Paraneoplasticheskie sindromy

Abstract

Паранеопластическими синдромам ( ПНС ) принят о обозначать клинико-лабораторные проявления , обусловленные не локальным ростом первичной или метастатической опухоли, а неспецифическими реакциями со стороны , различных органов и систем или эктопической продукцией опухолью биологически активных веществ.Знание ПНС важно для врачей всех специальностей, поскольку опухоли различных локализаций на определенных этапах до появления местной симптоматики могут проявляться неспецифическими признаками, ошибочно трактующимися как самостоятельные заболевания кожи, суставов, почек и т. д. Это, с одной стороны, может вести к неоправданной терапии, а с другой - к задержке онкологического поиска и запоздалому распознаванию опухоли.

Full Text

П рактическим врача м давно известно, чт о злокаче- ственн ы е опухоли н е только в ы з ы ва ю т м естн ы е си мп то м ы ( боль, кровотечение и др.), но и оказы- ваю т мно гочисле нны е неспецифические действия на организ м не зависи м о от характера, локализации и рас- пространенност и опухолевог о процесса . Термин " паранео- пластический синдро м " был введен относительно недавно, в 194 8 г [1]. П аранеопластически м и синдро м ам и ( ПНС ) принят о обо- з начат ь клинико-лабораторны е проявления , обусловлен- ны е н е локальн ы м росто м первично й или м етастатической опухоли, а неспецифическими реакциями со сторон ы , раз- личн ы х органо в и систе м или эктопическо й продукцие й опухоль ю биологически активн ы х вещ еств. Знание ПНС важн о для врачей все х специальностей, по- скольку опухол и различн ы х локализаций н а определенн ы х этапа х до появления м естно й си мп то м атик и могут прояв- ляться неспецифическими признаками, о ш ибочн о тракту- ющ имис я как са мо стоятельн ы е заболева ни я кожи, суставов, поче к и т. д. Это, с одно й сторон ы , мож е т вест и к неоправ- данно й терапии, а с другой - к задер ж к е онкологическог о поиск а и запоздало м у распознаванию опухоли. О б щ а я характеристик а ПН С П ри все м разнообразии характера и в ы ра ж енност и кли- нико-лаборатор ны х проявлений, хронологии возникнове - ния, дальней ш ег о тече ни я име ю тс я неко тор ы е об щ и е при- знак и и законо мерност и ПНС : патогенетические механизмы; -развитие только при злокачественных опухолях; неспецифичность клинико-лабораторных проявлений; отсутствие параллелизма с местными симптомами опухоли; возможность возникновения до развития локальной симптоматики опухоли; -резистентность к проводимой терапии; исчезновение после радикального лечения опухоли и по- вторное появление после рецидива. В патогенез е развития ПНС име ю т з начени е реакции иммунной систе м ы в отве т на наличие опухолевого, иммуно - логически чу ж еродног о антигена. И м енн о такой м еханиз м имее т м ест о при развитии н а ф он е неко тор ы х опухоле й клинической си мп то м атики дерм атомиозита, ревматоид- но г о артрита, аутои мм унно й ге мо литическо й ане ми и и дру- гих систе мны х проявлений. Другой патогенетический ме- ханиз м ПНС - эктопическа я продукция опухолевым и клетками биологически активн ы х вещ ест в (гормон ы , интерлей- кины и др.), ф ормиру ющ и х те или иные проявления (синдро м Кушинга, лихорадка , эритроцито з и др.). М о жн о говорит ь о некоторой " привязанности" отдель- ны х ПНС к опухолям определенной локализации и морфо- логическог о состав а (гипертрофическа я остеоартропатия при овсяноклеточно м раке легкого, гиперкальцие ми я при ми ело мно й болезни, черны й акантоз при раке желудка и т. д.). О днако строгой специ фи чност и клинико-лаборатор- ны х проявлений ПНС при определенн ы х опухоля х не суще- ствует [2, 3]. К роме того, мно гие клинико-лабораторны е признаки, рассматриваемы е в рамка х ПНС, встреча ю тся при неопухолевых заболева ния х (гипертрофическа я остеоарт - ропатия при нагнои тель ны х заболева ния х легких, узловая эрите м а при саркоидоз е и т. д.) или как са мо стоятельн ы е забы