Klinicheskaya farmakologiya osnovnykh klassov antigipertenzivnykh preparatov

Abstract

В настоящее время несколько классов антигипертензивных препаратов рекомендуется использовать для длительного лечения гипертонической болезни (ГБ). В статье рассматриваются основы клинической фармакологии восьми классов антигипертензивных препаратов, которые следует принимать во внимание при решении вопроса о длительной медикаментозной терапии ГБ.

Full Text

В настоящее время несколько классов антигипертензивных препаратов рекомендуется использовать для длительного лечения гипертонической болезни (ГБ). Антигипертензивными препаратами, пригодными как для монотерапии, так и для комбинированной терапии, считаются: 1) тиазидные (и тиазидоподобные) диуретики; 2) b-адреноблокаторы; 3) антагонисты кальция; 4) ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ); 5) блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов; 6) селективные блокаторы a1-адренорецепторов; 7) агонисты центральных a2-адренергических рецепторов и 8) агонисты I1-имидазолиновых рецепторов. Лекарственные средства, относящиеся к перечисленным классам вазоактивных препаратов, по выраженности антигипертензивного действия в общем не различаются, хотя отдельные больные отличаются большей или меньшей чувствительностью к антигипертензивному действию того или иного препарата. Это объясняется особенностями патогенетических механизмов повышения АД в каждом конкретном случае. Ведь хорошо известно, что у одних больных ведущим фактором патогенеза артериальной гипертензии является артериальная вазоконстрикция, а в других - гиперволемия. Ясно, что при лечении ГБ у первых наиболее эффективными препаратами будут те, что оказывают сосудорасширяющее действие, в то время как у вторых предпочтительнее использовать диуретики. При выборе антигипертензивного препарата для длительной терапии следует учитывать не только патогенетические механизмы ГБ, но и сопутствующие заболевания у данного больного. Важное значение имеют также механизмы антигипертензивного действия вазоактивного препарата, особенности его фармакодинамики и фармакокинетики, побочные эффекты и противопоказания к назначению. В статье рассматриваются основы клинической фармакологии восьми классов антигипертензивных препаратов, которые следует принимать во внимание при решении вопроса о длительной медикаментозной терапии ГБ. Диуретики Тиазидные диуретики используются при лечении артериальной гипертензии значительно дольше, чем другие антигипертензивные препараты, - с конца 50-х годов. В 1956 г. был синтезирован первый тиазидный диуретик, эффективный при приеме внутрь, - хлортиазид. В 1958 г. был создан более мощный тиазидный диуретик - гидрохлортиазид, который быстро вытеснил хлортиазид из клинической практики. В 1959 г. появился тиазидоподобный диуретик хлорталидон, в 1974 г. - индапамид. В 60-е годы тиазидные (и тиазидоподобные) диуретики вначале использовались в качестве антигипертензивных препаратов второго ряда, т. е. при недостаточной эффективности резерпина, гуанетидина, метилдопа и гидралазина, применявшихся в то время для лечения артериальной гипертензии. Но уже довольно скоро стало ясно, что тиазидные диуретики сами по себе являются эффективными антигипертензивными препаратами и могут использоваться для длительной монотерапии ГБ. Для лечения ГБ наиболее широко используются гидрохлортиазид и другие производные бензотиадиазина (бендрофлюметиазид, политиазид, циклотиазид и др.), которые известны под общим названием "тиазидные диуретики". Бензотиадиазиновые диуретики оказывают натрий- и диуретическое действие, подавляя реабсорбцию ионов натрия преимущественно на уровне дистальных извитых канальцев. Наряду с производными бензотиадиазина умеренным натрий- и диуретическим действием обладают некоторые гетероциклические соединения - фталимины (метолазон, квинетазон), хлорбензамиды (индапамид, клопамид, ксипамид) и бензенсульфонамиды (мефрузид). Все эти гетероциклические соединения по химической структуре отличаются от производных бензотиадиазина, но имеют одинаковое место приложения действия на уровне дистальных почечных канальцев; поэтому их часто называют тиазидоподобными (thiazide-like, thiazide-type) диуретиками. В конце 50-х - начале 60-х годов были созданы так называемые петлевые диуретики - фуросемид в Германии и этакриновая кислота в США. Позднее появились буметанид, пиретанид и торасемид. Фуросемид и другие петлевые диуретики отличаются от тиазидных диуретиков значительно более мощным натрий- и диуретическим действием, которое объясняется тем, что они действуют на протяжении толстой части восходящего колена петли Генле. Фуросемид и буметанид используются главным образом при лечении сердечной недостаточности (как острой, так и хронической), а также гипертонических кризов. Антигипертензивный эффект петлевых диуретиков в общем менее выражен, чем у тиазидных и тиазидоподобных диуретиков. Это объясняют тем, что по сравнению с тиазидными диуретиками они вызывают более выраженный, но кратковременный эффект. В период действия петлевых диуретиков экскреция ионов натрия с мочой значительно возрастает, однако после прекращения диуретического эффекта препаратов скорость экскреции ионов натрия снижается до уровня ниже исходного. Иными словами, в течение одних суток преходящее повышение экскреции натрия из организма сменяется его задержкой. Это явление получило название "феномен рикошета (или отдачи)". Существованием "феномена рикошета" объясняют, почему при приеме 1 раз в день короткодействующие петлевые диуретики (вроде фуросемида и буметанида) обычно не увеличивают суточной экскреции ионов натрия и не оказывают существенного антигипертензивного эффекта. Петлевые диуретики длительного действия (торасемид и пиретанид), по-видимому, не вызывают эффекта рикошета (отдачи) и потому гораздо эффективнее при лечении ГБ, чем фуросемид и буметанид. Недавние исследования показали, что при назначении торасемида 1 раз в день в дозе 2,5 мг, которая не вызывает заметного диуретического действия, АД снижается в той же степени, как при использовании гидрохлортиазида, хлорталидона и индапамида. Петлевые диуретики увеличивают экскрецию кальция с мочой. Кальцийуретическое действие петлевых диуретиков используется при лечении гиперкальциемии, однако его вряд ли можно считать полезным у пожилых больных ГБ, предрасположенных к развитию остеопороза, а также у больных с мочекаменной болезнью. В конце 50-х и начале 60-х годов были синтезированы калийсберегающие диуретики - спиронолактон (1959), триамтерен (1961) и амилорид (1966). Калийсберегающие диуретики редко используют для длительной монотерапии ГБ, хотя есть данные, что по крайней мере спиронолактон обладает достаточно высокой антигипертензивной активностью. Спиронолактон по-прежнему является препаратом выбора для лечения первичного гиперальдостеронизма. Результаты экспериментальных исследований свидетельствуют о том, что спиронолактон может вызывать обратное развитие гипертрофии левого желудочка и миокардиофиброза. Как правило, калийсберегающие диуретики (амилорид, спиронолактон, триамтерен) назначают в комбинации с тиазидным или петлевым диуретиком с целью предупреждения потери калия. Таким образом, в настоящее время существуют три основные группы мочегонных средств: 1) тиазидные и тиазидоподобные диуретики; 2) петлевые диуретики и 3) калийсберегающие диуретики. В контролируемых исследованиях у больных ГБ оценивалось влияние на развитие сердечно-сосудистых осложнений исключительно тиазидных и тиазидоподобных диуретиков, которые в некоторых случаях назначались в комбинации с калийсберегающими диуретиками. Что касается петлевых диуретиков, то их эффективность и безопасность при длительном применении у больных ГБ, насколько известно, не изучались. Следовательно, для длительной терапии ГБ наиболее подходят тиазидные и тиазидоподобные диуретики. Две другие группы диуретиков назначаются больным ГБ лишь по особым показаниям: например, петлевые диуретики - при почечной недостаточности, а калийсберегающие диуретики - для предупреждения гипокалиемии. Классификация тиазидных диуретиков в зависимости от особенностей их почечных эффектов Тиазидные и тиазидоподобные диуретики характеризуются более умеренным натрийуретическим (и диуретическим) и более продолжительным действием, чем петлевые диуретики, что объясняется местом приложения их действия в нефроне, а также особенностями их фармакокинетики (табл. 1). Локализация канальцевых эффектов тиазидных диуретиков - дистальные извитые канальцы - определяет и другие их особенности. Таблица 1. Фармакокинетические параметры диуретиков, применяемых при лечении ГБ Препарат Биодоступность (%) Т1/2 (ч) Основной путь элиминации Тиазидные диуретики: Гидрохлортиазид 60-80 10-12 (2,5) Почки Индапамид 90-100 15-25 Почки + печень (30%) Клопамид ? 4-6 Почки Ксипамид 70-90 5-7 (14) Почки + печень Метолазон 50-60 8-14 Почки + печень Хлорталидон 60-65 24-50 Почки + печень Хлортиазид 33-65 15-27 (1,5) Почки + печень Петлевые диуретики: Буметанид 60-90 0,3-1,5 Почки + печень Пиретанид 80-90 0,6-1,5 Почки + печень Торасемид 80-90 0,8-6,0 Почки + печень Фуросемид 10-90 0,3-3,4 Почки + печень (40%) Этакриновая кислота 30-35 12 Почки + печень Калийсберегающие диуретики: Амилорид 50 6-9 (18- 22) Почки + печень (50%) Спиронолактон 60-90 14 (1,5) Печень + почки (20%) Триамтерен 50 3-5 Почки + печень Примечание: Т1/2 - период полужизни в плазме крови; в скобках - иные значения Т1/2, если они резко отличаются от приведенных. Во-первых, наибольший диуретический эффект достигается при назначении сравнительно низких доз тиазидных диуретиков, т. е. они имеют сравнительно низкий "потолок". Во-вторых, диуретическое, а значит, и антигипертензивное действие тиазидных диуретиков значительно ослабевает у больных с почечной недостаточностью (сывороточный уровень креатинина более 2,0 мг/дл; скорость клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин). По этой причине тиазидные и тиазидоподобные диуретики не рекомендуется использовать для лечения артериальной гипертензии у больных с нарушенной функцией почек. В-третьих, тиазидные диуретики (в отличие от петлевых и калийсберегающих диуретиков) уменьшают экскрецию ионов кальция с мочой. Кальцийсберегающее (гипокальцийурическое) действие тиазидных и тиазидоподобных диуретиков делает их особенно полезными при лечении артериальной гипертензии у больных с сопутствующим остеопорозом. По некоторым наблюдениям, переломы костей гораздо реже наблюдаются у больных ГБ, леченных тиазидными диуретиками, по сравнению с больными, получавшими другие антигипертензивные препараты (D. Feldman и соавт., 1991; D. Morton и соавт., 1994; R. Wasnich и соавт., 1995). В-четвертых, наряду с натрийуретическим действием все тиазидные диуретики увеличивают экскрецию ионов калия и магния и одновременно уменьшают экскрецию с мочой мочевой кислоты. Поэтому тиазидные, как, впрочем, и петлевые диуретики, протипопоказаны у больных гипокалиемией (менее 3,5 ммоль/л), подагрой и гиперурикемией (более 8,5 мг/дл у мужчин и более 6,6 мг/дл у женщин). Тиазидные и тиазидоподобные диуретики условно можно разделить на два поколения, учитывая особенности их почечных эффектов. Первое поколение включает производные бензотиадиазина (гидрохлортиазид, бендрофлюметиазид, политиазид и др.) и фталимидина (хлорталидон и др.), второе поколение - производные хлорбензамида (индапамид, ксипамид и др.) и квиназолинона (метолазон). Тиазидоподобные диуретики второго поколения отличаются от таковых первого поколения тем, что они оказывают значительное натрий- и диуретическое действие при любой степени почечной недостаточности. Следовательно, по своим фармакодинамическим характеристикам индапамид, ксипамид и метолазон больше напоминают петлевые, чем типичные тиазидные диуретики. Среди тиазидных диуретиков второго поколения в первую очередь выделяется индапамид, который по химической структуре представляет собой производное хлоробензамида, содержащее метилиндолиновую группу. Индапамид обычно описывается среди тиазидных и тиазидоподобных диуретиков, поскольку он вызывает натрийурез и диурез при назначении в высоких дозах. Между тем в дозах до 2,5 мг/сут, которые рекомендуются для лечения ГБ, индапамид действует в основном как артериальный вазодилататор. Суточный объем мочи существенно не изменяется при лечении индапамидом в дозе 2,5 мг/сут, но увеличивается на 20% при назначении препарата в дозе 5 мг/сут. Следовательно, по основному механизму действия индапамид является периферическим вазодилататором, который при назначении в высоких дозах способен оказывать диуретическое действие. Индапамид отличается от других тиазидных и тиазидоподобных диуретиков тем, что он оказывает минимальное влияние на содержание калия и мочевой кислоты. При лечении индапамидом практически изменяются плазменные концентрации глюкозы и не нарушается чувствительность периферических тканей к действию инсулина; поэтому он является наиболее безопасным диуретиком для лечения артериальной гипертензии у больных с сахарным диабетом. В отличие от других тиазидных и тиазидоподобных диуретиков индапамид оказывает минимальное влияние на уровни общего холестерина и триглицеридов и несколько увеличивает содержание в крови холестерина липопротеидов высокой плотности (в среднем на 5,5 + 10,9%). Способность индапамида повышать плазменные уровни холестерина антиатерогенных липопротеидов высокой плотности является уникальной среди всех диуретических препаратов. Недавно обнаружено, что индапамид может тормозить развитие атеросклероза у кроликов, получающих корм, богатый холестерином, не оказывая при этом влияния на липидный состав крови. Антиатерогенное действие препарата объясняют его антиоксидантными свойствами и способностью стимулировать синтез простациклина, который оказывает вазодилатирующее действие и тормозит агрегацию тромбоцитов. Все эти эффекты выгодно отличают индапамид от других тиазидных и тиазидоподобных диуретиков и дают основание считать его первым представителем третьего поколения этого подкласса диуретиков. Недавно разработана особая ретардная форма индапамида - индапамид SR (sustained- release), которая обеспечивает равномерное поступление препарата в крови на протяжении 24 ч. Благодаря улучшенному фармакокинетическому профилю индапамид SR лучше переносится, чем обычная лекарственная форма индапамида. В частности, гипокалиемия встречается при лечении индапамидом SR значительно реже, чем при лечении обычной лекарственной формой индапамида. Таким образом, в настоящее время можно говорить о трех поколениях тиазидных и тиазидоподобных диуретиков: первое поколение, типичными представителями которого являются гидрохлортиазид и хлорталидон; второе поколение, представленное ксипамидом и метолазоном; и третье поколение, которое представлено обычной и ретардной формами индапамида. Механизмы антигипертензивного действия диуретиков При ГБ наиболее хорошо изучены гемодинамические эффекты гидрохлортиазида и хлорталидона, а также индапамида. Различают две фазы в изменениях гемодинамики у больных ГБ при лечении тиазидными диуретикамии (50 мг гидрохлортиазида в сутки). В первые 4-6 нед терапии диуретиками АД снижается преимущественно за счет уменьшения объема внеклеточной жидкости (на 10-15%). Сердечный выброс в это время уменьшается, так как гиповолемия ведет к уменьшению венозного возврата к сердцу. Общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС) не изменяется или несколько повышается. Масса тела уменьшается в начале терапии диуретиками примерно на 1-1,5 кг. Плазменная активность ренина возрастает. При более длительной терапии АД остается пониженным, но объем внеклеточной жидкости и сердечный выброс постепенно нормализуются. ОПСС снижается до уровня ниже исходного. Масса тела приближается к исходной. Плазменная активность ренина остается повышенной в течение всего времени назначения диуретиков (C.Tarazi, 1973; M.Epstein, 1994). Механизмы антигипертензивного действия тиазидных диуретиков до конца не выяснены. Предполагается существование двух различных антигипертензивного механизмов действия: