Nesteroidnye protivovospalitel'nye preparaty: problemy bezopasnosti lecheniya

Abstract

По мнению и врачей, и пациентов, НПВП относятся к числу наиболее эффективных лекарственных средств для лечения заболеваний опорно-двигательного аппарата, в первую очередь с точки зрения их анальгетической активности. Однако, несмотря на несомненную клиническую эффективность, применение НПВП имеет свои ограничения. Это связано с тем, что даже кратковременный прием этих препаратов в небольших дозах может приводить к развитию побочных эффектов, которые в целом встречаются примерно в 25% случаев, ау 5% больных могут представлять серьезную угрозу для жизни. Особенно высок риск побочных эффектов у лиц пожилого и старческого возраста, которые составляют более 60% потребителей НПВП. Поэтому в последние годы особое внимание привлечено к проблеме безопасного применения этих препаратов. Корректная оценка факторов риска побочных эффектов, грамотное назначение НПВП, широкое использование селективных ингибиторов ЦОГ-2 позволяют существенно повысить безопасность лечения многих широко распространенных заболеваний человека.

Full Text

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), основными показаниями для назначения которых являются воспалительные процессы различной природы и локализации, боль, лихорадка, склонность к развитию тромбозов (аспирин), относятся к числу наиболее широко применяемых в клинической практике лекарственных средств [1, 2]. Во всем мире каждый день НПВП потребляют примерно 30 млн, а ежегодно - более 300 млн человек. Примечательно, что только 100 млн пациентов НПВП назначают врачи (это составляет около 5% всех выписываемых рецептов), а остальные используют безрецептурные лекарственные формы. Популярность НПВП очень хорошо демонстрируют данные опроса, проведенного в нескольких странах Западной Европы среди врачей общей практики, ревматологов и пациентов, страдающих различными ревматическими заболеваниями. Оказалось, что НПВП выписывают более 80% врачей-терапевтов и ревматологов, а в целом эти препараты регулярно принимают более двух третей больных ревматическими заболеваниями. По мнению и врачей, и пациентов, НПВП относятся к числу наиболее эффективных лекарственных средств для лечения заболеваний опорно-двигательного аппарата, в первую очередь с точки зрения их анальгетической активности. Важно, что, начав лечение с НПВП, больные ревматическими заболеваниями очень редко (не более чем в 10% случаев) и с трудом переходят на прием простых анальгетиков. Однако, несмотря на несомненную клиническую эффективность, применение НПВП имеет свои ограничения. Это связано с тем, что даже кратковременный прием этих препаратов в небольших дозах может приводить к развитию побочных эффектов, которые в целом встречаются примерно в 25% случаев, а у 5% больных могут представлять серьезную угрозу для жизни [2]. Особенно высок риск побочных эффектов у лиц пожилого и старческого возраста, которые составляют более 60% потребителей НПВП. Поэтому в последние годы особое внимание привлечено к проблеме безопасного применения этих препаратов. Механизм действия НПВП Напомним, что еще в 1971 г. группа исследователей из Великобритании во главе с J. Vane открыли основной механизм действия НПВП, связанный с ингибицией активности циклооксигеназы (ЦОГ) - ключевого фермента метаболизма арахидоновой кислоты - предшественника простагландинов (ПГ). В том же году J. Vane выдвинул гипотезу о том, что именно антипростагландиновая активность НПВП лежит в основе их противовоспалительного, жаропонижающего и анальгетического действия [3]. Тогда же стало очевидным, что, поскольку ПГ играют исключительно важную роль в физиологической