ть различной. В одни х случаях ПНС предше ным си мп то м а м опухоли, в других - появляю м енн о с ними и, наконец, могут возникат ь уж< фикации опухолевог о процесса . Н аибол ыи г возника ю т в те х ситуациях, когда различны е П ка, ко жны е поражения , тро мбоф лебит ы ) пред: стн ы м проявления м опухолевог о рост а и трак: мо стоятельн ы е заболева ния или синдро мы , с л до м для на значения соответству ющ ег о лече подчеркнуть , чт о в боль ш инств е случаев ПНС р лечению (глю кокортикоиды , нестероид ны е п лительн ы е препараты, антикоагулянт ы и др.) рецидивированию ( рецидивирующ ая узловая рирующ ие тро мбоф лебит ы ) . В то же время Г лабляться или вовс е исчезат ь н а ф он е лечен ш рургическое удаление, хи мио терапия ) и поя при рецидив е опухоли или ее м етастазирован сочетание нескольких ПНС с различным и кш тор ным и проявлениями, чт о усложн яет диагн вре м енно е распознавание опухоли. Н аиболе е рациональна и практически опр; ровк а все х ПНС, основанна я на ведущ их кл] тор ны х признаках , отраж а ющ и х поражени ющ и х органов и систе м ( органно-системны учетом этог о принят о различат ь следующ и е ] ко жны е : суставно-костно- мыш ечн ы е ; эндо] кие; гем атологические ; неврологические ; не4 м етаболические . Кожные проявления П аранеопластические проявления лока/ на коже. И звест н о несколько десятков дерма ющ ихс я при злокачестве нны х опухолях , оди ю т одинакову ю диагностическу ю ценност ь ны х ПНС наибольш ее клиническое значени ющ ие: черн ы й акантоз (см . рис. н а цвет, вс кольцева я центробежна я эрите м а Дарье; ге дерм атит Дю ринг а (см. рис. на цвет, вставк чесух а взросл ы х ; ко жны й зуд; узловая эрите цвет, вставке, стр. 185 ) ; панникулит . К лассическим ПНС с ко жным и проявле н черн ы й аканто з ( сосочково- пиг мент н ко ж и ) , вы являющ ийс я преимущ ественно п] поджелудочной ж елезы , прямо й кишки, ре: лочно й ж елезы , яичников . П ри раке мо лоч ! ког о всегда име ю тся м етастаз ы в брюшну] бенн о подозрительно наличие черног о ака! ш е 40 - 5 0 лет, у которы х , по различн ы м да м атоз ассоциируетс я с опухолями желуде тракта в 60 - 100 % случаев у^/клинич^кь характеризуется пигментацие й ко ж и от се] черног о цвета, бородавчатым и разрастан] тозо м . П риблизительно у половины больг сосочков ы е разрастания на слизист ы х пс в ы х губ. П роцес с локализуется преиму щ е с поверхност и шеи, в подкрыльцовых вга сгибах, бедренно-паховы х складках, вокр) наружных половых органах . Ц ентробе ж на я кольцевидна я эрит е теризуется наличие м на тулови щ е, ре ж е н; тях бледно-розовы х, отечны х, нешелушаш ны х вы сып аний . Э лем ент ы с ып и име ю т ободо к и запав ш ий цент р с нормально ! Э ритема Д арье склонна к перифериче с Герпетиформный дермати т Дю р * группе та к на з ы вае мы х пузырных (ве : ПНС обусловлены способность ю клеток некото- ж ретироват ь биологически активн ы е вещ ества, йствами различн ы х гор монов , избыто к котор ы х ические проявления ПНС. ^пластических эндокринопатий наиболе е изве - Сушинга, развивающ ийс я част о остр о вследст - й продукции АКТГ опухолями легкого, поджелу - дной и предстательной ж елез , яичнико в и Дру- ниным и опухолями. П ов ыш енна я концентра - ется приблизительно у 40 % больн ы х овсянокле - егког о ( oa t cell carc i no m a) . ПНС Кушинга отли- ческог о и характеризуетс я нередк о остр ы м раз- ут ым и гиперглике ми ей, остеопорозо м и боле е лие ми е й и мыш ечно й слабость ю [3]. Наряду с одукцие й АКТГ неко тор ы е опухол и секретиру - тим улиру ющ ий гор мон , чт о проявляетс я гипер- зжи. ш ческо е з начени е имее т эктопическа я про - гурет ическо г о гор мона , котор ы й идентиче н АДГ и вы является в плазме у 1-2% больн ы х овся - ком легкого. Во з можн о возникновение гипо нат- : повы ш енно й реабсорбцие й воды в почечных '. мож е т б ы ть г инекомастия , обусловленна я из- цией опухолями го надо троп но г о гор мона. П о [ым. ги некомастия встречается у 