антигипертензивное действие, прямо или косвенно связанное с истощением запасов натрия (хлорида); антигипертензивное действие, связанное с прямыми или косвенными сосудистыми эффектами диуретиков, независимыми от натрийуреза. Индапамид в отличие от других тиазидных и тиазидоподобных диуретиков, несомненно, обладает прямым сосудорасширяющим действием. При назначении препарата в субдиуретических дозах ОПСС снижается на 10-18%. Предполагают следующие механизмы вазодилатирующего действия индапамида: 1) блокада кальциевых каналов; 2) стимуляция синтеза простагландина I2 (простациклина), простагландина Е2, обладающих вазодилатирующими свойствами и 3) агонизм в отношении калиевых каналов. Нет убедительных доказательств, что тиазидные и тиазидоподобные диуретики (за исключением индапамида) обладают прямым вазодилатирующим действием (M.Epstein, 1994). Побочные эффекты и противопоказания к применению тиазидных диуретиков Наиболее частые побочные эффекты тиазидных диуретиков метаболические (биохимические): гипокалиемия, гипомагниемия и гиперурикемия (табл. 2). Чрезмерной потерей ионов калия и магния при лечении высокими дозами тиазидных диуретиков объясняются их другие известные побочные эффекты - возникновение желудочковых аритмий и нарушение углеводного обмена. Таблица 2. Терапевтические дозы и побочные эффекты диуретиков, применяемых для длительной терапии ГБ Препарат Средние дозы (мг/сут) Характерные побочные эффекты Тиазидные и тиазидоподобные диуретики Гидрохлортиазид 12,5-50 Гипокалиемия, гипомагнезиемия, гиперурикемия, гипергликемия, нарушение толерантности к глюкозе, гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гипонатриемия, импотенция, гипохлоремический алкалоз (индапамид не нарушает чувствительности тканей к действию инсулина и оказывает минимальное влияние на липидный состав крови) Индапамид 1,25-2,5 Индапамид- ретард 1,5 Клопамид 10-20 Ксипамид 10-20 Петлевые диуретики Буметанид 0,4-5 Гипотония, гипокалиемия, гипомагнезиемия, гиперурикемия, гипонатриемия, нарушение толерантности к глюкозе, гипохлоремический алкалоз, гиперкальциурия, потеря слуха (этакриновая кислота обладает наибольшей ототоксичностью) Фуросемид 20-200 Торасемид 2,5-20 Этакриновая кислота 25-100 Калийсберегающие диуретики Амилорид (мидамор) 5-10 Гиперкалиемия, гипонатриемия, гиперхлоремический ацидоз Спиронолактон 25-100 То же плюс гинекомастия и импотенция у мужчин, гирсутизм и дисменорея у женщин Триамтерен 50-100 То же плюс повреждение почек и кожные высыпания Появление или учащение желудочковой экстрасистолии при лечении высокими дозами тиазидных диуретиков (без добавления калийсберегающих диуретиков или солей калия) наблюдались в ряде контролируемых исследований. Предполагают, что повышенная частота случаев внезапной смерти среди больных ГБ с ЭКГ-признаками гипертрофии левого желудочка связана с желудочковыми тахиаритмиями, к возникновению которых предрасполагает гипокалиемия, вызываемая тиазидными или тиазидоподобными диуретиками. Тиазидные диуретики (особенно в высоких дозах) могут нарушать углеводный обмен, что проявляется в повышении сывороточных концентраций глюкозы и гликозилированного гемоглобина, а также в нарушении толерантности к пероральной и внутривенной нагрузке глюкозой. Гипергликемия, возникающая при лечении тиазидными диуретиками, редко достигает клинического значения. Тем не менее у предрасположенных лиц длительная терапия тиазидными диуретиками, по-видимому, может способствовать развитию сахарного диабета. В четырех проспективных плацебо-контролируемых исследованиях наблюдалась более высокая частота развития сахарного диабета у больных ГБ при длительном лечении тиазидными и тиазидоподобными диуретиками. Диуретическая терапия приводит к развитию в среднем 6 дополнительных случаев сахарного диабета на 1000 больных в год (M. Moser, 1996). В многоцентровом контролируемом исследовании CAPPP (Captopril Prevention Project, 1998, 1999) сахарный диабет развивался значительно чаще у больных ГБ, получавших тиазидный диуретик и (или) b-адреноблокатор, по сравнению с больными, леченными ингибитором АПФ каптоприлом (в среднем на 21% за 6 лет наблюдения). При лечении тиазидными диуретиками повышаются сывороточные концентрации инсулина, что, как полагают, является компенсаторной реакцией на снижение чувствительности периферических тканей к действию инсулина. Гиперинсулинемия может ускорять развитие атеросклероза у больных ГБ. В исследовании CAPPP у больных ГБ в сочетании с сахарным диабетом частота сердечно-сосудистых осложнений преимущественно атеросклеротического генеза среди получавших тиазидный диуретик и (или) b-адреноблокатор была значительно (в среднем на 41%) выше, чем среди леченных ингибитором АПФ каптоприлом. У больных сахарным диабетом тиазидные диуретики, вызывая инсулинорезистентность, могут приводить к декомпенсации заболевания. В очень редких случаях, особенно у пожилых больных, тиазидные диуретики могут спровоцировать развитие гиперосмолярной некетонемической диабетической комы. По некоторым наблюдениям, у больных сахарным диабетом I типа применение тиазидных диуретиков ускоряет развитие диабетической нефропатии и увеличивает смертность (R.Klein и соавт.,1987; W.Walker и соавт.,1989). Индапамид, как было сказано, в отличие от других тиазидных и тиазидоподобных диуретиков вполне безопасен при длительном применении у больных сахарным диабетом. В ряде проспективных исследований показано, что у больных сахарным диабетом индапамид уменьшает микроальбуминурию, которая является предвестником развития клинической стадии диабетической нефропатии (R.Donnelly и соавт., 1996; S.Gambardella и соавт., 1990). Таким образом, тиазидные и тиазидоподобные диуретики (за исключением индапамида), по-видимому, непригодны для начальной терапии артериальной гипертензии у больных с сахарным диабетом и лиц, предрасположенных к его развитию, т. е. у лиц с ожирением или с указаниями на сахарный диабет в семейном анамнезе. С другой стороны, как показало исследование SHEP (Systolic hypertension in the elderly Program), в низких дозах тиазидные и тиазидоподобные диуретики (не более 25 мг гидрохлортиазида или хлорталидона в день) довольно эффективны и безопасны в качестве антигипертензивных средств для начальной терапии ГБ у пожилых больных с сахарным диабетом. У больных, получающих тиазидные и тиазидоподобные диуретики, увеличивается содержание в крови триглицеридов (на 10-20%) и общего холестерина (на 5-10%), а также холестерина аторогенных липопротеидов низкой плотности (на 5-15%). Нарушения липидного состава крови наиболее выражены при использовании средних и высоких доз тиазидных диуретиков (более 25 мг гидрохлортиазида в сутки или эквивалентные дозы других препаратов) и наименее выражены при лечении индапамидом. Тиазидные дозы могут вызывать импотенцию у мужчин. Частота импотенции составляет около 10% у больных, получающих низкие дозы тиазидных диуретиков, и значительно возрастает при длительном применении средних и высоких доз препаратов (более 25 мг гидрохлортиазида или хлорталидона в сутки). Побочные эффекты встречаются при лечении тиазидными диуретиками примерно у 30- 50% больных. Частота побочных эффектов зависит от дозы препарата. При использовании высоких доз тиазидных диуретиков отменять их из-за развития побочных эффектов приходилось в 20-30% случаев. Индапамид отличается от других диуретиков превосходной переносимостью. Лишь в 1-2% случаев индапамид приходится отменять из-за побочных эффектов, хотя в связи с развитием гипокалиемии у 5-10% больных ГБ его приходится комбинировать с калийсберегающими диуретиками. Гипокалиемия реже развивается при лечении ретардной формой индапамида по сравнению с обычной лекарственной формой препарата. Противопоказаниями для длительного применения тиазидных и тиазидоподобных диуретиков у больных ГБ являются гипокалиемия, подагра, бессимптомная гиперурикемия, декомпенсированный цирроз печени, непереносимость сульфаниламидных производных (диуретиков, сахароснижающих и антибактериальных препаратов). В высоких дозах тиазидные диуретики противопоказаны при сахарном диабете, в особенности I типа. С большой осторожностью следует назначать диуретики больным с желудочковыми аритмиями или получающим сердечные гликозиды или соли лития. Опыт применения диуретиков для длительной терапии ГБ Наряду с b-адреноблокаторами тиазидные и тиазидоподобные диуретики считаются препаратами первого ряда для длительной терапии больных с неосложненной ГБ. Кроме того, эти диуретики предпочтительны для начальной терапии изолированной систолической гипертензии и артериальной гипертензии у больных с систолической дисфункцией левого желудочка. В качестве монотерапии тиазидные и тиазидоподобные диуретики в низких дозах оказывают достаточный антигипертензивный эффект у 25-68% больных с мягкой и умеренной формами ГБ. Клинический опыт свидетельствует о том, что выраженность антигипертензивного эффекта тиазидных диуретиков в значительной степени зависит от пола, возраста и расы больных. Тиазидные и тиазидоподобные диуретики, по-видимому, более эффективны у женщин с ГБ, чем у мужчин. У пожилых больных (старше 60 лет) они эффективнее, чем у более молодых больных. В крупном многоцентровом исследовании VACS (Veterans Affairs Cooperative Study) обнаружено, что гидрохлортиазид снижает диастолическое АД ниже 90 мм рт. ст. более чем у 60% мужчин 60 лет и старше, однако он неэффективен у мужчин белой расы моложе 60 лет. Тиазидные и тиазидоподобные диуретики, как и другие антигипертензивные препараты, способны вызывать обратное развитие гипертрофии левого желудочка у больных ГБ. В двух проспективных контролируемых исследованиях показано, что гидрохлортиазид и индапамид-ретард вызывают столь же значительное уменьшение массы миокарда левого желудочка, как и ингибиторы АПФ каптоприл и эналаприл. Поэтому нет оснований отказываться от использования диуретиков у больных с гипертоническим сердцем, как это рекомендовалось до недавнего времени. Место тиазидных и тиазидоподобных диуретиков в современной терапии артериальной гипертензии было определено в ходе многочисленных плацебо-контролируемых исследований. В большинстве контролируемых исследований показано, что эти диуретики не только эффективно снижают АД, но и достоверно уменьшают риск развития мозгового инсульта. Результаты отдельных исследований, касающиеся влияния тиазидных и тиазидоподобных диуретиков на риск возникновения ИБС и смертность от сердечно- сосудистых осложнений, разноречивы. Недавно B.Psaty и соавт. (1997) опубликовали данные метаанализа результатов 16 рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, в которых оценивалась антигипертензивная эффективность тиазидных диуретиков и хлорталидона. Метаанализ показал, что у больных ГБ при длительной терапии диуретиками достоверно снижается риск развития мозгового инсульта (в среднем на 34-51%) и застойной сердечной недостаточности (на 42-73%), а также смертность от сердечно- сосудистых причин (на 22-24%). В то же время лишь диуретики, назначаемые в низких дозах, способны предотвратить развитие ишемической болезни сердца (ИБС) и снизить общую смертность (табл. 3, 4). Таблица 3. Влияние диуретиков и b-адреноблокаторов на основные исходы ГБ (Метаанализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований) Исход Относительный риск события высокие дозы диуретиков низкие дозы диуретиков b-адреноблокаторы Мозговой инсульт 0,49 (0,39-0,62) 0,66 (0,55-0,78) 0,71 (0,59-0,86) ИБС 0,99 (0,83-1,18) 0,72 (0,61-0,85) 0,93 (0,80-1,09) Застойная сердечная недостаточность 0,17 (0,07-0,41) 0,58 (0,44-0,76) 0,58 (0,40-0,84) Сердечно-сосудистая 0,78 (0,62-0,97) 0,76 (0,65-0,89) 0,89 (0,76-1,05) смертность Общая смертность 0,88 (0,75-1,03) 0,90 (0,81-0,99) 0,95 (0,84-1,07) Примечание. Высокими считали дозы гидрохлортиазида и хлорталидона не менее 50 мг/сут, бендрофлюметиазида и метиклотиазида - не менее 5 мг/сут, трихлорметиазида - не менее 2 мг/сут и хлортиазида - не менее 500 мг/сут. Таблица 4. Влияние диуретиков и b-адреноблокаторов на основные исходы ГБ у больных пожилого возраста (60 лет и старше) Исходы Относительный риск события при лечении диуретиками Относительный риск события при лечении b- адреноблокаторами Цереброваскулярные события 0,61 (0,51-0,72) 0,74 (0,57-0,98) Смертность от мозгового инсульта 0,67 (0,49-0,90) 0,76 (0,48-1,22) Ишемическая болезнь сердца 0,74 (0,64-0,85) 1,01 (0,80-1,29) Сердечно-сосудистая смертность 0,75 (0,64-0,87) 0,98 (0,78-1,23) Общая смертность 0,86 (0,77-0,96) 1,05 (0,88-1,25) Тиазидные диуретики эффективно предотвращают развитие не только первого, но и повторного нарушения мозгового кровообращения у больных ГБ. В двух проспективных исследованиях тиазидные диуретики снижали риск развития повторного инсульта у больных ГБ в среднем на 29-66% (J.Chalmers и соавт., 1997). В отличие от b-адреноблокаторов диуретики одинаково эффективно предотвращают сердечно-сосудистые осложнения у больных ГБ как среднего, так и пожилого возраста. F. Messerli и соавт. (1998) провели метаанализ результатов 10 рандомизированных исследований, в которых диуретики и b-адреноблокаторы применялись для лечения ГБ у больных 60 лет и старше. Они обнаружили, что у пожилых больных диуретики и b- адреноблокаторы в равной мере эффективно предотвращают развитие цереброваскулярных осложнений, но по-разному влияют на риск развития ИБС и летальные исходы. Вместе с тем лишь диуретики предотвращали развитие ИБС и снижали смертность от сердечно-сосудистых и всех причин у пожилых больных ГБ. Это дает основание считать диуретики (но не b-адреноблокаторы!) препаратами первого ряда для начальной терапии ГБ у пожилых больных. Таким образом, тиазидные и тиазидоподобные диуретики, назначаемые в небольших дозах, обладают достаточно высокой антигипертензивной эффективностью и хорошей переносимостью. В настоящее время это - единственный класс антигипертензивных препаратов, о которых известно, что они способны улучшать отдаленный прогноз у больных ГБ. Таким образом, тиазидные и тиазидоподобные диуретики, по-видимому, лучше использовать для лечения ГБ у мужчин пожилого возраста. Тактика применения диуретиков при ГБ Тиазидные и тиазидоподобные диуретики в низких дозах являются эффективными и безопасными антигипертензивными средствами. Они намного дешевле всех других антигипертензивных препаратов. Тем не менее тиазидные диуретики не следует использовать для начальной терапии во всех случаях ГБ. Как отмечалось, в качестве монотерапии тиазидные и тиазидоподобные диуретики (за исключением индапамида) недостаточно эффективны или недостаточно безопасны у мужчин моложе 60 лет, больных сахарным диабетом или хронической почечной недостаточностью. Тиазидные и тиазидоподобные диуретики показаны для начальной терапии мягкой и умеренной форм ГБ в первую очередь у пожилых мужчин и женщин. До назначения диуретиков необходимо определить содержание калия, мочевой кислоты, глюкозы и креатинина в крови. При обнаружении гипокалиемии, гиперурикемии, гипергликемии и азотемии использовать тиазидные диуретики не следует. Начинать терапию диуретиками рекомендуется с низких доз препаратов. Начальная доза гидрохлортиазида и хлорталидона составляет 12,5-25 мг, индапамида - 1,25-2,5 мг, ксипамида - 10 мг. При отсутствии достаточного антигипертензивного эффекта после 2-4 нед терапии начальные дозы диуретиков увеличивают. Не следует без необходимости использовать высокие дозы тиазидных и тиазидоподобных диуретиков - более 50 мг гидрохлортиазида и хлорталидона, более 2,5 мг индапамида и более 20 мг ксипамида в сутки. Хотя с повышением дозы диуретика его антигипертензивное действие обычно увеличивается, но в значительно большей степени возрастает риск развития побочных эффектов. Рекомендуемые терапевтические дозы диуретиков для лечения гипертонической болезни приведены в табл. 2. Для длительной терапии вместо высоких доз диуретиков лучше использовать низкие дозы препаратов в комбинации с другими антигипертензивными препаратами. При недостаточной эффективности низких доз тиазидных и тиазидоподобных диуретиков рекомендуется добавить антигипертензивные