регуляции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и почечного кровообращения, развитие патологии этих органов является характерным побочным эффектом, возникающим в процессе лечения НПВП. Однако особенно большой прогресс в расшифровке механизмов противовоспалительной активности и природы побочных эффектов НПВП был достигнут в начале 90-х годов. Во-первых, появились новые факты, позволившие рассматривать ПГ как центральные паракринно/аутокринные медиаторы важнейших процессов, протекающих в организме человека: эмбриогенез, овуляция и беременность, костный метаболизм, рост и развитие клеток нервной системы, репарация тканей, функция почек и ЖКТ, тонус сосудов и свертывание крови, иммунный ответ и воспаление, клеточный апоптоз и др. Во-вторых, было открыто существование двух изоформ ЦОГ: структурного изофермента (ЦОГ-1), регулирующего продукцию ПГ, участвующих в обеспечении нормальной (физиологической) функциональной активности клеток, и индуцируемого изофермента (ЦОГ-2), экспрессия которого регулируется иммунными медиаторами (цитокинами), принимающими участие в развитии иммунного ответа и воспаления. В 1994 г. J. Vane сформулировал гипотезу, согласно которой противовоспалительное, анальгетическое и жаропонижающее действие НПВП связано с их способностью ингибировать ЦОГ-2, в то время как наиболее часто встречающиеся побочные эффекты (поражение ЖКТ, почек, нарушение агрегации тромбоцитов) связаны с подавлением активности ЦОГ-1 [4]. Это создало теоретические предпосылки для создания нового класса НПВП, обладающих способностью селективно ингибировать ЦОГ-2, применение которых может сделать лечение этими препаратами более безопасным [5]. НПВП-гастропатии Гастроэнтерологические побочные эффекты НПВП условно подразделяются на несколько основных категорий [6, 7]. Симптоматические (диспепсия): тошнота, рвота, диарея, запоры, изжога, боли в эпигастральной области. НПВП-гастропатия (NSAID-induced gastropathy): субэпителиальные геморрагии, эрозии и язвы желудка, реже - двенадцатиперстной кишки, выявляемые при эндоскопическом исследовании, и желудочно-кишечные кровотечения. Энтеропатия и воспаление кишечника. Симптоматические побочные эффекты наблюдаются у 30-40% больных, чаще при длительном приеме НПВП, и в 5-15% случаев могут являться причиной прерывания лечения уже в течение первых 6 мес терапии. Однако наличие диспепсии плохо коррелирует с эрозивно-язвенными изменениями слизистой ЖКТ, по данным эндоскопического исследования. Установлено, что примерно у 40% больных с эрозивным гастритом отсутствуют какие-либо симптомы диспепсии, а у 50% больных с диспепсией при эндоскопии не обнаруживается патологических изменений. Поэтому особое клиническое значение имеют определенные эндоскопические проявления НПВП-гастропатии (множественные эрозии, геморрагии, язвенные дефекты), поскольку их развитие может приводить к тяжелым потенциально смертельным осложнениям, таким как перфоративные язвы и желудочные кровотечения. Хотя в общей популяции абсолютный риск этих тяжелых осложнений не столь велик и составляет 1 - 2% у пациентов, получающих НПВП в течение менее 3 мес, и 2 -5% у пациентов, леченных НПВП в течение 1 года и более, широкое применение НПВП ставит НПВП-гастропатии в число актуальных проблем современной медицины. Действительно, согласно анализу, проведенному Комитетом по контролю за лекарственными препаратами (FDA), ежегодно поражение ЖКТ, связанное с приемом НПВП, является причиной 100 000 - 200 000 госпитализаций и 10 000 - 20 000 смертельных исходов [8]. При этом у больных с ревматическими заболеваниями осложнения со стороны ЖКТ встречаются чаще, чем в общей популяции, примерно у 10% (или 2-4% пациентов в год), леченных высокими (противовоспалительными) дозами