки, суставная капсула и прилежащие к суставу мышцы и сухожилия. Воспаление является наиболее универсальным патологическим процессом, лежащим в основе клинических проявлений ревматических болезней, в том числе, как показано в последние годы, и при первичном остеоартрозе [1]. Лечение ОА в конечном итоге может рассматриваться как противовоспалительное [1, 2], несмотря на то, что противовоспалительный эффект различных лекарственных средств реализуется неодинаковыми механизмами [3, 4]. Патогенез ОА Современные подходы к фармакотерапии ОА базируются на знаниях патогенеза данного заболевания. Сложность патогенеза ОА определена особенностями строения гиалинового хряща и его взаимодействия с другими основными структурами сустава. Гиалиновый хрящ состоит из клеток (хондроцитов), занимающих всего от 1 до 10% объема, и внеклеточного вещества (матрикса), представленного прежде всего коллагеном II типа и сульфатированными протеогликанами (ПГ), гиалуроновой кислотой (несульфатированным ПГ). Сульфатированные ПГ содержат гликопротеиды (стержневые белки) и гликозаминогликаны (ГАГ), в основном хондроитин-4, 6-сульфат и кератансульфат. Хондроциты окружены трехмерной сетью аркадообразно расположенных коллагеновых волокон, переплетенных с сетью агрегатов ГАГ, что в норме обеспечивает биомеханические возможности хряща - так называемую обратную деформацию - максимальное сжатие при нагрузке и последующее полное преодоление деформации. Хондроциты являются высокодифференцированными клетками, которым отводится основная роль в поддержании хряща в нормальном состоянии. Объясняется это тем обстоятельством, что в норме хондроцит продуцирует не только ПГ, коллаген II типа, но и энзимы (коллагеназу и протеазы), обладающие способностью разрушить матрикс, т.е. вызвать так называемый хондролизис [5]. Другими словами, нормальное состояние хряща зависит от равновесия анаболических и катаболических процессов. При возникновении ОА данный баланс нарушается. На самых ранних стадиях ОА хрящевые структуры еще способны к самоограничению деструкции, однако через определенный промежуток времени процесс разрушения хряща становится безудержным, резко снижается синтез нормального коллагена и ПГ. Поврежденный хондроцит вырабатывает ПГ, не способные к агрегации, и вместо нормального продуцирует коллаген I, IX и X типов, не образующий фибрилл. Интенсивность катаболического процесса усугубляется избыточной продукцией хондроцитами, клетками синовии и субхондральной кости противовоспалительных цитокинов - интерлейкина-1 (ИЛ-1) и фактора некроза опухоли. ИЛ-1 играет ключевую роль в патогенезе воспаления, прямо влияя на такие катаболические факторы, как уровень оксида азота и металлопротеиназ [6]. Установлено, что в артрозном хряще концентрация металлопротеиназ повышается на 150% при минимальном увеличении тканевого ингибитора данной протеазы, что способствует прогрессированию деструкции. Кроме того, подтверждением воспалительной природы происходящих при ОА процессов является тот факт, что при возникновении ОА в хондроцитах происходит накопление циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) - противовоспалительного изофермента, в значительной степени определяющего интенсивность воспаления при всех ревматических заболеваниях [1]. Полноценная репарация хряща не происходит, гиалиновый хрящ разволокняется, образуются множественные эрозии и трещины различной глубины. Дальнейшее прогрессирование ОА приводит к полной потере гиалинового хряща. Лечение ОА Основная цель терапии ОА заключается в восстановлении нормальной структуры гиалинового хряща путем активации синтеза полноценных ГАГ и коллагена II типа хондроцитами, подавлении катаболических процессов и увеличении резистентности хондроцитов к воздействию протеаз и цитокинов. Исходя из сведений о патогенезе ОА, общие задачи лечения данного хронического прогрессирующего заболевания суставов могут быть сведены к предотвращению деструкции хряща, уменьшению боли и улучшению функции суставов. Очевидно, что решение основных задач терапии возможно лишь при длительном комплексном использовании лекарственных