препараты, которые тормозят активность ренин-ангиотензиновой системы (например, b-адреноблокатор, ингибитор АПФ или блокатор АТ1-ангиотензиновых рецепторов). Не следует забывать о существовании комбинированных препаратов, содержащих диуретик и b-адреноблокатор (например, теноретик), диуретик и ингибитор АПФ (капозид) или диуретик и блокатор АТ1- ангиотензиновых рецепторов (гизаар). При лечении диуретиками рекомендуется ограничить потребление натрия с пищей до 2-2,5 г (88-132 ммоль) в сутки и увеличить потребление овощей и фруктов, богатых калием. Если потребление калия с пищей не предотвращает развития гипокалиемии при лечении тиазидными диуретиками добавляют препараты калия хлорида. Для длительной терапии удобно использовать комбинированные препараты, содержащие гидрохлортиазид и калийсберегающий диуретик, например, триампур-композитум, содержащий триамтерен и гидрохлортиазид. Тиазидные и тиазидоподобные диуретики усиливают антигипертензивное действие других вазоактивных препаратов. Поэтому они часто назначаются в тех случаях, когда другие, более популярные антигипертензивные препараты не снижают АД до желаемого уровня. Таким образом, в настоящее время тиазидные (и тиазидоподобные) диуретики считаются эффективными, безопасными и наиболее дешевыми антигипертензивными препаратами, которые могут использоваться как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими препаратами. b-адреноблокаторы Наряду с тиазидными диуретиками b-адреноблокаторы считаются препаратами первого ряда для длительной терапии ГБ. b-адреноблокаторы создавались как антиангинальные препараты, однако уже в начале 60-х годов стало очевидным, что они эффективны при лечении не только стенокардии напряжения, но и артериальной гипертензии. В 1964 г. опубликовано первое сообщение о применении пропранолола у больных ГБ (B.Prichard, P.Gillam, 1964). В последующие годы были созданы несколько десятков лекарственных препаратов со свойствами b-адреноблокаторов, которые отличаются от пропранолола рядом фармакодинамических и фармакокинетических особенностей. Классификация b-адреноблокаторов b-адреноблокаторы представляют собой весьма неоднородную по своим фармакологическим эффектам группу лекарственных препаратов, единственным общим свойством которых является конкурентный антагонизм в отношении b1- адренергических рецепторов. Наряду с блокадой b1-адренергических рецепторов b-адреноблокаторы могут блокировать или не блокировать b2-адренорецепторы. В первом случае говорят о неселективных b-адреноблокаторах, во втором - о b1-селективных препаратах. b-адреноблокаторы помимо b1-селективности (или кардиоселективности, как называли это свойство раньше) различаются наличием или отсутствием внутренней симпатомиметической активности (ВСА), липофильности, вазодилатирующего, мембраностабилизирующего, антиагрегантного действия и т. д. Общепринятой классификации b-адреноблокаторов не существует. Препараты, применяемые для длительной терапии ГБ, удобно разделить на следующие группы в зависимости от наличия или отсутствия вазодилатирующих свойств и b1- адреноселективности: b-адреноблокаторы без вазодилатирующих свойств: а) неселективные (пропранолол, надолол, окспренолол, соталол, тимолол и др.); б) b1-селективные (атенолол, бетаксолол, бисопролол, метопролол и др.). b-адреноблокаторы с вазодилатирующими свойствами: а) неселективные (буциндолол, пиндолол, лабетолол и др.); б) b1-селективные (карведилол, небиволол, целипролол и др.). Вне этой классификации остается эсмолол (бревиблок) - b1-селективный блокатор ультракороткого действия, который используется при лечении гипертонических кризов и острых коронарных синдромов. У большинства больных ГБ, как известно, ОПСС повышено; поэтому при прочих равных условиях для ее длительной терапии явно предпочтительнее применение b- адреноблокаторов с вазодилатирующими свойствами. Следует, правда, учитывать, что механизмы сосудорасширяющего действия различных "вазодилатирующих" b- адреноблокаторов неодинаковы. Вазодилатация может быть обусловлена четырьмя основными механизмами (по отдельности и в комбинации друг с другом): 1) выраженной ВСА в отношении b2- адренорецепторов сосудов (как, например, у пиндолола и целипролола); 2) a1- и (или) a2-адренорецепторов (как у карведилола и лабетолола); 3) высвобождением из эндотелиальных клеток оксида азота, обладающего вазодилатирующими свойствами (как у небиволола) и 4) прямым сосудорасширяющим действием. Для длительной терапии ГБ не подходят b-адреноблокаторы, вызывающие вазодилатацию за счет стимуляции b2-адренорецепторов (т.е. пиндолол и целипролол)ь поскольку эти препараты могут оказывать положительное хроно- и инотропное действие в условиях низкой активности симпатико-адреналовой системы (САС). В частности, они увеличивают частоту сердечной недостаточности (ЧСС) в ночное время, что нежелательно, особенно у больных с сопутствующей ИБС. Клиническая эффективность других b-адреноблокаторов с вазодилатирующими свойствами недостаточно изучена в длительных клинических исследованиях. В частности, до сих пор неизвестно, обладают ли они кардиопротективным действием, которое, судя по результатам рандомизированных исследований, присуще таким b- адреноблокаторам без вазодилатирующих свойств, как пропранолол, тимолол, метопролол и др. Из "вазодилатирующих" b-адреноблокаторов без ВСА в отношении b2- адренорецепторов наиболее хорошо изучена эффективность и безопасность карведилола. В нескольких рандомизированных исследованиях продемонстрировано кардиопротективное действие карведилола у больных с хронической сердечной недостаточностью, а также с острым инфарктом миокарда. По сводным данным пяти исследований, добавление карведилола снижает смертность больных хронической сердечной недостаточностью в среднем на 49% (R. Doughty и соавт., 1997). В 6- месячном плацебо-контролируемом исследовании общее число случаев смерти или развития повторного инфаркта миокарда в группе у больных, леченных карведилолом, было на 45% меньше, чем в контрольной группе (S.Basu и соавт., 1997). Клиническое значение b1-селективности и липофильности b- адреноблокаторов Из b-адреноблокаторов без вазодилатирующих свойств и ВСА для длительной терапии ГБ наиболее подходят b1-селективные препараты. Они в меньшей степени, чем неселективные b-адреноблокаторы, влияют на ОПСС, поскольку не блокируют b2- адренорецепторы, которые опосредуют дилатацию артерий и артериол. Известно, что b1-селективные блокаторы в значительно меньшей степени повышают ОПСС по сравнению с неселективными b-адреноблокаторами, по крайней мере в начале терапии. Кроме того, при лечении b1-селективными блокаторами вазоконстрикторная реакция на катехоламины выражена слабее, чем при лечении неселективными препаратами. Эта вазоконстрикторная реакция на катехоламины, иногда проявляющаяся резким подъемом АД, наблюдается при психоэмоциональном стрессе, курении сигарет, употреблении кофеина (с кофе или чаем), гипогликемии (у больных сахарным диабетом), а также после внезапной отмены клонидина и других агонистов центральных a2-адренорецепторов. b1-селективные адреноблокаторы более безопасны у больных с обструктивными заболеваниями легких и в меньшей степени ухудшают липидный состав крови и метаболизм глюкозы, чем неселективные b-адреноблокаторы. К тому же есть мнение, что антигипертензивное действие b1-селективных препаратов несколько более выражено, чем действие неселективных b-адреноблокаторов (J.Cruickshank и B.Prichard, 1994). b-адреноблокаторы, блокируя b2-адренорецепторы b-клеток поджелудочной железы, уменьшают секрецию инсулина, что сопровождается повышением базальных уровней глюкозы. По некоторым наблюдениям, b-адреноблокаторы, как и тиазидные диуретики, увеличивают риск развития сахарного диабета у предрасположенных больных (E. Skarfors и соавт., 1991; H. Lithell, P. Andersson, 1996). Поэтому b-адреноблокаторы (в особенности неселективные) не рекомендуется использовать в качестве антигипертензивных препаратов первого ряда у больных с предрасположением к развитию сахарного диабета, т. е. у больных с ожирением и сахарным диабетом в семейном анамнезе. Мобилизация глюкозы из печени в ответ на гипогликемию опосредуется в основном b2- адренорецепторами. Поэтому гипогликемические реакции на инсулин или пероральные антидиабетические средства у больных сахарным диабетом при лечении b1- селективными блокаторами встречаются гораздо реже, чем при лечении неселективными препаратами. При длительной терапии артериальной гипертензии немаловажное значение имеет гораздо лучшая переносимость b1-селективных блокаторов. В частности, частота таких побочных эффектов, как усталость, слабость, повышенная утомляемость, при лечении b1-селективными блокаторами ниже, чем при лечении неселективными b- адреноблокаторами. Сравнительная характеристика некоторых b-адреноблокаторов представлена в табл. 5. Таблица 5. Сравнительная характеристика b-адреноблокаторов Препарат b1- Селективность ВСА a- Блокада Длительное действие Другие свойства Атенолол +2 0 0 Да Ацебутолол +1 (b1) +1 0 Нет Бетаксолол +2 0 0 Да (более 24 ч) Бисопролол +3 0 0 Да Карведилол +1 0 +1(a1) Нет Вазодилатация Лабетолол 0 +1(b2) +2 (a1) Нет Вазодилатация Метопролол +2 0 0 Нет Надолол 0 0 0 Да Небиволол +4 0 0 Да Вазодилатация Окспренолол 0 +2 0 Нет (b1=b2) Пиндолол 0 +2 (b2) 0 Нет Вазодилатация Пропранолол 0 0 0 Нет Препарат- прототип Соталол 0 0 0 Да Антиаритмическое действие Тимолол 0 0 0 Нет Целипролол +1 +2 (b2) +1 Нет Вазодилатация Эсмолол +2 0 0 Нет (сверхкороткое действие) Учитывая гемодинамические, бронхиальные и метаболические эффекты b1- селективных блокаторов, они больше подходят для длительной терапии ГБ, чем неселективные b-адреноблокаторы, особенно у больных с сопутствующими обструктивными заболеваниями легких, периферических артерий, атерогенной дислипидемией, сахарным диабетом, а также у злостных курильщиков. Недавние исследования показали важное клиническое значение такого физико- химического свойства b-адреноблокаторов, как растворимость в жирах и воде. На основании растворимости в жирах и воде b-адреноблокаторы разделяют на три группы: 1) липофильные; 2) гидрофильные и 3) амфофильные (табл. 6). Таблица 6. Основные фармакокинетические показатели b-адреноблокаторов Препарат Липофильность Биодоступность (%) Период полужизни (ч) Выведение (%) печенью почками Атенолол -1 40-60 6-9 10 90 Ацебутолол +2 20-60 3-4 60 40 Бетаксолол +3 80-90 14-22 85 15 Бисопролол +2 85-90 10-12 50 50 Карведилол +3 22-24 6-7 100 0 Лабетолол +3 60 3-6 100 0 Метопролол +3 50 3-4 100 0 Надолол -1 30 14-24 0 100 Небиволол +2 12-96 10-44 60 40 Окспренолол +3 30-60 2-3 100 0 Пиндолол +2 90-95 3-4 60 40 Пропранолол +3 30 2-5 100 0 Соталол -1 90-100 7-18 10 90 Тимолол +3 70 4-5 80 20 Целипролол +1 30-70 5-6 40 60 До недавнего времени считалось, что от липофильных свойств зависят лишь фармакокинетические особенности b-адреноблокаторов. Так, липофильные b-адреноблокаторы (бетаксолол, метопролол, пропранолол и др.) быстро и почти полностью (более 90%) всасываются в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ). Обычно они метаболизируются в печени (80-100%). Основной путь элиминации липофильных b-адреноблокаторов следует учитывать при их назначении больным с нарушенной функцией печени. Например, разовые дозы или кратность приема липофильных b-адреноблокаторов необходимо уменьшать у пожилых больных, больных с циррозом печени или сердечной недостаточностью, а также при совместном применении с лекарственными препаратами, тормозящими активность микросомальных ферментов печени (например, с циметидином или хлорпромазином). Гидрофильные b-адреноблокаторы (атенолол, надолол, соталол и др.) не полностью (30-70%) и неравномерно всасываются в ЖКТ. Обычно они в незначительной степени (0-20%) метаболизируются в печени. Как правило, гидрофильные b-адреноблокаторы экскретируются почками с мочой в неизменном виде (40-70%), либо в виде метаболитов. При дозировании гидрофильных b-адреноблокаторов следует принимать во внимание функцию почек. У больных с низкой скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) (менее 30-50 мл/мин) суточную дозу гидрофильных препаратов необходимо уменьшить. С другой стороны, фармакокинетика гидрофильных b-адреноблокаторов (в отличие от липофильных препаратов) не изменяется у злостных курильщиков и при совместном применении с барбитуратами, фенитоином и рифампицином. Гидрофильные b-адреноблокаторы проникают через гематоэнцефалический барьер хуже, чем липофильные препараты. Поэтому иногда считают, что они реже вызывают побочные эффекты со стороны центральной нервной системы (общая слабость, сонливость, бессонница, кошмарные сновидения, депрессия и т. д.). Некоторые b-адреноблокаторы растворяются как в жирах, так и в воде. Жиро- водорастворимые (амфофильные) b-адреноблокаторы (бисопролол) имеют два основных пути элиминации из организма - печеночный метаболизм и почечная экскреция. От 40 до 60% всосавшейся в ЖКТ дозы амфофильного препарата метаболизируется в печени, остальная часть выводится почками в неизмененном виде. Сбалансированный клиренс ацебутолола, бисопролола и целипролола обусловливает их большую безопасность у больных ГБ с сопутствующими нарушениями функции печени и почек и низкую вероятность взаимодействия амфофильных b- адреноблокаторов с другими лекарственными препаратами (циметидином, хлорпромазином, барбитуратами, фенитоином, рифампицином и др.). Благодаря этим свойствам ацебутолола, бисопролола и целипролола применение их является более предпочтительным у пожилых больных, у которых часто имеются скрытые нарушения функции печени и почек и которые нередко принимают разнообразные лекарственные препараты. Недавно стало известно, что различия в физико-химических свойствах b- адреноблокаторов не только определяют основные особенности их фармакокинетики, но и имеют важное клиническое значение. По-видимому, лишь липофильные b- адреноблокаторы обладают кардиопротективным действием. В двух метаанализах показано, что у больных, перенесших инфаркт миокарда, выраженным кардиопротективным действием обладают липофильные b- адреноблокаторы независимо от наличия или отсутствия у них b1-селективности, а именно: бисопролол, метопролол, пропранолол, тимолол, а также ацебутолол и карведилол. Эти b-адреноблокаторы при длительном применении после инфаркта миокарда снижают смертность на 20-50%. С другой стороны, два гидрофильных b- адреноблокатора (атенолол и соталол), как оказалось, не оказывают существенного влияния на смертность больных, перенесших инфаркт миокарда (S.Yusuf и соавт., 1985; N. Freemande и соавт., 1999). Таким образом, результаты метаанализа указывают, что далеко не все b- адреноблокаторы обладают кардиопротективным действием. Поэтому для длительной терапии ГБ следует по возможности использовать лишь липофильные b-адреноблокаторы без ВСА (т. е. бисопролол, бетаксолол, метопролол, пропранолол, тимолол и др.), избегая назначения не только препаратов с ВСА, но и гидрофильных препаратов. Важное клиническое значение имеет продолжительность антигипертензивного действия b-адреноблокатора, используемого для длительной терапии ГБ. Во-первых, как известно, больные гораздо охотнее регулярно принимают предписанные врачом антигипертензивные препараты, если их достаточно использовать 1 раз в день. Во- вторых, внезапное прекращение приема короткодействующих b-адреноблокаторов, в том числе и по причине забывчивости больного, приводит к развитию феномена (синдрома) отмены. У больных ГБ феномен отмены b-адреноблокаторов может проявляться как резким повышением АД, так и развитием нестабильной стенокардии и острого инфаркта миокарда. Достаточный антигипертензивный эффект при приеме 1 раз в день оказывают атенолол, бетаксолол, бисопролол, надолол, небиволол, соталол и целипролол, а также ретардные формы метопролола и пропранолола. Все b-адреноблокаторы обладают антигипертензивной и антиангинальной эффективностью. Поэтому они особенно показаны для лечения артериальной гипертензии у больных с хроническими формами ИБС и в особенности после инфаркта миокарда, причем наибольшей антиаритмической