НПВП и имеющих соответствующие факторы риска. В целом у больных с ревматическими заболеваниями, принимающих НПВП, абсолютный риск гастроэнтерологических осложнений увеличивается в 7 раз, потребность в стационарном лечении - в 6 раз, а смертность в 2 раза выше, чем в популяции. В США только у больных ревматоидным артритом серьезные желудочно- кишечные побочные эффекты, связанные с приемом НПВП, ежегодно приводят к 20 000 госпитализаций и 2 000 смертельных исходов. Однако, несмотря на несомненную ульцерогенную активность НПВП, тяжелые осложнения со стороны ЖКТ не являются закономерным следствием лечения этими препаратами. Поэтому одна из важнейших практических проблем безопасного применения НПВП - оценка факторов, ассоциирующихся с риском развития этой патологии у конкретных пациентов (табл. 1). Таблица 1. Факторы риска НПВП-гастропатии Факторы риска Комментарий Определенные Возраст старше 65 лет Патология ЖКТ в анамнезе Особенно пептические язвы и желудочное кровотечение Сопутствующие заболевания Застойная сердечная недостаточность, артериальная гипертензия, почечная и печеночная недостаточность Лечение сопутствующих заболеваний Диуретики, ингибиторы АПФ Прием высоких доз НПВП Относительный риск 2,5 у лиц, принимающих низкие дозы, и 8,6 у лиц, принимающих высокие дозы НПВП; 2,8 при лечении стандартными дозами НПВП и 8,0 при лечении высокими дозами Одномоментный прием нескольких НПВП (кроме низких доз аспирина) Риск удваивается Сочетанный прием НПВП и глюкокортикоидов Относительный риск в 10,6 выше, чем при приеме только НПВП Сочетанный прием НПВП и антикоагулянтов Лечение НПВП меньше 3 мес Относительный риск 7,2 у леченных в течение менее 30 дней и 3,9 у леченных более 30 дней; риск 8,0 при лечении меньше 1 мес, 3,3 - 1 - 3 мес и 1,9 более 3 мес Прием НПВП с длительным периодом полужизни и неселективных в отношении ЦОГ-2 Возможные Наличие ревматоидного артрита Женский пол Курение Прием алкоголя Инфекция H.pylori? Данные противоречивы Один из важных факторов риска, поддающихся контролю, связан с фармакологическими свойствами самих НПВП. Установлено, что прием пироксикама связан с наибольшим, а прием ибупрофена (<1200 мг/сут) - с наименьшим относительным риском развития НПВП-гастропатии [9]. При этом лечение ибупрофеном в высоких дозах ассоциировалось с таким же относительным риском этого осложнения, как и другими производными пропионовой кислоты. Эти данные позволяют сделать несколько важных выводов. Во-первых, прием низких (анальгетических) доз НПВП, особенно производных пропионовой кислоты, связан с меньшим риском НПВП- гастропатии. Во-вторых, все современные НПВП вызывают развитие гастроэнтерологических осложнений примерно с одинаковой частотой, если применяются в эквивалентных противовоспалительных дозах. В-третьих, риск НПВП-гастропатии особенно высок при приеме пролонгированных препаратов и тех из них, которые имеют энтеропеченочную рециркуляцию. Особенно важное значение с точки зрения склонности НПВП вызывать поражение ЖКТ имеет их селективность в отношении изоформ ЦОГ. Действительно, как видно из табл. 2, относительный риск тяжелых желудочно- кишечных осложнений существенно выше на фоне приема тех препаратов (индометацин и пироксикам), которые обладают низкой селективностью в отношении ЦОГ-2 (см. табл. 2). Таблица 2. Риск поражения ЖКТ на фоне лечения НПВП и соотношение концентрации препаратов, необходимых для 50% ингибиции (IC50) ЦОГ-2 и ЦОГ-1 Препар ат Значения относительно риска Соотношение ЦОГ-2/ЦОГ-1 (IC50) MсGri ffin и соавт . J- R.Lap orte и соавт . D.He nry и соав т. R.Sav age и соавт . M.Lang man и соавт. L.Ga rcia и соав т. J.Mit chel и соавт . G.Engel hadt и соавт. O.Lane uvile и