5% мужчин с >аком с повы ш ение м у ни х содер ж ани я HGH и ег о ф ракций в кров и и опухолевой ткани [3]. П аранеопластичес - кая ги некомастия чащ е двусторонняя, хот я достоверно судить об одно - или двусторонне м процесс е можн о ли ш ь при маммогра- фии. П оследняя является основн ы м м етодо м дифференциаль- но й диагностики ги некомасти и и рака мо лочно й ж елезы . П ри наличии ги некомасти и в круг диагностическог о поиск а следует вклю чат ь целый ряд вро ж денн ы х или приобретенных эндокри- ноло гических синдро мо в (с индро м Клайнфелтера, вро ж денна я гиперплазия кор ы надпочечников , гипотиреоз) , лекарственн ы е ги некомасти и (с пиронолактон, препарат ы наперстянки, антаго- нис т ы кальция, циклоспорин А и др.), патологию печени, диализ- ную ги некомасти ю и неко тор ы е другие заболева ни я [5]. Ра злич ны е вариант ы бронхогенног о рака, рака почки, подже- лудочной и предстательной ж елез , яичнико в обладаю т способ- нос ть ю секретироват ь паратгормон в отсутствие опухолевог о поражени я косте й ( например , при м етастазах) . П ри длительной избыточно й секреции паратгомона воз можн ы развитие каль- циноз а органо в и ткане й ( почк и и др.), повы ш ени е желудоч- но й секреции. Во з можн а такж е продукция неко тор ым и опухоля- ми кальцитонина , явля ющ егос я антагонистом паратгормона , уг- не та ющ ег о моби лизаци ю кальция из косте й и усилива ющ ег о выделение кальция чере з почки. В результат е развиваетс я г ипо - кальциеми я с соответству ющ им и клиническими проявления- м и ( в виде судорог) . Во з можно , костн ы е поражения при ми ело м - О дни м и з вариантов ПНС являетс я карциноидн ы й синд- ром , встреча ющ ийс я у 2 % больн ы х бронхогенн ы м раком [3]. В основ е клинических проявлений карциноидног о ПНС ле жи т продукция опухолевой тка нь ю (легкие, киш ечник, поджелудоч- ная ж елеза ) серотонина , гастри на, глю кагона, инсулиноподоб - но г о пептида, вазоактивн ы х интестинальных пептидов и других биологически активн ы х продуктов. К линическа я картина карциноидно г о синдро м а вкл ю чает тахикарди ю , гипото ни ю , тре мор , диспепсические расстройства , прилив ы с гипере ми е й лица и шеи, чувств о тревоги. Ук азанн ы е проявления могут наблю даться в различн ы х сочетания х и в известной степени определяю тся локализацие й карциноида . Л абораторна я верификация карци- ноид а осущ ествляется исследование м уровня серотонина в крови и ег о м етаболитов в моче. Во з ника ющ а я при опухоля х галакторе я обусловлена повы- ш ение м уровня пролактина , основна я функция которог о связана с репродуктивным и процессами ( беременность , лактация ) и водно-солев ы м обменом. У мно ги х больн ы х бронхогенн ы м раком, а так ж е при опухоля х поджелудочно й ж елезы , желудка, печени, надпочечнико в мож е т наблю даться г ипо гл икемия . О дни м и з м еханиз мо в при пара- неопластическо й гипоглике ми и являю тся, по-видимому , повы- ш енно е использование опухолевой тка нь ю глю козы , а так ж е се- креция инсулиноподобног о пептида. Гематологические ПНС Среди изменени й кроветворно й ткани и систе м ы гемо стаза, сопрово ж да ющ ихс я соответству ющ им и клиническими проявле- ниями, у больн ы х злокачестве нным и опухолями " некроветвор- ной " локализации наиболе е част о встреча ю тс я следующ ие: анемии, тро мбоцитопе нии , эритроцитоз , тро мбоцитоз , эозино фи - лия, гиперкоагуляцио нный синдро м ( ДВС -си ндром), гиперлей- коцитоз , плазмоцито з костног о мозга, ли мфо аденопатия. С амы м часты м "ла бораторны м спутнико м " злокачестве нны х опухоле й является анемия , чт о дает основани е практически в о все х случаях при наличии ане ми и заподозрит ь наличие опухоле- вог о процесс а и проводит ь онкологический поиск. Здесь умест- но, однако, напомнить, чт о ане ми и при опухолев ы х заболева ни- ях могут б ы ть обусловлены различн ым и патогенетически ми ме- ханиз м а ми . Так, при опухоля х желудка и киш ечника развивается ж