активностью обладает соталол, который имеет свойства антиаритмических препаратов второго и третьего класса. В контролируемых исследованиях показано, что бисопролол, карведилол и ретардная форма метопролола могут улучшать отдаленный прогноз у больных с хронической сердечной недостаточностью, получающих сердечные гликозиды, диуретики и ингибиторы АПФ. Поэтому эти три b-адреноблокатора могут быть полезными для лечения артериальной гипертензии у больных с явной или скрытой дисфункцией левого желудочка. Таким образом, отдельные b-адреноблокаторы выделяются из общего ряда определенными особенностями (высокая b1-селективность, длительное действие, дополнительные свойства), которые следует принимать во внимание при выборе b-адреноблокатора для длительной терапии ГБ. Механизмы антигипертензивного действия b-адреноблокаторов Механизмы антигипертензивного действия различных b-адреноблокаторов неодинаковы и включают: 1) уменьшение сердечного выброса в результате ослабления сократительной способности миокарда левого желудочка и урежения ритма сокращений сердца; 2) торможение секреции ренина; 3) перестройку барорефлекторных механизмов дуги аорты и каротидного синуса; 4) уменьшение высвобождения норадреналина из окончаний постганглионарных симпатических нервных волокон в результате блокады пресинаптических b2-адренорецепторов; 5) увеличение высвобождения вазодилатирующих веществ (простагландинов Е2 и I2, оксида азота, предсердного натрийуретического фактора и др.); 6) уменьшение ОПСС и 6) влияние на сосудодвигательные центры продолговатого мозга. Ясно, что механизмы антигипертензивного действия b-адреноблокаторов неодинаковы и зависят от наличия или отсутствия у них таких дополнительных свойств, как b1- селективность, вазодилатирующий эффект и липофильность. Например, лишь неселективные b-адреноблокаторы могут тормозить активность пресинаптических b2- адренорецепторов. ОПСС снижается только при использовании b-адреноблокаторов с вазодилатирующими свойствами. На сосудодвигательные центры продолговатого мозга оказывают влияние главным образом липофильные b-адреноблокаторы, которые легче, чем гидрофильные препараты, проникают через гематоэнцефалический барьер. Побочные эффекты и противопоказания к применению b-адреноблокаторов b-адреноблокаторы вызывают разнообразные побочные эффекты, что объясняется присутствием b-адренергических рецепторов во всех органах и тканях организма. Характерные побочные эффекты b-адреноблокаторов без ВСА и вазодилатирующих свойств приведены в табл. 7. Таблица 7. Основные побочные эффекты, связанные с применением b- адреноблокаторов Выраженная синусовая брадикардия (ЧСС менее 50 в 1 мин) Синдром слабости синусового узла Атриовентрикулярная блокада II-III степени Застойная сердечная недостаточность Артериальная гипотензия (систолическое АД ниже 100 мм рт. ст.) Обострение бронхиальной астмы или другого обструктивного заболевания легких Развитие гипогликемии, особенно у больных сахарным диабетом лабильного течения, при одновременном назначении b-адреноблокатора и инсулина или пероральных сахароснижающих препаратов Нарушение половой функции у мужчин (частота от 11 до 28% при длительном применении неселективного b-адреноблокатора пропранолола в зависимости от дозы; реже при использовании b1-селективных препаратов в среднетерапевтических дозах) Синдром отмены (рикошетная гипертензия, обострение ИБС и т.д.) . Усиление гипертензивной реакции на отмену клонидина и других агонистов центральных a2-адренорецепторов, а также при феохромоцитоме Обострение тяжелой перемежающейся хромоты (наличие болей в покое), синдрома Рейно и в единичных случаях - спонтанной (вазоспастической) стенокардии При строгом учете сопутствующих заболеваний и противопоказаний к назначению b- адреноблокаторов серьезные побочные эффекты при длительном их применении у больных ГБ встречаются нечасто. При использовании b1-селективных препаратов в средних терапевтических дозах побочные эффекты встречаются значительно реже, чем при использовании неселективных b-адреноблокаторов, особенно если строго учитывать противопоказания к назначению b-адреноблокаторов. На примере b1-селективных блокаторов бисопролола и бетаксолола, побочные эффекты при лечении b1- селективными блокаторами возникают менее чем у 15% больных, причем отменять препараты приходится лишь в 1-2% случаев. Заслуживает упоминания тот факт, что у молодых мужчин терапия b- адреноблокаторами может быть причиной мышечной слабости и импотенции. У лиц пожилого возраста следует иметь в виду неблагоприятные эффекты b- адреноблокаторов на центральную нервную систему (сонливость, бессонница, кошмарные сновидения, галлюцинации, психическая депрессия). Бронхоспастические реакции при лечении b-адреноблокаторами, как правило, наблюдаются у больных ГБ с сопутствующим бронхолегочным заболеванием, гипогликемия - у больных сахарным диабетом, сердечная недостаточность - у больных, перенесших трансмуральный инфаркт миокарда, и т. д. Опыт длительного применения b-адреноблокаторов при лечении ГБ Опыт клинического применения b-адреноблокаторов при лечении ГБ и других форм артериальной гипертензии свидетельствует о том, что они, в особенности b1- селективные препараты, обладают достаточно высокой антигипертензивной эффективностью и хорошей переносимостью при длительном применении в средних терапевтических дозах. При монотерапии они позволяют добиться значительного снижения АД примерно у 50- 70% больных с мягкой и умеренной формами ГБ. Антигипертензивное действие b- адреноблокаторов значительно усиливается при комбинировании их с тиазидными диуретиками, антагонистами кальция дигидропиридинового ряда и блокаторами a1- адренергических рецепторов. При длительном применении b-адреноблокаторы вызывают обратное развитие гипертрофии левого желудочка у больных ГБ. В этом отношении они, по-видимому, менее эффективны, чем тиазидные диуретики, ингибиторы АПФ и антагонисты кальция. За более чем три десятилетия использования b-адреноблокаторов накоплен большой опыт, который свидетельствует о том, что по крайней мере некоторые из b- адреноблокаторов способны улучшать отдаленный прогноз у больных ГБ. Метаанализ четырех плацебо-контролируемых исследований показал, что у больных ГБ терапия b-адреноблокаторами приводит к значительному снижению риска развития мозгового инсульта и застойной сердечной недостаточности (в среднем на 29% и 42% соответственно по сравнению с контрольной группой). В то же время риск развития ИБС и смертность от сердечно-сосудистых причин лишь недостоверно снижаются при лечении b-адреноблокаторами (на 7 и 11% соответственно). В табл. 4 продемонстрировано, что общая смертность практически не изменяется у больных ГБ, получающих b-адреноблокаторы (B. Psaty и соавт., 1997). Таким образом, b-адреноблокаторы в общем уступают тиазидным диуретикам по способности предупреждать развитие сердечно-сосудистых осложнений у больных ГБ. Messerli и соавт. (1998) провели метаанализ результатов рандомизированных исследований по изучению эффектов b-адреноблокаторов у больных ГБ 60 лет и старше. Они обратили внимание на низкую антигипертензивную эффективность b- адреноблокаторов у пожилых больных. В трех исследованиях атенолол был эффективным в 33-48% случаев, метопролол - в 22% и пиндолол - в 28%. В исследовании же с бисопрололом (Hoffler D. и соавт., 1990) антигипертензивная эффективность этого препарата не зависела от возраста и составила 95% в группе пациентов до 60 лет и 91% - у больных старше 60 лет. Более того, хотя у пожилых больных ГБ терапия b-адреноблокаторами предупреждала развитие цереброваскулярных осложнений, она не оказывала существенного влияния на риск развития ИБС и смертность. Интересно, что в рандомизированных исследованиях у 83% пожилых больных ГБ применялся гидрофильный b-адреноблокатор атенолол, который, судя по всему, не обладает достаточным кардиопротективным действием. Возможно, именно с этим связана неспособность b-адреноблокаторов снизить повышенный риск развития ИБС у больных ГБ пожилого возраста. Таким образом, b-адреноблокаторы, по-видимому, не подходят для длительной монотерапии у больных старше 60 лет с неосложненной ГБ. И лишь у пожилых больных с сочетанием ИБС и артериальной гипертензии применение b- адреноблокаторов можно считать оправданным. Сравнительные исследования позволили определить место b-адреноблокаторов и тиазидных диуретиков в лечении ГБ. По данным крупного контролируемого исследования MRC (Medical Research Council, 1985), неселективный b-адреноблокатор пропранолол снижал риск развития инсульта у женщин и некурящих мужчин, но был неэффективным у курильщиков. Интересно, что у некурящих мужчин частота коронарных событий снижалась под влиянием пропранолола, тогда как у женщин, а также у некурящих мужчин препарат не оказывал никакого влияния на частоту коронарных событий. В исследовании IPPPSH (International Prospective Primary Prevention Study, 1985) неселективный b-адреноблокатор с ВСА окспренолол также не предупреждал сердечно-сосудистых осложнений у больных с мягкой и умеренной формами ГБ. Лишь в подгруппе некурящих больных он достоверно снижал риск развития ИБС. Таким образом, два неселективных b-адреноблокатора (один без ВСА, другой с ВСА) оказались неэффективными в качестве средств первичной профилактики ИБС у больных ГБ и особенно среди курящих мужчин. Неэффективность пропранолола и окспренолола в профилактике ИБС у курильщиков, страдающих ГБ, связана, как полагают, с тем, что неселективные b-адреноблокаторы, блокируя b2-адренорецепторы сосудов, усиливают вазоконстрикторную реакцию на адреналин, который высвобождается из надпочечников при курении. В крупном рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании MRC-O (MRC trial of treatment of hypertension in older adults, 1992) у пожилых больных ГБ риск развития инсульта недостоверно снизился (в среднем на 18%) при лечении атенололом. Частота коронарных событий, смертность от сердечно-сосудистых причин и общая смертность практически не изменились в подгруппе больных, леченных атенололом. Таким образом, гидрофильный b1-селективный блокатор атенолол неэффективен в качестве средства для первичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений у пожилых больных ГБ. С другой стороны, в рандомизированном исследовании MAPHY (Metoprolol Atherosclerosis Prevention in Hypertensives, 1988, 1990, 1991) у мужчин с ГБ b1- селективный блокатор метопролол более эффективно предупреждал сердечно- сосудистые осложнения, чем тиазидный диуретик, причем особенно эффективным этот липофильный b-адреноблокатор был в подгруппе курящих мужчин. В исследовании BIMS (Bisoprolol International Multicenter Study, 1986) сравнивалась антигипертензивная эффективность бисопролола и атенолола у курильщиков. Бисопролол и атенолол оказались эффективными у этой группы пациентов в 80 и 52% случаев соответственно. Таким образом, в отличие от неселективных b-адреноблокаторов пропранолола и окспренолола и гидрофильного b1-селективного блокатора атенолола, бисопролол и метопролол являются эффективными препаратами для первичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений как среди некурящих мужчин, так и среди курильщиков. В общем, из пяти b-адреноблокаторов, профилактическая эффективность которых изучалась в длительных рандомизированных исследованиях, доказана способность метопролола и в меньшей степени ацебутолола, окспренолола и пропранолола улучшать отдаленный прогноз у больных ГБ. В настоящее время нет доказательств, что гидрофильный b-адреноблокатор атенолол предупреждает развитие ИБС и снижает общую смертность у больных ГБ. Приведенные результаты рандомизированных исследований по изучению эффективности и безопасности различных b-адреноблокаторов при ГБ и после инфаркта миокарда следует учитывать при выборе препарата для длительной терапии. Обобщая результаты контролируемых исследований, можно сделать следующие выводы: В настоящее время нет доказательств благоприятного влияния b-адреноблокаторов на течение и исходы ГБ у женщин и пожилых мужчин. У мужчин, страдающих ГБ, b1-селективные блокаторы более эффективно предупреждают развитие сердечно-сосудистых осложнений, чем неселективные b- адреноблокаторы. Липофильные b-адреноблокаторы без ВСА, по-видимому, обладают более выраженным кардиопротективным действием, чем гидрофильные препараты. Итак, есть достаточные основания предполагать, что для длительной терапии гипертонической болезни у белых мужчин лучше использовать b-адреноблокаторы, обладающие b1-селективностью, липофильными свойствами и продолжительным действием (например, бисопролол, бетаксолол или ретардную форму метопролола). Суточные дозы и кратность приема b-блокаторов указаны в табл. 8. Таблица 8. Суточные дозы и кратность приема b-адреноблокаторов Международное название Средние дозы (мг/сут) Кратность приема Атенолол 25-100 1-2 Ацебутолол 200-800 1-2 Бетаксолол 10-20 1 Бисопролол 2,5-10 1 Карведилол 25-75 2 Лабетолол 200-800 2-3 Метопролол* 50-200 2-3 Надолол 40-160 1 Небиволол 2,5-5 1 Окспренолол 60-200 2-3 Пиндолол 10-40 2-3 Пропранолол* 60-160 2-3 Соталол 80-160 1-2 Целипролол 200-500 1-2 * - Существуют ретардные формы метопролола (беталок ZOK) и пропранолола (индерал LA), эффективные при приеме один раз в день. Выбор неселективных b-адреноблокаторов для длительной терапии ГБ Обсуждая вопрос о целесообразности начала антигипертензивной терапии с назначения b-адреноблокатора, важно помнить, что у некоторых категорий больных ГБ (пожилые лица, больные с низкой активностью ренина в плазме крови) b- адреноблокаторы могут быть неэффективными. В таких случаях вместо b- адреноблокаторов для начальной монотерапии лучше использовать тиазидные диуретики или антагонисты кальция. Вряд ли b-адреноблокаторы можно считать подходящими препаратами для начального лечения ГБ у больных с хроническим обструктивным заболеванием легких, сахарным диабетом и перемежающей хромотой. В то же время b-адреноблокаторы по-прежнему остаются препаратами выбора для лечения артериальной гипертензии у больных ИБС, в особенности если они недавно перенесли инфаркт миокарда, а также у больных с аневризмой аорты. При наличии выбора для лечения ГБ лучше использовать b1-селективные препараты без ВСА, но с липофильными свойствами, т. е. бетаксолол, бисопролол, карведилол, метопролол, небиволол или целипролол. Итак, блокаторы b-адренергических рецепторов благодаря своим разнообразным фармакологическим свойствам занимают важное место в лечении осложненных и неосложненных форм ГБ. Для длительной терапии ГБ рекомендуется использовать средние дозы b- адреноблокаторов без ВСА, отдавая предпочтение препаратам, эффективным при приеме один или два раза в день. При наличии выбора, очевидно, лучше использовать b1-селективные препараты с липофильными свойствами, т.е. бетаксолол, бисопролол, карведилол, метопролол или небиволол. Если в течение 2-4 нед АД не удается снизить до желаемого уровня при использовании средних доз b-адреноблокатора, следует не повышать дозу препарата, но добавить тиазидные диуретики (гидрохлортиазид, индапамид, хлорталидон) дигидропиридиновый антагонист кальция (амлодипин, нифедипин, фелодипин) или a1- адреноблокатор (доксазозин, празозин). Антагонисты кальция Как и b-адреноблокаторы, антагонисты кальция первоначально предназначались для лечения стенокардии. В Германии в 1962 г. был синтезирован ипровератрил, более известный впоследствии как верапамил; в 1966 г. - нифедипин. 