соавт. Ибупро фен 2,3 - - 1,2 2,1 2,9 15 - 3,1 Диклоф енак 7,9 3,0 3,7 3,9 0,7 2,2 7,6 Напрокс ен 4,3 6,5 5,3 3,6 6,5 3,1 0,6 - 5,9 Индомет ацин 3,8 4,9 2,4 7,3 5,9 6,3 60 30 >74 Пирокси кам 6,4 19,1 3,7 6,3 7,7 18,0 250 33 >28 Нарушение функции почек Боли в суставах ревматической природы и повышение артериального давления (АД), для лечения которых применяются соответственно НПВП и гипотензивные средства, относятся к числу наиболее распространенных, часто сочетающихся друг с другом болезней человека, особенно у лиц пожилого и старческого возраста. По данным эпидемиологических исследований в США, примерно 12- 20 млн человек принимают одновременно НПВП и гипотензивные препараты, а в целом НПВП назначаются более чем трети больных, страдающих артериальной гипертензией (АГ). Хорошо известно, что ПГ играют важную роль в физиологической регуляции сосудистого тонуса и функции почек. ПГ, модулируя вазоконстрикторный и антинатрийуретический эффект ангиотензина II, взаимодействуют с компонентами ренин-ангиотензиновой системы, обладают вазодилатирующей активностью в отношении сосудов почек (ПГЕ2 и простациклин), оказывают прямое натрийуретическое действие (ПГЕ2). Неудивительно, что, ингибируя системный и локальный (внутрипочечный) синтез ПГ, НПВП могут вызывать увеличение АД не только у больных с АГ, но и у лиц с нормальным АД [10, 11]. Установлено, что у пациентов, регулярно принимающих НПВП, наблюдается увеличение АД в среднем на 5,0 мм рт. ст. Риск НПВП-индуцированной АГ особенно высок у лиц пожилого возраста, длительно принимающих НПВП, с сопутствующими заболеваниями сердечно-сосудистой системы. Характерным свойством НПВП является взаимодействие с гипотензивными препаратами. Установлено, что такие НПВП, как индометацин, пироксикам и напроксен в средних терапевтических дозах и ибупрофен (в высокой дозе), обладают способностью снижать эффективность гипотензивных препаратов, в основе гипотензивного действия которых преобладают ПГ-зависимые механизмы, а именно b-блокаторов (пропранолол, атенолол), диуретиков (фуросемид, гипотиазид), празозина, каптоприла. В последние годы определенное подтверждение получила точка зрения о том, что НПВП, более селективные в отношении ЦОГ-2, чем ЦОГ-1, не только в меньшей степени повреждают ЖКТ, но проявляют и меньшую нефротоксическую активность. Установлено, что именно ЦОГ-1 экспрессируется в атериолах, клубочках почки и собирательных канальцах. ЦОГ-1 - зависимый синтез ПГ играет важную роль в регуляции периферической сосудистой резистентности, почечного кровотока, клубочковой фильтрации, экскреции натрия, синтеза антидиуретического гормона и ренина. Проведенный нами анализ результатов, касающихся риска развития АГ на фоне лечения наиболее распространенными НПВП в сопоставлении с данными литературы о селективности препаратов в отношении ЦОГ-2/ЦОГ-1, показал, что лечение препаратами, более селективными в отношении ЦОГ-2 (например, ибупрофен в низких/средних дозах), ассоциируется с меньшим риском АГ по сравнению с менее селективными препаратами (индометацин и пироксикам). Новые НПВП К наиболее полно охарактеризованным, эффективным и безопасным НПВП, обладающим селективностью в отношении ЦОГ-2, несомненно, относится мелоксикам, являющийся оригинальным производным еноликовой кислоты [12, 13]. Его высокая селективность в отношении ЦОГ-2 по сравнению с другими препаратами была подтверждена при использовании различных методов in vitro и in vivo. По данным экспериментальных исследований, основной особенностью препарата является уникальное сочетание высокой противовоспалительной активности с умеренным влиянием на синтез цитопротективных ПГ в желудке. Это обусловливает очень хороший терапевтический индекс