елезоде фицит на я анеми я вследствие хронически х кровопо - терь, при раке ф ундальног о отдела желудка анеми я мож е т б ы ть связана с де фицито м витамин а В ^ ? а при м етастаза х в костн ы й мо з г возникае т вследствие костномозгово й недостаточ нос ти . Среди паранеопластических ане ми й чащ е встреча ю тс я гемоли- тические анемии, в частност и аутои мм унн ы е и так на з ы вае мы е микроангиопатические . Аутоиммунные ге мо литические ане ми и наиболе е част о развиваю тс я при ли мфопроли ф еративн ы х забо- левания х (лимфогранулематоз , хронический ли мфо лейкоз) , н о могут б ы ть и при других опухоля х ( ра к желудка, легкого, яични увеличение м СОЭ. Указанная патология встречается исклю- чительно у пожилых и стариков , поэтому прежд е че м трактоват ь ревматическу ю полимиалгию как са мо стоятельное заболева ние, необходимо провест и тщ ательны й онкологи- ческий поиск. С имптоматик а мыш ечног о поражени я в виде миалгий, миозитов, ми астении мож е т предш ествоват ь появлению ло- [ кальных признаков опухоли. Типич ны м " ревматологичес- ким" ПНС является полимиози т (де рматомиозит ) . Ч астот а опухолевог о полимиозит а у взросл ы х составляе т 15 - 20 % среди все х случаев заболева ния, а у больн ы х пожилог о воз- раст а достигае т 50 % [ 11]. Во з можн о развитие полимиозит а при опухолях различ- ! ной локализации, однако данны й ПНС чащ е возникае т у I больн ы х рако м легкого, матки, ж елудочно-ки ш ечног о тракта. О собенностя м и паранеопластическог о полимиозит а являю тся развитие посл е 50 лет, отсутствие ко жны х пораже - I ний, преиму щ ественно остро е или подостро е тече ние , ре- I ф рактерност ь к лечению глю кокортикоидами и цитостати- I ками. С учетом в ыш еизло ж енног о каждый случай диагнос- тирова нно г о полимиозит а (де рматомиозита ) , особенн о у [ больн ы х пожилог о возраста, требует исклю чения опухоле- вого процесса . С уставной синдро м у больн ы х злокачестве нным и опухо- | ля м и мож е т сочетаться с другими паранеопластически ми проявлениями (се розиты , ко жны е поражения , лихорадка , лабораторн ы е сдвиги) . Такое сочетание в зависи мо ст и от (ха рактера си мп то мо в мож е т напомина т ь с и стем н у ю красну ю волчанку , систе мн у ю склеродер мию, синдро м Ш егрена и некотор ы е другие систе мны е васкулиты. С ооб- I щ ается о случаях о ш ибочно й диагностики систе мно й красной волчанки у больн ы х злокачестве нным и опухолями [12]. [ О бра щ а ю т на себя вни м ани е устойчивост ь суставно- мы- I ш ечног о синдро м а к лечени ю , относительна я редкост ь вис - I церальных поражений ( кожа, сердце, легкие) , гипохро мны й J характер ане ми и ( при ее наличии), тенденция к тро мбоци - тозу и лейкоцитозу . М ене е известна практическим врача м I паранеопластическа я склеродерми я ( псевдосклеродер- [ мич ески й синдро м ) . Вы деля ю т нескольк о вариантов данно| г о ПНС [ 13]. О дин и з ни х характеризуется преимущ ествен- н ы м поражение м периартикулярн ых тканей, индуративны- | м и изменениями мя гки х тканей, отсутствие м синдро м а Рей- [ н о и висцеральн ы х проявлений. Боле е редко встречается | си мп то мокомплекс , н е отличающ ийс я от об ы чно й систем- ной склеродер мии , но отмеча ющ ийс я в боле е мо лодо м воз- расте и характеризу ющ ийс я прогрессирование м и в ы соко й активность ю . Наряду с выш еуказанн ым и сущ ествует вари- ант, проявляющ ийс я нараста ющ е й слабость ю , похуданием, тсутствием индуративных изменений, м етаболически м и нарушениями, вне ш ни м сходство м с истинно й склеродер- мией ( некотора я м аскообразност ь лица) . Среди опухоле й чаще других вы являю тся рак яичников , мо лочно й ж елезы , Ь егких . Впо лн е реально сосу щ ествование злокачестве нно й •опухоли и истинно й склеродермии. О писаны случаи острог о развития и прогрессирующ ег о ечения синдром а Ш егрен а у больног о бронхогенн ы м раком с в ы явленн ы м при секционно м исследовании фибозирующ им альвеолитом [14].