1971 годом датируется первое упоминание в англоязычной литературе о дилтиаземе, синтезированном в Японии. В конце 60-х годов стало ясно, что антагонисты обладают не только высокой антиангинальной эффективностью, но и способны снижать системное АД. С начала 70-х годов антагонисты кальция, в особенности нифедипин и его производные, широко используются при лечении ГБ и симптоматических артериальных гипертензий. Классификация антагонистов кальция Антагонисты кальция являются большой и весьма неоднородной по химической структуре и фармакологическим свойствам группой лекарственных препаратов, общим свойством которых является конкурентный антагонизм в отношении потенциал- зависимых кальциевых каналов. В кардиологической практике используются исключительно антагонисты кальция, действующие преимущественно на потенциал- зависимые кальциевые каналы L-типа (верапамил, дилтиазем, нифедипин, амлодипин, фелодипин и др.). Антагонисты кальция L-типа обычно разделяют на три основные группы в зависимости от химической структуры: 1) производные фенилалкиламина (верапамил, галлопамил и др.); 2) производные бензотиазепина (дилтиазем, клентиазем и др.) и 3) производные дигидропиридина (нифедифин, амлодипин, нисолдипин, нитрендипин, фелодипин и др.). Фармакологические эффекты производных фенилалкиламина и бензотиазепина во многом сходны и в то же время значительно отличаются от эффектов производных дигидропиридина. Так, верапамил и дилтиазем обладают отрицательным ино-, хроно- и дромотропным действием, т.е. способны снижать сократительную способность миокарда, уменьшать ЧСС и замедлять предсердно-желудочковую проводимость. Поэтому верапамил и дилтиазем иногда описываются в литературе как представители единой группы "кардиоселективных" (cardioselective) или "брадикардических" (heart rate-lowering) антагонистов кальция. Нифедипин и другие производные дигидропиридина отличаются от верапамила и дилтиазема большей вазоселективностью. Они не оказывают клинически значимого действия на функцию синусового узла и предсердно-желудочковую проводимость. При лечении производными дигидропиридина ЧСС обычно не изменяется, но может и увеличиваться в результате рефлекторной активации симпатико-адреналовой системы в ответ на резкое расширение системных артерий. В отличие от верапамила и дилтиазема производные дигидропиридина неэффективны при пароксизмальной реципрокной АВ-узловой тахикардии, так как они не влияют на проведение импульса через АВ-соединение. Нифедипин, амлодипин, фелодипин и другие производные дигидропиридина иногда называют "вазоселективными" (vasoselecting) или "вазодилатирующими" (vasodilating) антагонистами кальция. На основании данных рандомизированных контролируемых исследований, включавших больных, перенесших острый инфаркт миокарда, принято считать, что вазоселективные антагонисты кальция в отличие от кардиоселективных препаратов не обладают кардиопротективным действием, т.е. они не снижают развития повторного инфаркта миокарда и внезапной сердечной смерти. Сравнительная характеристика сердечно-сосудистых эффектов антагонистов кальция представлена в табл. 9. Таблица 9. Сравнительная характеристика сердечно-сосудистых эффектов верапамила, дилтиазема и нифедипина Сердечно- сосудистые эффекты Верапамил Дилтиазем Нифедипин Периферическая вазодилатация Частота сердечных сокращений 0/ Предсердно- желудочковая проводимость 0 Сократимость миокарда 0 Обозначения: Увеличение (усиление) Уменьшение (ослабление) 0 - Отсутствие существенного эффекта Общим свойством антагонистов кальция является липофильность, которой объясняется их хорошая всасываемость в желудочно-кишечном тракте (90-100%) и единственный путь элиминации из организма - метаболизм в печени. В то же время антагонисты кальция значительно различаются друг от друга такими важными фармакокинетическими параметрами, как биодоступность и период полужизни в плазме (табл. 10) Таблица 10. Основные фармакокинетические параметры антагонистов кальция Препарат Биодоступность (%) Период полужизни Время достижения Объем распределения в плазме крови (ч) максимальной концентрации в плазме (ч) (л/кг веса тела) Амлодипин 60-80 35-52 6-12 21 Верапамил 10-30 4-10* 1-2 1,6-6,8 Дилтиазем 30-40 2-7* 1-2 5,3 Исрадипин 17-33 7-8* 1,6 4 Лацидипин 3-52 7-8 1 ? Никардипин 7-30 4-5 0,5-1 ? Нисолдипин 4-8 8-12* 1-2 2,7-5,9 Нитрендипин 15-30 8-18 2 13,4 Нифедипин 23-30** 2-11* 0,6-1,4 0,5 Фелодипин 12-16 3-14 (10-36)*** 1,5 (2-8)*** 6-18 Примечания: * - Периоды полужизни ретардных форм верапамила, дилтиазема, исрадипина, никардипина, нисолдипина и нифедипина более длительные, чем у их обычных форм. Например, период полужизни нифедипина-СС (coat core) и нифедипина-XL составляют 7 ч и 4-17 ч соответственно. ** - Биодоступность нифедипина-XL (ОСМО-адалата) выше, чем у обычной формы нифедипина, и составляет 55-58%. *** - Приведены фармакокинетические параметры ретардной формы фелодипина, которая только и используется в кардиологической практике. По длительности антигипертензивного действия антагонисты кальция можно разделить на четыре группы: 1) препараты с длительностью действия до 6-8 ч, которые нужно принимать 3-4 раза в сутки (верапамил, дилтиазем, нифедипин, никардипин и др.); 2) препараты со средней продолжительностью действия (8-18 ч), которые принимают 2 раза в сутки (исрадипин, фелодипин и др.); 3) препараты длительного действия, эффективные при приеме 1 раз в сутки (нитрендипин и ретардные формы верапамила, дилтиазема, исрадипина, нифедипина и фелодипина) и 4) препараты сверхдлительного действия, антигипертензивный эффект которых продолжается более 24-36 ч (амлодипин). Дозы и кратность приема антагонистов кальция указаны в табл. 11. Таблица 11. Средние дозы и кратность приема антагонистов кальция при лечении ГБ Препарат Средние дозы (мг/сут) Кратность приема Амлодипин 5-10 1 Верапамил-ретард 240-480 1-2 Дилтиазем-ретард 180-360 2 Исрадипин 5-10 1 Исрадипин-ретард 5-10 1 Лацидипин 2-6 2 Никардипин-ретард 60-120 2 Нисолдипин-ретард 20-40 1-2 Нитрендипин 10-40 1 Нифедипин-ретард 30-60 1 Фелодипин-ретард 5-10 1 Механизмы антигипертензивного действия антагонистов кальция В основе антигипертензивного действия всех антагонистов кальция лежит их способность вызывать выраженную артериальную вазодилатацию в результате инактивации потенциал-зависимых кальциевых каналов сосудистой стенки и тем самым уменьшать ОПСС. Сосудорасширяющее действие наиболее выражено у антагонистов кальция дигидропиридинового ряда и наименее выражено у кардиоселективных антагонистов кальция. Среди дигидропиридиновых антагонистов кальция высокой вазоселективностью выделяются амлодипин, исрадипин, нитрендипин и особенно нисолдипин и фелодипин. Определенную роль в антигипертензивном действии верапамила и дилтиазема играет уменьшение сердечного выброса, обусловленное отрицательными ино- и хронотропными эффектами этих кардиоселективных антагонистов кальция. Побочные эффекты и противопоказания к назначению антагонистов кальция Антагонисты кальция гораздо лучше переносятся больными, чем тиазидные диуретики и неселективные b-адреноблокаторы. Хорошей переносимостью антагонистов кальция объясняется их широкое применение при лечении ГБ и хронических форм ИБС. Серьезные побочные эффекты редко встречаются при длительном применении антагонистов кальция средних терапевтических дозах у больных гипертонической болезнью с сохраненной функцией левого желудочка. Основные побочные эффекты антагонистов кальция можно разделить на следующие группы: 1) эффекты, связанные с вазодилатацией (головная боль, головокружение, приливы крови к лицу, сердцебиение, периферические отеки, переходящая гипотония) и более характерные для короткодействующих производных дигидропиридина; 2) отрицательные ино-, хроно- и дромотропные эффекты, присущие верапамилу и в меньшей степени дилтиазему, из-за которых применение антагонистов кальция противопоказано при выраженной систолической дисфункции левого желудочка (фракция выброса менее 30%), синдроме слабости синусового узла и атриовентрикулярной блокаде II-III ст.; 3) желудочно-кишечные расстройства (запор, диарея, тошнота, рвота и др.), чаще всего встречающиеся у пожилых больных при лечении верапамилом; 4) метаболические эффекты (например, ухудшение углеводного обмена при лечении нифедипином) и 5) эффекты, связанные с фармакокинетическим и фармакодинамическим взаимодействием антагонистов кальция с другими лекарственными препаратами (например, дигоксином, циметидином, теофиллином, рифампицином, b-адреноблокаторами, вазодилататорами и др.). Среди антагонистов кальция выделяются превосходной переносимостью амлодипин и дилтиазем. Ретардные формы верапамила, дилтиазема, нифедипина и фелодипина, по некоторым наблюдениям, лучше переносятся, чем обычные лекарственные формы этих антагонистов кальция. Среди новых антагонистов кальция своим фармакологическим профилем выделяется лацидипин. Лацидипин (лаципил) является производным дигидропиридина, которое отличается особыми физико-химическими свойствами и в частности очень высокой липофильностью. Лацидипин особенным образом взаимодействует с дигидропиридиновыми рецепторами, которые связаны с медленными кальциевыми каналами в мембране гладкомышечных клеток и кардиомиоцитов. Благодаря своей высокой липофильности лацидипин в значительных количествах накапливается в глубоких богатых липидами слоях клеточной мембраны и, медленно высвобождаясь из внутримембранных депо, на протяжении длительного времени взаимодействует с дигидропиридиновыми рецепторами. Поэтому лацидипин тормозит функцию медленных кальциевых каналов в течение более 24 ч, несмотря на то, что период его полужизни в плазме крови составляет всего около 8 ч. Лацидипин отличается высокой вазоселективностью. Он в 70-80 раз более избирателен в отношении гладкой мускулатуры артерий, чем гладкой мускулатуры толстой кишки и мочевого пузыря. Кардиодепрессивное действие лацидипина менее выражено, чем у амлодипина, верапамила, дилтиазема и нитрендипина. Лацидипин обладает выраженным и длительным антигипертензивным действием. В дозе 26 мг/сут лацидипин при однократном приеме вызывает снижение АД в среднем на 17-21/12-14 мм рт. ст. При монотерапии хороший клинический эффект наблюдается у 59-85% больных с мягкой и умеренной формами ГБ независимо от их возраста, пола или расы. Антигипертензивный эффект лацидипина проявляется после нескольких дней терапии и постепенно нарастает. Для полного проявления антигипертензивного действия препарата требуется не менее 3-4 недель. По данным суточного мониторирования АД, лацидипин равномерно снижает АД в течение 24 ч и эффективно предотвращает подъем АД в ранние утренние часы. Как известно, для объективной оценки длительности и равномерности антигипертензивного действия лекарственных препаратов в последние годы используют отношение остаточного эффекта (ОЭ) к наибольшему эффекту (НЭ). Считается, что величина отношения ОЭ/НЭ для новых антигипертензивных препаратов должно быть не менее 50% (или 0,50). По мнению P.Meredith (1998), в идеале величина отношения ОЭ/НЭ должна превышать 60%. Средние значения отношения ОЭ/НЭ у лацидипина (в дозе 2-6 мг/сут) составляют 78-89% для систолического АД и 79-94 для диастолического АД. Иными словами, лацидипин при приеме один раз в день обеспечивает равномерное снижение АД на протяжении 24 ч в сутки у подавляющего большинства больных ГБ. По некоторым наблюдениям, антигипертензивное действие лацидипина сохраняется более 36 ч. Поэтому его можно отнести к антигипертензивным препаратам сверхдлительного действия, которые в особенности подходят для длительной терапии гипертонической болезни у больных, которые не хотят или забывают регулярно принимать предписанные лекарства. Начальная доза лацидипина составляет 4 мг/сут. У пожилых лиц и больных с нарушенной функцией печени терапию начинают с назначения 2 мг препарата. После 4 недель терапии дозу лацидипина при необходимости повышают с 2 до 4 мг/сут и с 4 до 6 мг/сут. Дальнейшее повышение дозы препарата не увеличивает его антигипертензивной эффективности, но приводит к увеличению частоты побочных эффектов. Антигипертензивный эффект лацидипина усиливается при его комбинировании с тиазидными диуретиками, b-адреноблокаторами и ингибиторами АПФ. Антигипертензивная эффективность лацидипина сравнима с таковой других антагонистов кальция (амлодипин, нитрендипин и нифедипин-ретард), диуретиков (гидрохлортиазид плюс амилорид), b-адреноблокаторов (атенолол и др.) и ингибиторов АПФ (каптоприл и эналаприл). Особый интерес представляют результаты двух рандомизированных исследований, в которых сравнивалась эффективность и переносимость двух антагонистов кальция сверхдлительного действия - лацидипина и амлодипина. В одном исследовании оба антагониста кальция достоверно снижали систолическое и диастолическое АД по сравнению с исходными уровнями. После 8 недель терапии средние уровни как систолического, так и диастолического АД были достоверно ниже в группе больных, леченных лацидипином (4 мг/сут), чем в группе больных, получавших амлодипин (10 мг/сут). Более того, при лечении лацидипином достигнуть снижение диастолического АД ниже 90 мм рт. ст. удавалось у большего числа больных, чем при лечении амлодипином (73% против 48%). В другом исследовании 6-недельная терапия лацидипином (4-6 мг/сут) и амлодипином (5-10 мг/сут) в одинаковой мере снижала АД (на 19+13/13+4 против 22+15/12+5 мм рт. ст.). Побочные эффекты наблюдались у 3% больных, леченных лацидипином, и 8% больных, получавших амлодипин. Отмена лацидипина не потребовалась ни в одном случае, тогда как амлодипин из-за побочных эффектов пришлось отменить у 3% больных. Терапия лацидипином оказывает благоприятное влияние на состояние органов- мишеней у больных ГБ. Лацидипин вызывает обратное развитие гипертрофии левого желудочка, оказывает рено- и ангиопротективное действие. Несмотря на снижение системного АД, почечный кровоток и скорость клубочковой фильтрации увеличиваются при лечении лацидипином. При длительной терапии лацидипин ослабляет и тормозит развитие атеросклероза и ослабляет эндотелиальную дисфункцию у больных ГБ. Скорость мозгового кровотока увеличивается под влиянием лацидипина, что объясняют выраженной дилатацией мозговых артериол. В отличие от других антагонистов кальция лацидипин восстанавливает нарушенные механизмы ауторегуляции мозгового кровотока у больных ГБ. Он смещает нижний предел ауторегуляции мозгового кровотока влево, к более низким значениям среднего системного АД. Клинически смещение нижнего предела ауторегуляции мозгового кровотока влево под влиянием фозиноприла проявляется в том, что больные ГБ начинают легче переносить быстрое снижение системного АД, например, вызываемое антигипертензивными препаратами. Более того, у больных ГБ лацидипин перенастраивает барорефлекторные механизмы к более низким уровням АД, чувствительность барорецепторов при этом сохраняется. Благоприятное влияние лацидипина на барорецепторный рефлекс имеет важное клиническое значение при лечении артериальной гипертензии у пожилых больных, у которых нередко встречается гипоперфузия головного мозга в связи с развитием ортостатической гипотонии. Лацидипин оказывает благоприятное влияние на качество жизни больных ГБ. В сравнительном исследовании большинство показателей, характеризующих качество жизни, при лечении лацидипином улучшалось в достоверно большей степени, чем при лечении ингибитором АПФ каптоприлом. Лацидипин отличается хорошей переносимостью. Частота побочных эффектов, связанных с лацидипином, выше (46%), чем при назначении плацебо (25%), но не отличается от таковой при лечении другими антигипертензивными препаратами. Наиболее частые побочные эффекты - головная боль (14,1%), приливы крови к лицу (10,4%) и отеки голеней (7,3%). Прекращать терапию приходилось у 7,1-8,5% больных ГБ, получавших лацидипин в дозе 4-6 мг/сут. Влияние лацидипина на риск развития сердечно-сосудистых осложнений у больных ГБ в длительных рандомизированных исследованиях, насколько известно, не изучалось. Тем не менее наблюдение за более 16 тыс больных с мягкой и умеренной формами ГБ, длительное время леченных лацидипином, показало, что сердечно-сосудистые осложнения встречались среди них реже, чем при лечении другими антигипертензивными препаратами. Так, общая смертность и смертность от сердечно- сосудистых причин среди леченных лацидипином составили 5,27 и 2,93 случая соответственно на 1000 пациентов в год по сравнению с 9,13 и 4,93 случаями у больных, получавших другие антигипертензивные препараты. Таким образом, лацидипин - новый препарат из группы производных дигидропиридина - является эффективным антигипертензивным средством, которое при монотерапии позволяет достигнуть хорошего клинического эффекта примерно у 3/4 