мелоксикама, который выше, чем у других НПВП. Результаты общей оценки безопасности мелоксикама, основанные на оценке частоты побочных эффектов у 4175 больных, леченных мелоксикамом (7,5 и 15 мг/сут), и 1473 больных, леченных пироксикамом (20 мг/сут), напроксеном (750 - 1000 мг/сут) и вольтареном (100 мг/сут), показаны в табл. 3. Установлено, что мелоксикам в суточной дозе 7,5 и 15 мг является более безопасным препаратом по сравнению с диклофенаком, напроксеном и пироксикамом. Это касается как диспепсических симптомов, ухудшающих переносимость терапии и нередко являющихся основанием для прекращения лечения, так и тяжелых побочных эффектов (перфорации, язвы, кровотечения). Примечательно, что на фоне лечения мелоксикамом (15 мг/сут) отмечена тенденция к меньшей частоте побочных эффектов у лиц старших возрастных групп (более 65 лет), составляющих группу риска НПВП- гастропатий, по сравнению с другими НПВП, а при приеме мелоксикама в дозе 7,5 мг/сут тяжелых осложнений у пожилых больных зарегистрировано вообще не было. Следует подчеркнуть, что мелоксикам в дозе 7,5 мг/сут отличался лучшей переносимостью, чем в дозе 15 мг/сут, хотя эти различия были статистически недостоверны. Частота других побочных эффектов в сравниваемых группах больных была примерно одинаковой. Таблица 3. Частота побочных эффектов со стороны ЖКТ на фоне лечения мелоксикамом по сравнению с другими НПВП Побочные эффекты Мелоксика м, Мелоксика м, Пироксика м, Диклофена к, Напроксе н, 7,5 мг 15 мг 20 мг 100 мг 750-1000 мг Всего 16,8 18,3 20,2 26,5 36,6 Несерьезн ые 16,9 18,8 24,1 26,2 36,2 Серьезные 1,7 1,7 4,9*,** 4,9*,** 7,8*,** Причины отмены 3,5 4,8 6,7* 10,5*,** 10,7*,** Боли в животе 2,7 3,0 5,7*,** 7,1*,** 11,9*,** Диспепсия 5,1 7,4 9,7* 9,9* 14,8*,** Верхние отделы 4,5 5,7 5,5 7,1* 11,5*,** Примечание. Одна звездочка - p<0,05 по сравнению с мелоксикамом (7,5 мг/сут); две - p<0,05 по сравнению с мелоксикамом (15 мг/сут). Недавно были подведены итоги еще 2 международных многоцентровых проспективных исследований: Melissa (Meloxicam Largescale International Study Safety Assesment) и Select (Safety and Efficacy Largescale Evaluation of COX- inhibiting Therapies), в которые вошло соответственно 10,051 и 9286 больных остеоартритом [14, 15]. В проведении исследований в рамках программы Melissa принимали участие сотрудники Института ревматологии РАМН (Е.С. Цветкова и др.). Общий анализ эффективности и отдельно стандартных клинических параметров подтвердил данные о сходности препаратов при различных формах остеоартрита (коленные, тазобедренные суставы, позвоночник). При оценке безопасности лечения оказалось, что лечение мелоксикамом сопровождалось развитием меньшего числа гастроэнтерологических побочных эффектов, чем диклофенаком (р<0,001) и пироксикамом (р<0,001), особенно в старших возрастных группах, и снижением длительности госпитализаций в связи с поражением ЖКТ (5 дней на фоне лечения мелоксикамом и 124 дня - вольтареном). В целом применение мелоксикама по сравнению с другими НПВП позволяет снизить риск тяжелых желудочно-кишечных осложнений почти на 90%. При анализе данных лабораторного обследования оказалось, что на фоне лечения мелоксикамом наблюдается существенно более низкая частота увеличения концентрации печеночных ферментов (3,4%) по сравнению с диклофенаком (9,3%) (р<0,001), реже наблюдалось увеличение содержания креатинина и мочевины в сыворотке и гемоглобина по сравнению с диклофенаком и пироксикамом. Примечательно, что мелоксикам в стандартных дозах в отличие от индометацина не влияет на агрегацию тромбоцитов, экскрецию ПГЕ2, электролитов и воды и почечный кровоток даже у больных с нарушением функции почек, не снижает мочегонный и гипотензивный