препаратов, воздействующих на основные патогенетические звенья ОА [7]. Условно все препараты, применяемые при лечении ОА, подразделяются на 2 группы. Препараты симптоматического действия (symptoms modifying drugs). Препараты патогенетического действия (structure modifying drugs). Условность подобного деления заключается в том, что лекарственные препараты могут иметь смешанные свойства. Отнесение их к определенной группе вызвано в основном недостаточностью наших знаний о механизмах действия лекарств, применяемых при ОА. Препараты симптоматического действия Традиционно к средствам первой группы относят нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), наиболее часто используемые при лечении ОА и имеющие преимущественное значение при устранении основных проявлений ОА, главным образом болей и синовита. Длительное применение НПВП, воздействующих на различные патологические звенья воспаления, прежде всего подавляя активность фермента циклооксигеназы и биосинтез простагландинов [8], приводит к ограничению воспаления и анальгетическому эффекту. НПВП, применяемые при ОА, должны обладать бесспорной противовоспалительной активностью при минимальном риске возникновения побочных реакций и сочетаться с целым рядом других лекарственных средств (гипотензивные, антидиабетические и др.). Эти требования обусловлены прежде всего возрастом пациентов, страдающих ОА, и наличием у данных больных сопутствующих болезней, в основном артериальной гипертонии, сахарного диабета, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки и др. Следует учитывать, что с возрастом уменьшается масса печени, замедляется ток крови, снижается скорость фильтрации в клубочках почек, повышается масса тела, что в целом увеличивает риск возникновения токсических реакций при применении НПВП у пациентов с ОА [9, 10]. Наибольшее внимание при назначении НПВП больным остеоартрозом должно быть уделено лекарственным гастропатиям, которые проявляются развитием глубоких эрозий и язв препилорического и антрального отделов желудка, в ряде случаев приводящих к опасным для жизни кровотечениям. Поскольку риск возникновения таких побочных реакций не уточнен, так как часто они бывают асимптомны, следует в динамике особенно при длительном назначении НПВП проводить ежегодно гастроскопию (желудка и двенадцатиперстной кишки) для своевременной коррекции возникающих осложнений. Другие известные побочные реакции НПВП не отличаются по спектру и частоте от побочных реакций, описанных при назначении данной группы лекарств при других ревматических заболеваниях. Из всех известных, применяемых с конца 60-70-х годов, НПВП для терапии ОА наиболее подходят ибупрофен (1200-1800 мг/сут), диклофенак натрия (100- 150 мг/сут) и флурбипрофен (100-200 мг/сут). Опыт Института ревматологии РАМН по длительному (12 и 36 мес) применению флурбипрофена и диклофенака натрия при ОА крупных суставов свидетельствует о возможной минимизации артралгий и проявлений синовита у подавляющего большинства больных, причем риск возникновения побочных реакций (прежде всего лекарственной гастропатии) был наиболее высок в первые месяцы приема указанных НПВП. Ориентиром в выборе конкретного НПВП и оптимальной дозы должны служить индивидуальная чувствительность к препарату, а также преобладание основных симптомов ОА - синовита или артралгии. Что касается индометацина, то данный препарат наименее показан при ОА, а для длительного применения не годится вообще из-за высокого риска развития побочных реакций. Кроме того, следует принимать во внимание возможность прямого отрицательного воздействия индометацина на хрящ при ОА, поскольку препарат подавляет синтез ПГ. Наиболее перспективными для лечения ОА НПВП являются селективные ингибиторы ЦОГ-2, имеющие высокую противовоспалительную активность и отличающиеся хорошей переносимостью главным образом за счет минимального раздражающего действия на желудочно-кишечный тракт. Кроме того, следует учитывать определенную патогенетическую направленность действия подобных средств (за счет подавления ЦОГ-2 в хондроцитах при возникновении ОА). На российском фармацевтическом рынке из активных ингибиторов ЦОГ-2 имеются мелоксикам, нимесулид, целекоксиб. Мелоксикам сочетается с дигоксином, непрямыми антикоагулянтами, антидиабетическими препаратами, b-блокаторами и может быть применен у больных пожилого возраста, а также у пациентов с начальными признаками почечной и печеночной недостаточности без риска увеличения частоты побочных реакций. В тех случаях, когда назначение НПВП затруднено или невозможно, используется местное, т.