больных с мягкой и умеренной формами ГБ. Наряду со снижением АД лацидипин (лаципил) оказывает благоприятное влияние на поражение основных органов-мишеней у больных ГБ - сердце, почки и головной мозг, а также улучшает качество жизни больных. Следующие заболевания, синдромы и состояния считаются противопоказаниями для длительного применения антагонистов кальция в качестве антигипертензивных препаратов: систолическая дисфункция левого желудочка (клинические и рентгенологические признаки застоя в легких, фракция выброса менее 35-40%), критический аортальный стеноз, синдром слабости синусового узла (если не имплантирован электрокардиостимулятор), атриовентрикулярная блокада II-III ст. (если не имплантирован электрокардиостимулятор), синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта с пароксизмами мерцания или трепетания предсердий, а также беременность и грудное вскармливание. Амлодипин, нисолдипин и фелодипин оказывают несущественное влияние на сократительную функцию миокарда и наиболее безопасны при лечении артериальной гипертензии у больных с явной или скрытой дисфункцией левого желудочка. Опыт длительного применения антагонистов кальция при лечении гипертонической болезни Учитывая высокую антигипертензивную эффективность и хорошую переносимость антагонистов кальция, они в течение более двух десятилетий широко использовались при лечении гипертонической болезни и других форм артериальной гипертензии. Но в середине 90-х годов появились серьезные сомнения в безопасности антагонистов кальция при длительном применении. Так, в двух проспективных рандомизированных, исследованиях GLANT (Group on Long-term Antihypertensive Therapy, 1995) и MIDAS (Multicenter Isradipine/Diuretic Atherosclerosis Study, 1996) было обнаружено, что сердечно-сосудистые осложнения у больных гипертонической болезнью при лечении дигидропиридиновыми антагонистами кальция встречаются значительно чаще, чем при лечении ингибиторами АПФ или тиазидными диуретиками. В исследованиях ABCD (Appropriate Blood pressure Control in Diabetes, 1998) и FACET (Fosinopril versus Amlodipine Cardiovascular Events randomized Trial, 1998) отмечена более высокая частота сердечно-сосудистых осложнений у больных гипертонической болезнью в сочетании с сахарным диабетом 2-го типа при лечении вазоселективными антагонистами кальция по сравнению с ингибиторами АПФ. Ретроспективный анализ результатов клинических исследований показал, что короткодействующие антагонисты кальция и в особенности производные дигидрипиридина при длительном применении могут увеличивать риск развития сердечно-сосудистых осложнений у больных ГБ. С другой стороны, длительно действующие антагонисты кальция при длительном применении, по-видимому, столь же безопасны, как и b-адреноблокаторы и ингибиторы АПФ (табл. 12, 13). Таблица 12. Относительный риск развития инфаркта миокарда у больных гипертонической болезнью в зависимости от применявшихся препаратов (H. Jick и соавт., 1996) Антигипертензивные препараты Относительный риск развития инфаркта миокарда* b-адреноблокаторы 1,0 Диуретики 0,7 (0,4-1,2) Ингибиторы АПФ 0,9 (0,5-1,7) Антагонисты кальция (в целом) 0,9 (0,5-1,7) В том числе: Препараты короткого действия 1,2 (0,7-2,1) Препараты длительного действия 0,6 (0,2-1,4) Примечание: * - за 1,0 принят риск развития инфаркта миокарда у больных, леченных b-адреноблокаторами. В скобках указан 95% доверительный интервал. Таблица 13. Относительный риск развития сердечно-сосудистых осложнений у больных гипертонической болезнью, леченных антагонистами кальция (M. Alderman и соавт., 1997) Относительный риск развития сердечно- сосудистых осложнений* В целом по Больные без ССЗ Больные с ССЗ в группе в анамнезе анамнезе Короткодействующие антагонисты кальция 3,98 (1,18- 13,49) 12,38 (1,53-99,87) 3,41 (0,86-13,56) Длительно действующие антагонисты кальция 0,71 (0,36- 1,42) 1,28 (0,76-2,16) 0,89 (0,40-2,00) Примечание: * - за 1,00 принят риск развития сердечно-сосудистых осложнений у больных, леченных b-адреноблокаторами. В скобках указан 95% доверительный интервал. ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания. Данные ретроспективных исследований о безопасности антагонистов кальция длительного действия при гипертонической болезни подтверждаются результатами многоцентрового рандомизированного исследования TOMHS (Treatment Of Mild Hypertension Study, 1993). В этом исследовании сердечно-сосудистые осложнения среди больных, получавших один из пяти сравниваемых антигипертензивных препаратов, встречались достоверно реже, чем в контрольной группе (10,8% против 15,8%; p=0,033). В то же время не было существенных различий в частоте сердечно- сосудистых осложнений между больными, леченными антагонистом кальция длительного действия амлодипином, и больными, получавшими тиазидоподобный диуретик, b-адреноблокатор, ингибитор АПФ или a1-адреноблокатор (табл. 13). В многоцентровом рандомизированном исследовании Syst-Eur (Systolic hypertension in Europe, 1997) продемонстрирована способность дигидропиридинового антагониста кальция со средней продолжительностью антигипертензивного действия нитрендипина предупреждать развитие сердечно-сосудистых осложнений у больных пожилого возраста (60 лет и старше) с изолированной систолической гипертензией. Поэтому в настоящее время есть основания считать дигидропиридиновые антагонисты кальция среднего и длительного действия антигипертензивными препаратами первого ряда для лечения изолированной систолической гипертензии у больных пожилого возраста. В двух сравнительных проспективных исследованиях антагонисты кальция (в частности, амлодипин и дилтиазем-ретард) несколько превосходили по антигипертензивной эффективности диуретики, b-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ и a1-адреноблокаторы (TOMHS, 1993; VACS, 1993)(табл. 14). Таблица 14. Частота сердечно-сосудистых осложнений в многоцентровом рандомизированном исследовании TOMHS (1993) Препараты Сердечно-сосудистые осложнения (%) Амлодипин (антагонист кальция) 12,2 Ацебутолол (b-адреноблокатор) 7,6 Доксазозин (a-адреноблокатор) 11,9 Хлорталидон (тиазидоподобный диуретик) 11,0 Эналаприл (ингибитор АПФ) 11,1 Любой из перечисленных препаратов* 10,8 Плацебо* 15,8 * Р=0,033 в частоте осложнений между активной терапией и плацебо. Таким образом, в настоящее время нет оснований сомневаться в безопасности антагонистов кальция длительного действия у больных ГБ. Выбор антагонистов кальция для длительной терапии ГБ В отличие от тиазидных диуретиков и b-адреноблокаторов антигипертензивная эффективность антагонистов кальция в меньшей степени зависит от возраста, пола и расы больных. Так, в крупном сравнительном исследовании VACS (Veterans Affairs Cooperative Study, 1993, 1995) антагонист кальция дилтиазем-ретард был наиболее эффективным у негров старше 60 лет (в 75,5% случаев) и наименее эффективным у белых мужчин моложе 60 лет (в 42,5% случаев). У мужчин белой расы старше 60 лет дилтиазем был более эффективным (в 66% случаев), чем у более молодых больных. Таким образом, антагонисты кальция несколько более эффективны у больных старше 60 лет. Антагонисты кальция - единственный класс антигипертензивных препаратов, эффект которых не ослабевает при совместном применении с нестероидными противовоспалительными препаратами. Поэтому антагонисты кальция особенно подходят для длительной терапии артериальной гипертензии у больных с ревматоидным артритом. Наряду с выраженным антигипертензивным действием антагонисты кальция обладают рядом полезных фармакологических свойств, которые следует принимать во внимание при выборе антигипертензивных препаратов для длительной терапии. Так, антагонисты кальция вызывают обратное развитие гипертрофии левого желудочка у больных ГБ, оказывают антиангинальное, кардиопротективное, ренопротективное и антиатерогенное действие, а также тормозят агрегацию тромбоцитов. Антагонисты кальция в общем одинаково эффективны как антиангинальные (антиишемические) препараты, однако кардиопротективное действие более выражено у верапамила и дилтиазема. При диабетической нефропатии антипротеинурическое действие оказывают верапамил и дилтиазем, но не нифедипин. Основываясь на анализе результатов проспективных и ретроспективных исследований, эксперты Объединенного национального комитета США по профилактике, выявлению, оценке и лечению повышенного АД в своем шестом докладе (1997) рекомендуют для длительной терапии ГБ использовать лишь антагонисты кальция, которые эффективны при назначении 1 или 2 раза в сутки, а именно: амлодипин и ретардные формы верапамила, дилтиазема, исрадипина, нифедипина и фелодипина и т. д. В США нитрендипин в 1997 г. не был зарегистрирован (табл. 10). Считается, что антагонисты кальция длительного действия особенно показаны в следующих ситуациях: При изолированной систолической гипертензии у пожилых больных - в тех случаях, когда тиазидные и тиазидоподобные диуретики противопоказаны, неэффективны или вызывают серьезные побочные эффекты; рекомендуется в первую очередь использовать дигидропиридиновые антагонисты кальция длительного действия. После перенесенного инфаркта миокарда - в тех случаях, когда b-адреноблокаторы противопоказаны, неэффективны (как антигипертензивные препараты) или вызывают побочные эффекты; рекомендуется использовать верапамил или дилтиазем. У больных с сопутствующей стенокардией - в тех случаях, когда b-адреноблокаторы противопоказаны или неэффективны, можно использовать любые антагонисты кальция. У больных с диабетической нефропатией - в тех случаях, когда ингибиторы АПФ противопоказаны или неэффективны (как антигипертензивные препараты), следует использовать верапамил или дилтиазем. Антагонисты кальция полезны для комбинированной антигипертензивной терапии. Все антагонисты кальция можно использовать в качестве второго препарата при недостаточной эффективности тиазидных диуретиков, ингибиторов АПФ и блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов. При недостаточной антигипертензивной эффективности b-адреноблокаторов полезным и безопасным является добавление антагонистов кальция дигидропиридинового ряда. Комбинации b-адреноблокаторов и верапамила и дилтиазема не считаются безопасными для длительной терапии ГБ. Данные исследования Syst-Eur (1997) свидетельствуют о высокой антигипертензивной эффективности тройной комбинации - антагонист кальция (нитрендипин)+ингибитор АПФ (эналаприл)+тиазидный диуретик (гидрохлортиазид). Итак, в настоящее время нет оснований отказываться от широкого применения антагонистов кальция длительного действия при лечении больных ГБ. Что касается короткодействующих антагонистов кальция и в особенности производных дигидропиридина (например, нифедипина), то они не рекомендуются для длительной терапии ГБ. Особенно важно избегать применения короткодействующих антагонистов кальция для лечения артериальной гипертензии у больных ИБС, перенесших острый инфаркт миокарда. Дигидропиридиновые антагонисты кальция даже длительного действия, по-видимому, не подходят для длительной монотерапии ГБ у больных сахарным диабетом. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента В 1975 г. под руководством D. Cushman и M. Ondetti был синтезирован каптоприл, который стал первым представителем большой группы лекарственных препаратов, известной под названием ингибиторы ангиотензин I-превращающего фермента (АПФ). Вскоре были синтезированы два других ингибитора АПФ - лизиноприл и эналаприл. В настоящее время имеется несколько десятков химических соединений, способных тормозить активность превращения ангиотензина I в биологически активный ангиотензин II. Более десятка ингибиторов АПФ разрешены для клинического применения. Классификация ингибиторов АПФ Общепринятой классификации ингибиторов АПФ не существует. Наибольшей популярностью химическая классификация ингибиторов АПФ, согласно которой препараты подразделяются на четыре основные группы в зависимости от того, какая химическая группа в их молекуле связывается с ионом цинка в активных центрах ангиотензин I-превращающего фермента: 1) препараты, содержащие сульфгидрильную группу (каптоприл, зофеноприл, метиоприл и др.); 2) препараты, содержащие карбоксиалкильную группу (эналаприл; периндоприл, рамиприлрил и др.); 3) препараты, содержащие фосфинильную группу (фозиноприл и церонаприл) и 4) препараты, содержащие гидроксамовую группу (идраприл). Химическая классификация ингибиторов АПФ не имеет практического значения, так как основные фармакокинетические и фармакодинамические особенности препаратов в общем не зависят от того, какая химическая группа в их молекуле взаимодействует с активными центрами АПФ. Вместе с тем есть основания предполагать, что превосходная переносимость фозиноприла связана с его более высокой селективностью в отношении ангиотензин I-превращающего фермента, чем у других ингибиторов АПФ. Во всяком случае, в отличие от эналаприла фозиноприл (моноприл) не оказывает существенного влияния на активность нейтральной эндопептидазы, катализирующей, в частности, расщепление нейрокинина А до неактивных пептидов. По наблюдениям S.Tan и соавт. (1997), возникновение сухого кашля при лечении ингибиторами АПФ связано с накоплением в тканях не столько субстанции Р, сколько нейрокинина А. Всего четыре ингибитора АПФ (каптоприл, либензаприл, лизиноприл и ценонаприл) непосредственно обладают биологической активностью. Все другие известные ингибиторы АПФ сами по себе являются неактивными веществами, или пролекарствами. Лишь после всасывания в ЖКТ в результате гидролиза они превращаются в активные диацидные метаболиты, например, эналаприл превращается в эналаприлат, фозиноприл - в фозиноприлат и т. д. Таким образом, все ингибиторы АПФ можно разделить на две группы: 1) активные лекарственные формы и 2) пролекарства. Фармакокинетика активных ингибиторов АПФ неодинакова. В то время как липофильный каптоприл частично метаболизируется в печени с образованием метаболитов, некоторые из которых обладают биологической активностью, гидрофильные ингибиторы АПФ типа лизиноприла, либензаприла и церонаприла не метаболизируются в организме и выводятся почками в неизмененном виде. Системная биодоступность липофильных ингибиторов АПФ, как правило, выше, чем у гидрофильных препаратов. Известно, что биотрансформация неактивных ингибиторов АПФ в активные диацидные метаболиты происходит главным образом в печени. Кроме печени, определенную роль в метаболической трансформации пролекарственных форм ингибиторов АПФ играют гидролазы слизистой оболочки ЖКТ, крови и внесосудистых тканей. Почечная экскреция - главный путь элиминации всех известных активных ингибиторов АПФ и активных диацидных метаболитов большинства неактивных препаратов. Поэтому у больных с почечной недостаточностью обычно рекомендуется начинать терапию с назначения более низких доз ингибиторов, чем у больных с нормальной функцией почек. Среди ингибиторов АПФ выделяются несколько препаратов, активные диацидные метаболиты которых выводятся не только через почки, но и с желчью и калом. К ингибиторам АПФ с двумя основными путями элиминации или с преимущественно печеночной элиминацией относятся моэксиприл, рамиприл, спираприл, трандолаприл и фозиноприл. Совершенно очевидно, что эти ингибиторы АПФ более безопасны при длительном применении, чем препараты с преимущественно почечной элиминацией. Учитывая данные о физико-химических свойствах и фармакокинетических особенностях ингибиторов АПФ, L.Opie (1994) предложил разделить все известные в то время препараты на три класса, или группы. К первому классу он отнес липофильные ингибиторы АПФ типа каптоприла, которые сами по себе обладают фармакологической активностью, но в печени подвергаются дальнейшим превращениям. В результате биотрансформации этих активных ингибиторов АПФ образуются активные и неактивные метаболиты, которые выводятся путем почечной экскреции. Наряду с каптоприлом к ингибиторам АПФ первого класса следует отнести также алацеприл и альтиоприл. Ингибиторы АПФ второго класса включают пролекарства, которые становятся активными лишь после метаболической трансформации (гидролиза) в лечении и