эффект фуросемида. В целом частота почечных побочных эффектов на фоне лечения мелоксикамом на 50% ниже, чем при лечении пироксикамом. Нимесулид был разработан еще в 1985 году и в настоящее время широко применяется во многих странах мира, в том числе в России [16]. Нимесулид имеет оригинальную структуру и является одним из первых НПВП, при изучении которого продемонстрирована его более высокая селективность в отношении ЦОГ-2, чем ЦОГ-1. По химической структуре нимесулид относится к сульфонамидным производным и в этом отношении напоминает новые специфические ингибиторы ЦОГ-2 (например целекоксиб), в последние годы активно внедряющиеся в клиническую практику. По данным литературы in vitro в зависимости от использованного метода нимесулид, обладает примерно в 1,3- 2,512 раз более высокой селективностью в отношении ЦОГ-2, чем ЦОГ-1. Согласно материалам, полученным при анализе результатов нескольких широкомасштабных открытых клинических испытаний (22939 пациентов с остеоартрозом, леченных нимесулидом в дозе 100-400 мг/сут в течение 5-21 дней), общая частота побочных эффектов, главным образом со стороны ЖКТ, составила только 8,2%. При этом развитие побочных эффектов явилось основанием для прерывания лечения только у 498 больных (0,2%), а серьезных анафилактических реакций или осложнений со стороны ЖКТ (язвы, кровотечение) зарегистрировано не было. По данным другого многоцентрового открытого испытания, в которое вошли 12607 больных различными ревматическими и ортопедическими заболеваниями, на фоне лечения нимесулидом, частота побочных эффектов была еще ниже (6,8%). При специальном анализе 8354 больных старше 60 лет, оказалось, что у последних частота побочных эффектов составляет 8,9% и не отличается от таковой в общей популяции больных. По данным метаанализа результатов сравнительного клинического испытания нимесулида (п=1274 пациента) и других противовоспалительных препаратов (п=1238 пациентов), включая парацетамол, диклофенак, напроксен, кетопрофен, этодолак и др., у больных, леченных нимесулидом, общая частота побочных реакций стороны ЖКТ была значительно ниже (8,7%), чем другими НПВП (16,8%) (р=0,002). В целом нимесулид хорошо переносится больными с бронхиальной астмой и гиперчувствительностью к аспирину или другим НПВП. Первым специфическим ингибитором ЦОГ-2, внедренным в клиническую практику является препарат целекоксиб (SC-58635) [17], который по химической структуре представляет собой 4-[5-(метилфенил)-3- (трифлюлолметил)-1Н-пиразол-I-ил] бензинсульфонамид). Целекоксиб в настоящее время разрешен к клиническому применению для лечения ОА и РА в 25 странах мира и недавно зарегистрирован в России. Следует особо подчеркнуть, что результаты экспериментальных исследований SC-58635 фактически и послужили первым достоверным подтверждением гипотезы о том, что именно ингибиция ЦОГ-2 в отсутствие подавления ЦОГ-1 позволяет контролировать развитие ПГ-зависимого воспаления и боли. В опытах in vitro было показано, что в зависимости от метода тестирования препарат примерно в 10-3000 раз более эффективно блокирует ЦОГ-2, чем ЦОГ-1, и значительно превосходит в этом отношении традиционные НПВП и преимущественные ингибиторы ЦОГ-2 (мелоксикам и нимесулид). In vivo 50% ингибиция ЦОГ-1 зависимого синтеза ПГ в желудке достигается при концентрации препарата более 200 мг/кг, в то время как для полного подавления ЦОГ-2 зависимого синтеза ПГ в зоне воспаления достаточно 0,2 мг/кг. По данным двойных слепых плацебо-контролируемых и сравнительных (с другими НПВП) клинических испытаний, в которые были включены более 11000 больных остеоартритом и РА, целекоксиб (400 мг) сходен по эффективности с такими широко применяемыми препаратами как