е. внутрисуставное введение кортикостероидов, которые уменьшают уровень клеточного метаболизма, подавляют клеточную пролиферацию, продукцию металлопротеиназы и ИЛ-1, участвующего в деструкции хряща. Следует учитывать, что кортикостероиды подавляют образование макромолекул ГАГ. Основным показанием к применению кортикостероидов является наличие синовита, причем перед введением кортикостероидов необходимо удалить синовиальную жидкость. Местное назначение этих препаратов является паллиативным методом лечения и на протяжении одного года число внутрисуставных введений в 1 сустав не должно превышать 4. Считается, что необходимость двукратного введения кортикостероидов в 1 сустав на протяжении 12 мес свидетельствует о неэффективности проводимого лечения ОА и требует пересмотра всего плана лечения больного и коррекции медикаментозной терапии. В пересчете на триамцинолон доза кортикостероидов в зависимости от сустава колеблется от 20 мг (для коленного сустава) до 4 мг (для проксимальных и дистальных межфаланговых суставов кисти). Эффективность кортикостероидов зависит от техники внутрисуставного введения, выраженности синовита, размера сустава и типа кортикостероида. Наименее эффективным кортикостероидом, обладающим при этом большим по сравнению с другими числом побочных реакций, является гидрокортизон [3]. Препараты патогенетического действия К препаратам второй группы, т.е. к структурно-модифицирующим средствам, могут быть отнесены те, основным компонентом которых являются сульфатированные и (возможно) несульфатированные ГАГ. Основу действия препаратов второй группы составляют подавление энзимов, вызывающих деструкцию хряща, усиление метаболических процессов в субхондральной кости и стимуляция выработки хондроцитами полноценных ГАГ. Наиболее известными лекарственными средствами данной группы являются гликозаминогликан полисульфат, полипептидный комплекс ГАГ и гиалуронат натрия. Указанные препараты применяются внутримышечно и/или внутрисуставно, повторными курсами и рассчитаны на длительное, часто многолетнее применение. Несмотря на доказанную эффективность данных лекарств, их значение в последние годы утрачивается. Этому способствуют как медицинские (парентеральный путь введения), так и немедицинские (отсутствие на фармацевтическом рынке, высокая цена и др.) причины. В последние годы список препаратов с предполагаемым структурно- модифицирующим действием пополнится ГАГ, назначаемыми per оs, что, бесспорно, для длительного лечения предпочтительнее, чем инъекционные формы. Препараты глюкозамин сульфат и хондроитин сульфат, являясь структурными компонентами нормального гиалинового хряща, как свидетельствуют контролируемые международные исследования и данные Института ревматологии РАМН, способны при систематическом применении уменьшить клинические проявления артроза любой локализации за счет подавления хондролитических ферментов (при отсутствии воздействия на синтез простагландинов). Глюкозамин сульфат назначают по 1500 мг (содержимое 1 пакетика) в день, курс 6 нед, интервал 1-2 мес. Препарат сочетается с НПВП и, по экспериментальным данным, препятствует отрицательному влиянию последних на синтез ГАГ. Хондроитин сульфат в течение первых 3 мес приема применяют при ОА в дозе 1500 мг, в последующие недели и месяцы дозу уменьшают до 1000 мг. Возможно сочетание с НПВП, а при наступлении клинического улучшения целесообразно уменьшить дозу НПВП. Проблема фармакотерапии остеоартроза в последние годы выходит на первый план в современной ревматологии. Успех лечения пациентов с ОА зависит от правильного выбора препаратов, основанного на знании патогенеза данного заболевания.