других органах и тканях. Активной формой этих пролекарственных ингибиторов АПФ являются их диацидные метаболиты. Почечная экскреция в виде активных диацидных метаболитов - основной путь элиминации большинства ингибиторов АПФ второго класса. Пролекарства, активные диацидные метаболиты которых выводятся не только через почки, но и с желчью, и калом, L.Opie выделил особый подкласс - IIA (например, спираприл, трандолаприл и фозиноприл). Ингибиторы АПФ третьего класса, по L.Opie, - это гидрофильные препараты типа лизиноприла, которые не метаболизируются в организме, циркулируют в крови вне связи с белками плазмы и выводятся почками в неизмененном виде. На наш взгляд, ингибиторы АПФ второго класса следует разделить на три подгруппы в зависимости от преимущественного пути элиминации их активных диацидных метаболитов: подкласс IIA - препараты с преимущественно почечной элиминацией, подкласс IIB - препараты с двумя основными путями элиминации и подкласс IIC - препараты с преимущественно печеночной элиминацией (табл. 15). Таблица 15. Фармакокинетическая классификация ингибиторов АПФ [по: L.Opie (1994), с изменениями и дополнениями] Класс I Липофильные лекарства: каптоприл алацеприл альтиоприл Класс II Липофильные пролекарства Подкласс IIА препараты с преимущественно почечной элиминацией (более 60%): беназеприл квинаприл периндоприл цилазаприл эналаприл Подкласс IIВ препараты с двумя основными путями элиминации: моэксиприл рамиприл фозиноприл Подкласс IIС препараты с преимущественно печеночной элиминацией (более 60%): спираприл трандолаприл Класс III Гидрофильные препараты: лизиноприл либензаприл церонаприл Основные фармакокинетические параметры ингибиторов АПФ, применяемых для лечения гипертонической болезни, приведены в табл. 16. Таблица 16. Основные фармакокинетические параметры ингибиторов АПФ Препарат Биодоступность (%) Связывание с белками плазмы (%) Период полужизни (ч) Основной путь элиминации Беназеприл 17-28 95-97 21-22 Почки Каптоприл 75-90 30 2-6 Почки Квинаприл 30-50 95-97 1-3 Почки Лизиноприл 6-60 5-10 7-13 Почки Моэксиприл 22 70-72 10 Почки + печень (50%) Периндоприл 65-95 20 27-33 (120) Почки Рамиприл 55-65 56 23-48 (113) Почки + печень (40%) Спираприл 28-69 89 40 Печень (85%) Трандолаприл 40-60 80-94 16-24 (>100) Печень + почки (33%) Фозиноприл 32 95 12-15 Почки + печень (50%) Эналаприл 40 50 2-11 (35) Почки Примечание. В скобках - значения периода полужизни для конечной фазы элиминации. У больных ГБ клиническое значение имеет продолжительность антигипертензивного действия отдельных ингибиторов АПФ, которая в значительной мере зависит от периода полужизни препаратов в плазме крови (см. табл. 16). Анализ данных литературы показывает, что по продолжительности антигипертензивного эффекта ингибиторы АПФ можно разделить на три группы: Препараты короткого действия, которые необходимо назначать 2 или 3 раза в сутки (например, каптоприл и метиоприл). Препараты со средней продолжительностью действия, которые необходимо принимать не менее 2 раз в сутки (зофеноприл и эналаприл). Препараты длительного действия, которые в большинстве случаев обеспечивают круглосуточный контроль за уровнем АД при приеме 1 раз в сутки (квинаприл, лизиноприл, периндоприл, рамиприл, спираприл, трандолаприл, фозиноприл и др.). Продолжительность действия и суточные дозы основных ингибиторов АПФ представлены в табл.17. Таблица 17. Продолжительность антигипертензивного действия, суточные дозы и кратность приема ингибиторов АПФ Препарат Длительность действия (ч) Средние дозы (мг/сут) Кратность приема в сутки Беназеприл < 24 2,5-10 1-2 Каптоприл 8-12 50-100 2-3 Квинаприл < 24 10-40 1-2 Лизиноприл 18-24 10-40 1 Моэксиприл < 24 7,5-15 1-2 Периндоприл 24 2-4 1 Рамиприл < 24 5-10 1-2 Спираприл < 24 6-12 1 Трандолаприл > 24 2-4 1 Фозиноприл 12-24 10-40 1-2 Эналаприл 12-24 10-20 1-2 Механизмы антигипертензивного действия ингибиторов АПФ В основе антигипертензивного действия ингибиторов АПФ лежит их способность подавлять активность ангиотензин I-превращающего фермента (или кининазы II) и таким образом одновременно влиять на функциональную активность ренин- ангиотензиновой и калликреин-кининовой систем. Тормозя активность ангиотензин I- превращающего фермента, ингибиторы АПФ уменьшают образование ангиотензина II и в конечном счете ослабляют основные сердечно-сосудистые эффекты активации ренин- ангиотензиновой системы, в том числе артериальную вазоконстрикцию и секрецию альдостерона. Тормозя активность кининазы II, ингибиторы АПФ уменьшают инактивацию брадикинина и других кининов и способствуют накоплению этих веществ в тканях и крови. Кинины сами по себе или через высвобождение простагландинов Е2 и I2 оказывают сосудорасширяющее и натрийуретическое действие. Кроме того, ингибиторы АПФ, уменьшая превращение ангиотензина I в ангиотензин II, приводят к повышению содержания ангиотензина I в крови и тканях. Накопление же ангиотензина I способствует повышенному его превращению в ангиотензин-(1-7), обладающий вазодилатирующим и натрийуретическим действием. При лечении ингибиторами АПФ также уменьшается образование других вазоконстрикторных и антинатрийуретических веществ, таких, как норадреналин, аргинин-вазопрессин, эндотелин-1. С другой стороны, при терапии ингибиторами АПФ восстанавливается нарушенная функция эндотелия, т. е. его способность высвобождать оксид азота (эндотелиальный фактор расслабления). Таким образом, антигипертензивное действие ингибиторов АПФ связано как с уменьшением образования вазоконстрикторных веществ (ангиотензина II, а также норадреналин, аргинин-вазопрессин, эндотелин-1), так и с увеличением образования или уменьшением распада вазодилатирующих веществ (брадикинина, ангиотензина-(1- 7), оксид азота, простагландины Е2 и I2). Под влиянием длительной терапии ингибиторов АПФ происходит обратное развитие гипертрофии левого желудочка и стенки артерий у больных ГБ. Ингибиторы АПФ обладают целым рядом фармакологических свойств, которые могут быть полезными у больных ГБ, в частности, ренопротективным, антиишемическим, антиатерогенным и др. Побочные эффекты и противопоказания к применению ингибиторов АПФ Ингибиторы АПФ, как правило, хорошо переносятся больными. Белые мужчины гораздо лучше переносят длительную терапию ингибиторами АПФ, чем белые женщины, а также негры и китайцы. Побочные эффекты, связанные с применением ингибиторов АПФ, условно можно разделить на специфические и неспецифические. Всем ингибиторам АПФ свойственны такие побочные эффекты, как артериальная гипотония, нарушение функции почек, гиперкалиемия, сухой кашель и ангионевротический отек. Риск развития тяжелой гипотонии после приема первой дозы ингибитора АПФ повышен также у больных с тяжелой или осложненной артериальной гипертензией, например, при злокачественной и реноваскулярной гипертензии. У больных с неосложненной ГБ, которые не получают диуретиков и других антигипертензивных препаратов, гипотония после приема первой дозы ингибитора АПФ развивается редко, а если развивается, то бывает невыраженной и бессимптомной. Нарушение функции почек при лечении ингибиторами АПФ чаще встречается у больных с явной или скрытой патологией почек, включая двусторонние поражения почечных артерий. Значительное повышение концентрации креатинина в сыворотке крови может быть первым проявлением почечной патологии у больных ГБ. Риск развития дисфункции почек повышен также у больных с гиповолемией и гипонатриемией (например, после длительной терапии диуретиками), а также у тех, кто получает диуретики и нестероидные противовоспалительные препараты (индометацин в первую очередь). Значительная гиперкалиемия (> 5,5 мэкв/л) нечасто встречается при лечении ингибиторами АПФ у больных с нормальной функцией почек (0%-6%). Но у больных с почечной недостаточностью частота гиперкалиемии, по данным литературы, колеблется от 5 до 50%. Наряду с почечной недостаточностью факторами риска развития гиперкалиемии у больных, получающих ингибиторы АПФ, считаются одновременное применение солей калия, калийсберегающих диуретиков (амилорида, спиронолактона, триамтерена) и нестероидных противовоспалительных средств (индометацина, диклофенака, сулиндака). Гипоренинемический альдостеронизм, который встречается у больных сахарным диабетом и интерстициальным нефритом, также предрасполагает к развитию гиперкалиемии при лечении ингибиторами АПФ. С другой стороны, совместное применение петлевых и тиазидных диуретиков значительно снижает риск развития гиперкалиемии во время лечения ингибиторами АПФ. Сухой кашель, по данным литературы, встречается при лечении ингибиторами АПФ с частотой от 1 до 48%. Частота кашля при лечении ингибиторами АПФ в значительной мере зависит от пола и расы больных. Например, у женщин кашель, связанный с применением ингибиторов АПФ, наблюдается значительно чаще, чем у мужчин (соотношение примерно 7:3). У некурящих частота кашля примерно вдвое выше, чем у курильщиков. По некоторым наблюдениям, периндоприл и фозиноприл реже вызывают развитие сухого кашля, чем каптоприл, лизиноприл и эналаприл. Ангионевротический отек (отек Квинке) также является характерным побочным эффектом ингибиторов АПФ. Встречается он гораздо реже, чем сухой кашель, - в 0,1- 0,5% случаев, однако ангионевротический отек в отличие от кашля может представлять непосредственную угрозу жизни больных. К неспецифическим побочным эффектам ингибиторов АПФ относят нарушения вкусовых ощущений, лейкопению (нейропению), кожные высыпания, диспептические расстройства, а также единичные случаи повреждения почек и печени и развития анемии. Список противопоказаний к назначению ингибиторов АПФ непрерывно уточняется и пополняется по мере накопления опыта. Не рекомендуется использовать ингибиторы АПФ в качестве антигипертензивных препаратов при двусторонних стенозах почечных артерий, стенозе артерии единственной функционирующей почки, тяжелой почечной недостаточности (уровень сывороточного креатинина выше 300 мкмоль/л или 3,5 мг/дл), выраженной гиперкалиемии (выше 5,5 ммоль/л), во время беременности и в детском возрасте, а также при индивидуальной гиперчувствительности к этой группе лекарственных препаратов (сухой кашель или ангионевротический отек в анамнезе). С большой осторожностью ингибиторы АПФ следует применять у больных с облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей (из-за частого сочетания атеросклеротических поражений периферических и почечных артерий), распространенным атеросклерозом с поражением коронарных и сонных артерий, умеренной почечной недостаточностью, умеренной гиперкалиемией (от 5 до 5,5 мэкв/л), хроническим активным гепатитом или циррозом печени, а также у женщин детородного возраста (учитывая возможное неблагоприятное влияние препаратов на внутриутробное развитие плода). Опыт длительного применения ингибиторов АПФ при лечении ГБ При лечении артериальной гипертензии каптоприл и другие ингибиторы АПФ используются с конца 70-х годов. За это время накоплены бесспорные доказательства высокой эффективности ингибиторов АПФ и их безопасности при длительном применении. Опыт применения ингибиторов АПФ при лечении хронической сердечной недостаточности показал, что ингибиторы АПФ - единственная группа лекарственных препаратов, которые приводят к снижению смертности и потребности в госпитализации. Вместе с тем до недавнего времени не было прямых доказательств того, что ингибиторы АПФ способны улучшать отдаленный прогноз у больных ГБ. В четырех ретроспективных исследованиях типа "случай-контроль" частота фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых осложнений у больных ГБ, леченных ингибиторами АПФ, была такой же, как в группах больных, получавших тиазидные диуретики или b-адреноблокаторы, и значительно ниже, чем при лечении короткодействующими антагонистами кальция (M.Pahor и соавт., 1995; B.Psaty и соавт., 1996; H.Jick и соавт., 1996; M.Alderman и соавт., 1997). Многоцентровое исследование TOMHS (Treatment Of Mild Hypertension Study, 1993) было единственным длительным проспективным исследованием, в котором сравнивалась антигипертензивная эффективность ингибиторов АПФ с другими антигипертензивными препаратами. В этом исследовании частота сердечно-сосудистых осложнений у больных ГБ при лечении ингибитором АПФ эналаприлом была такой же, как и при лечении тиазидоподобным диуретиком хлорталидоном и b-адреноблокатором ацебутололом (табл. 14) Таким образом, в 4-летнем рандомизированном исследовании TOMHS впервые были получены прямые доказательства того, что ингибиторы АПФ не уступают тиазидным диуретикам и b-адреноблокаторам по способности улучшать отдаленный прогноз у больных с мягкой и умеренной формами ГБ. Наиболее убедительные доказательства способности ингибиторов АПФ предотвращать развитие сердечно-сосудистых осложнений у больных ГБ были получены в многоцентровом рандомизированном исследовании CAPPP (Captopril Prevention Project, 1998). Непосредственной целью исследования CAPPP было изучение влияния длительной терапии ингибитором АПФ каптоприлом на смертность и нефатальные сердечно-сосудистые осложнения у больных ГБ в сравнении с тиазидными диуретиками и b-адреноблокаторами. В это исследование было включено более 10 000 больных, которые в течение 5 лет после рандомизации получали либо каптоприл (50-100 мг/сут), либо диуретик и (или) b-адреноблокатор. Не было обнаружено существенных различий в смертности, частоте инфаркта миокарда и мозгового инсульта у больных, леченных каптоприлом, и больных, получавших диуретик и (или) b-адреноблокатор. Следовательно, можно заключить, что каптоприл и, по-видимому, другие ингибиторы АПФ столь же эффективно предупреждают развитие сердечно-сосудистых осложнений у больных ГБ, как и тиазидные диуретики и b-адреноблокаторы. Исследование CAPPP позволило определить место ингибиторов АПФ как препаратов для начальной терапии ГБ. Оказалось, что сахарный диабет развивался во время лечения ингибиторами АПФ достоверно реже, чем при лечении диуретиком и (или) b- адреноблокатором (в среднем на 21%). Более того, среди больных ГБ в сочетании с сахарным диабетом II типа, леченных ингибитором АПФ каптоприлом, сердечно- сосудистые осложнения встречались в среднем на 41% (р<0,01) реже, чем при применении диуретиков и (или) b-адреноблокаторов. Среди ингибиторов АПФ длительного действия у больных с артериальной гипертензией наиболее хорошо изучены эффективность и безопасность эналаприла. Эналаприл относится к ингибиторам АПФ второго поколения, поскольку он обладает более выраженным и продолжительным антигипертензивным действием, чем ингибитор АПФ первого поколения каптоприл. Антигипертензивное действие эналаприла примерно в пять раз сильнее, чем действие каптоприла, что позволяет использовать при лечении гораздо меньшие дозы препарата, - обычно 10-20 мг/сут. Длительность антигипертензивного эффекта эналаприла колеблется от 12 до 24 ч. Поэтому в зависимости от реакции АД препарат назначают 1 или 2 раза в день. По наблюдениям P. Meredith и соавт. (1990), эналаприл в дозе 10 мг 2 раза в день лучше контролирует АД в течение суток, чем в дозе 20 мг 1 раз в день. По данным многочисленных исследований, эналаприл снижает систолическое и диастолическое АД на 15-25% или в среднем на 10-20/5-15 мм рт.ст. в зависимости от дозы препарата и активности ренина плазмы крови. При монотерапии эналаприл обеспечивает хороший антигипертензивный эффект (снижение диастолического АД ниже 90 мм рт.ст.) у 50-75% больных с артериальной гипертензией в зависимости от ее тяжести. Добавление тиазидного диуретика значительно усиливает антигипертензивный эффект эналаприла, как, впрочем, и других ингибиторов АПФ. Антигипертензивная эффективность и переносимость эналаприла были хорошо изучены в крупном рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании TOMHS (1993), в котором принимали участие 902 больных с мягкой и умеренной формами гипертонической болезни. В исследовании TOMHS (Trealment of Mild Hypertensi Study 1993, 1997) средние значения АД у больных с мягкой и умеренной формами гипертонической болезни достоверно снизились при лечении эналаприлом (5-10 мг/сут) по сравнению с плацебо (на 14,7/11,5 мм рт.