напроксен (500 мг 2 раза в сут) и диклофенак (75 мг 2 раза в сут). Безопасность лечения была оценена на очень большом клиническом материале (около 5000 больных) с помощью серийных эндоскопических исследований верхних отделов ЖКТ. В процессе длительного (3-6 мес) динамического эндоскопического исследования больных ОА и РА было установлено, что частота образования язв в желудке и двенадцатиперстной кишке у больных, принимавших целекоксиб, не отличается от плацебо и существенно ниже, чем при приеме напроксена и диклофенака. При сопоставлении результатов клинических испытаний целекоксиба с данными литературы, касающимися частоты гастроэнтерологических побочных эффектов, возникающих на фоне лечения стандартными НПВП, оказалось, что использование целекоксиба позволяет примерно в 8 раз снизить частоту поражения ЖКТ (табл. 4). Таблица 4. Частота клинически значимых поражений ЖКТ на фоне лечения целекоксибом, по сравнению с плацебо и другими НПВП Группы больных Кол-во пациентов Кол-во больных/год Частота (% больных в год) Контролируемые испытания НПВП 2766 535 1,7% Целебрекс (50-800 мг/сут) 6376 1020 0,2% Плацебо 1864 208 0 Открытые испытания целебрекса 200-800 мг/сут 4499 5002 0,18% Контрольная популяция, получавшая НПВП McDonald и соавт. 73792 220540 0,23 Singh и соавт. 411 1035 0,29% Тактика лечения НПВП Рис. Алгоритм лечения НПВП В начале лечения (особенно у больных с факторами риска побочных эффектов) следует назначать менее токсичные НПВП с коротким периодом полужизни, к которым относятся производные пропионовой кислоты (ибупрофен), диклофенак и особенно селективные ингибиторы ЦОГ-2. Дозу НПВП необходимо увеличивать постепенно, оценивать эффект в течение 5 - 10 дней и лишь при его отсутствии использовать более токсичный НПВП. При наличии факторов риска и развитии диспепсических симптомов показано проведение эндоскопического исследования. При обнаружении признаков НПВП- гастропатии необходимо решить вопрос о возможности отказаться от приема НПВП. Отмена препаратов, хотя и не приводит к излечиванию НПВП- гастропатии, но позволяет купировать симптоматические побочные эффекты, повышает эффективность противоязвенной терапии и снижает риск рецидивирования язвенно-эрозивного процесса в ЖКТ. При невозможности прервать лечение следует максимально уменьшить среднюю суточную дозу этих препаратов. В ряде случаев это достигается при использовании простых анальгетиков (парацетамол), а при ревматоидном артрите - назначением низких доз ГК. Необходимо помнить о том, что альтернативные пути введения НПВП (парентеральный, ректальный) не предохраняют больных от возможности развития гастроэнтерологических побочных эффектов. Следует подчеркнуть, что монотерапия невсасывающимися антацидами (маалокс, альмагель) и сукральфатом (препарат, обладающий пленкообразующими, антипепсическими и цитопротективными свойствами), хотя и может быть использована для купирования симптомов диспепсии, неэффективна как в отношении лечения, так и профилактики НПВП-гастропатии. Наиболее эффективными препаратами являются мизопростол (200 мкг 2 - 3 раза в сутки) и, вероятно, омепрамзол (20 - 40 мг/сут). Антагонисты Н2-рецепторов можно использовать при рубцевании язвенного поражения двенадцатиперстной кишки и желудка (особенно при наличии инфекции H. pylori), однако возможность применения этих препаратов (по крайней мере в стандартных дозах) для профилактики НПВП- индуцированных язв желудка в настоящее время не доказана. Таким образом, корректная оценка факторов риска побочных эффектов, грамотное назначение НПВП, широкое использование селективных ингибиторов ЦОГ-2 позволяют существенно повысить безопасность лечения многих широко распространенных заболеваний человека.