ст. против 9,1/8,6 мм). По антигипертензивной эффективности эналаприл был сравним с амлодипином, ацебутололом, доксазозина и хлорталидоном. Монотерапия эналаприлом была эффективной на протяжении всех 4 лет наблюдения у 68% больных. У 20% других больных препарат был эффективным при комбинировании с другими антигипертензивными препаратами. Эналаприл вызывал обратное развитие гипертрофии левого желудочка у больных гипертонической болезни, причем по способности уменьшать массу миокарда левого желудочка он практически не отличался от других изучавшихся антигипертензивных препаратов. Как и другие антигипертензивные препараты, эналаприл при длительной терапии снижал повышенный риск развития сердечно-сосудистых осложнений у больных гипертонической болезнью. За 4 года наблюдения частота сердечно-сосудистых осложнений в группе больных, леченных эналаприлом, была значительно ниже, чем в контрольной группе (11,1% против 15,8). Таким образом, по антигипертензивной эффективности эналаприл не уступает не только другим ингибиторам АПФ, но и тиазидным диуретикам, b- адреноблокаторам, антагонистам кальция и селективным a1- адреноблокаторам. В нескольких плацебо-контролируемых исследованиях продемонстрирована способность эналаприла улучшать прогноз жизни у больных с явной и скрытой систолической дисфункцией левого желудочка. По сводным данным семи исследований, в которых приняли участие 3381 больной, лишь эналаприл вызывает статистически достоверное снижение смертности у больных с хронической сердечной недостаточностью - в среднем на 22% (95%-ный доверительный интервал от 9% до 33%), тогда как влияние других ингибиторов АПФ (беназеприла, каптоприла, квинаприла, лизиноприла, периндоприла, рамиприла и цилазаприла) на выживаемость не достигает статистически значимых значений (R. Garg и соавт., 1995). Учитывая эти данные, эналаприл можно считать ингибитором АПФ первого ряда для лечения артериальной гипертензии у больных с систолической дисфункцией левого желудочка. Эналаприл довольно хорошо переносится при длительной терапии больных гипертонической болезнью. По сводным данным, касающимся более двух тысяч больных с артериальной гипертензией, эналаприл пришлось отменить всего лишь в 3,3% случаев. Наиболее частыми побочными эффектами эналаприла являются гипотония, головокружение и головная боль, которые, однако, встречаются при лечении препаратом ненамного чаще, чем при назначении плацебо (табл. 18). Таблица 18. Частота побочных эффектов (%) в контролируемых исследованиях по изучению эналаприла Побочные эффекты Эналаприл (n=2314) Плацебо (n=230) Ортостатические эффекты 1,2(<0,1) 0,0 Головная боль 5,2 (0,3) 9,1 Головокружение 4,3 (0,4) 4,3 Кашель 1,3 (0,1) 0,9 Кожная сыпь 1,4 (0,4) 0,4 Примечание. Число в скобках - процент больных, у которых препарат был отменен из- за побочных эффектов. Таким образом, можно говорить о трех ситуациях, в которых ингибиторы АПФ более предпочтительны для длительной монотерапии ГБ, чем обычно рекомендуемые диуретики и b-адреноблокаторы: больные, у которых диуретики и b-адреноблокаторы противопоказаны, неэффективны или вызывают серьезные побочные эффекты; больные, предрасположенные к развитию сахарного диабета; больные с сопутствующим сахарным диабетом II типа. Кроме того, общепризнано, что ингибиторы АПФ показаны для длительной терапии больных с систолической дисфункцией левого желудочка вне зависимости от наличия или отсутствия клинических проявлений и уровня АД, а также при диабетической нефропатии у больных сахарным диабетом, в особенности I типа. Выбор ингибиторов АПФ для длительной терапии Ингибиторы АПФ пригодны как для монотерапии, так и для комбинированной терапии ГБ. Решая вопрос о целесообразности применения ингибиторов АПФ для начальной терапии артериальной гипертензии, следует учитывать особенности антигипертензивного действия и фармакокинетики отдельных препаратов, результаты предшествующей антигипертензивной терапии и сопутствующие заболевания. Антигипертензивная эффективность каптоприла ослабевает с возрастом, в то время эффективность квинаприла и эналаприла примерно одинакова у молодых и пожилых больных ГБ. Частота побочных эффектов при лечении ингибиторами АПФ у белых женщин, чернокожих и китайцев значительно выше, чем у белых мужчин. К тому же у женщин детородного возраста следует опасаться возможного неблагоприятного действия ингибиторов АПФ на развитие плода в случае незапланированной беременности. Поэтому можно думать, что ингибиторы АПФ показаны для длительной терапии ГБ в первую очередь у белых мужчин, а также у женщин после наступления менопаузы. В отличие от тиазидных диуретиков и b-адреноблокаторов ингибиторы АПФ не вызывают нарушений половой функции у мужчин и не приводят к существенным изменениям в метаболизме мочевой кислоты, углеводов и липидов. До начала терапии ингибиторами АПФ необходимо провести комплексное клинико- инструментальное обследование больного с артериальной гипертензией для исключения заболеваний и синдромов, при которых ингибиторы АПФ либо неэффективны, либо часто вызывают побочные эффекты. Совершенно очевидно, что у больных с подозрением на двусторонние стенозы почечных артерий, стеноз артерии единственной функционирующей почки, хронический активный гепатит или цирроз печени, а также с тяжелой почечной недостаточностью, гиперкалиемией, лейкопенией, тромбоцитопенией и т.д. не следует начинать антигипертензивную терапию с назначения ингибиторов АПФ. Нежелательно назначать ингибиторы АПФ больным, которые получают индометацин, аллопуринол, пробенецид, рифампицин, психотропные препараты фенотиазинового ряда. С другой стороны, у больных с сопутствующим сахарным диабетом или повышенным риском его развития ингибиторы АПФ более предпочтительны для длительной терапии ГБ, чем тиазидные диуретики или b-адреноблокаторы. Ингибиторы АПФ безусловно показаны для лечения артериальной гипертензии у больных систолической дисфункцией левого желудочка, у больных сахарным диабетом I типа с диабетической нефропатией вне зависимости от уровня АД. Антигипертензивная эффективность и переносимость различных ингибиторов АПФ примерно одинаковая. Поэтому при выборе ингибитора АПФ для длительной терапии следует обращать внимание на фармакокинетические и фармакодинамические особенности отдельных препаратов. Более предпочтительны препараты длительного действия, которые эффективны при приеме 1 или 2 раза в день, обеспечивают круглосуточный контроль за уровнем АД при приеме 1 раз в сутки, а именно: квинаприл, периндоприл, рамиприл, трандолаприл, фозиноприл или эналаприл (табл. 17). С учетом состояния печени и почек важно значение может иметь основной путь элиминации ингибитора АПФ из организма - преимущественно почечный, двойной или преимущественно печеночный (см. табл. 15 и 16). Дозы ингибиторов АПФ подбирают эмпирически, начиная с наименьших из рекомендованных (см. табл. 17). Под контролем АД дозу избранного препарата повышают до среднетерапевтической. Если применение ингибиторов АПФ в средних дозах не вызывает достаточного антигипертензивного действия (обычно это снижение АД ниже 140/90 мм рт.ст.), рекомендуется добавить тиазидный диуретик или антагонист кальция. При необходимости комбинированной терапии удобно использовать комбинированные антигипертензивные препараты, содержащие ингибитор АПФ и тиазидный диуретик (например, капозид, энап-HL, энап-L) или антагонист кальция (лотрель, тарка). Итак, ингибиторы АПФ являются большой группой лекарственных препаратов, отличающихся высокой антигипертензивной эффективностью и хорошей переносимостью. В последние годы получены убедительные доказательства, что ингибиторы АПФ (а не только тиазидные диуретики и b-адреноблокаторы) способны улучшать отдаленный прогноз у больных ГБ, особенно при ее сочетании с сахарным диабетом II типа и систолической дисфункцией левого желудочка. Блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов В последние годы стало ясно, что ингибиторы АПФ не могут полностью подавить чрезмерную активность ренин-ангиотензиновой системы, так как они не оказывают влияния на превращение ангиотензина I в ангиотензин II, которое происходит без участия АПФ. Кроме того, применение ингибиторов АПФ является недостаточно специфическим воздействием на активность ренин-ангиотензиновой системы, поскольку ингибиторы АПФ наряду с ренин-ангиотензиновой системой влияют на другие биологически активные нейрогуморальные системы. Более эффективный и специфический подход к торможению чрезмерной активности ренин-ангиотензиновой системы при ГБ обеспечивает новый класс лекарственных препаратов, известный в литературе как антагонисты (ингибиторы) ангиотензина II, или блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов. Первым блокатором АТ1-ангиотензиновых рецепторов, эффективным при приеме внутрь, является лозартан, который был синтезирован в 1988 г. В середине 90-х годов завершены клинические испытания других блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов. Блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов обладают рядом важных преимуществ перед ингибиторами АПФ, которые делают перспективным их применение при лечении ГБ. Во-первых, блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов более эффективно, чем ингибиторы АПФ, подавляют сердечно-сосудистые эффекты активации ренин- ангиотензиновой системы. Ведь в то время как ингибиторы АПФ воздействуют лишь на один из путей образования основного эффекторного пептида ренин-ангиотензиновой системы - ангиотензина II, блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов действуют как антагонисты ангиотензина II вне зависимости от того, каким образом ангиотензин II образовался. Следовательно, блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов обеспечивают более полную и более селективную блокаду ренин-ангиотензиновой системы. Во-вторых, действие блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов более специфично, чем действие ингибиторов АПФ. В отличие от ингибиторов АПФ блокаторы АТ1- ангиотензиновых рецепторов не влияют на активность других нейрогуморальных систем, с которыми связывают такие характерные для ингибиторов АПФ побочные эффекты, как сухой кашель и ангионевротический отек. Большей селективностью и специфичностью блокады ренин-ангиотензиновой системы объясняют лучшую переносимость блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов по сравнению с ингибиторами АПФ. Классификация блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов Существует два основных типа АТ-ангиотензиновых рецепторов - АТ1 и АТ2. Соответственно различают неселективные и селективные блокаторы АТ- ангиотензиновых рецепторов. Синтезированы высокоселективные блокаторы АТ1- и АТ2-ангиотензиновых рецепторов. Первыми неселективными блокаторами АТ1+2-ангиотензиновых рецепторов были саралазин и сарил, которые не получили клинического применения, так как их нужно вводить внутривенно. В клинической практике используются лишь селективные блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов, которые, помимо прочего, обладают выраженным и длительным антигипертензивным действием. Что касается селективных блокаторов АТ2-ангиотензиновых рецепторов (CGP 42112; PD 123177; PD 123319), то их применение пока ограничивается исследованиями по биохимии и физиологии ренин-ангиотензиновой системы. В настоящее время за рубежом доступны или проходят клинические испытания по меньшей мере восемь селективных АТ1-ангиотензиновых рецепторов: вальзартан, золарзартан, ирбезартан, кандезартан, лозартан, тазозартан, тельмизартан и эпрозартан (табл. 19, 20). Таблица 19. Блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов Международное название Характер антагонизма с ангиотензином II Валзартан (Valsartan) Неконкурентный Золарзартан (Zolarsartan) ? Ирбезартан (Irbesartan) Неконкурентный Кандезартан (Candesartan) Неконкурентный Лозартан (Losartan) Конкурентный (неконкурентный у ЕХР-3174) Тазозартан (Tasosartan) Конкурентный Тельмизартан (Telmisartan) Неконкурентный Эпрозартан (Eprosartan) Конкурентный Таблица 20. Фармакокинетика блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов Препарат Биодоступност ь (%) Активный метаболит Период полужизн и (ч) Печеночна я элиминаци я (%) Почечная экскреци я (%) Лозартан 12-67 Да EXP-3174 1,3-2,5 (4- 9) (65) (35) Вальзартан 23-25 Нет 5-9 83 13 Ирбезартан 60-85 Нет 11-20 80 20 Кандезартан а цилекситил 34-56 Да кандезартан 3,5-4 (9- 13) (67) (33) Тазозартан Нет данных Да Энолтазозарта н (1-7) Нет данных Нет данных Тельмизарта н 40-50 Нет 16-24 99 1 Эпрозартан 13 Нет 5-9 90 7 Примечание. В скобках - фармакокинетические параметры активных метаболитов блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов. По химической структуре непептидные блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов можно разделить на три основные группы: 1) бифениловые производные тетразола: лозартан, ирбезартан, кандезартан, тазозартан и др.; 2) небифениловые нететразоловые соединения: эпрозартан, тельмизартан и др. и 3) негетероциклические соединения: вальзартан. Некоторые блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов сами по себе обладают фармакологической активностью (вальзартан, ирбезартан), другие препараты (например, кандезартана цилексетил) становятся активными лишь после ряда метаболических превращений в печени. Наконец, у таких активных АТ1-блокаторов, как лозартан и тазозартан, есть активные метаболиты, которые обладают более сильным и продолжительным действием, чем препараты сами по себе. Таким образом, блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов можно разделить на две группы: 1) активные лекарственные формы и 2) пролекарства. Кроме того, можно классифицировать АТ1-ангиотензиновые блокаторы в зависимости от наличия и отсутствия у них активных метаболитов. АТ1-ангиотензиновые блокаторы и их активные метаболиты также различаются в зависимости от характера взаимодействия с АТ1-ангиотензиновыми рецепторами. Так, лозартан, эпрозартан и активный метаболит тазозартана энолтазозартан обратимо связываются с АТ1- ангиотензиновыми рецепторами, т.е. являются конкурентными антагонистами ангиотензина II. Напротив, вальзартан, ирбезартан, кандезартан, тельмизартан, а также активный метаболит лозартана ЕХР-3174 действуют как неконкурентные антагонисты ангиотензина II (табл. 19). Механизмы антигипертензивного действия блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов В основе антигипертензивного действия и других фармакологических эффектов блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов лежат несколько механизмов - один прямой и по меньшей мере два косвенных (опосредованных). Прямой механизм антигипертензивного действия блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов связан с ослаблением эффектов ангиотензина II (и ангиотензина III), которые опосредуются АТ1-ангиотензиновыми рецепторами. Блокируя АТ1-рецепторы, АТ1-ангиотензиновые блокаторы уменьшают вызываемую ангиотензином II (и ангиотензином III) артериальную вазоконстрикцию, снижают повышенное гидравлическое давление в почечных клубочках, а также уменьшают секрецию альдостерона, аргинин-вазопрессина, эндотелина-1 и норадреналина. При длительном применении блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов ослабляют пролиферативные эффекты ангиотензина II в отношении кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток сосудистой стенки, а также мезангиальных клеток и фибробластов. Блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов способны проникать через гематоэнцефалический барьер и тормозить активность пресинаптических АТ1- рецепторов симпатических нейронов, которые регулируют высвобождение норадреналина. Поэтому нельзя исключить также центральные механизмы антигипертензивного действия блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов. Косвенные механизмы антигипертензивного действия блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов связаны с реактивной гиперактивацией ренин-ангиотензиновой системы в условиях блокады АТ1-рецепторов, которая ведет, в частности, к повышенному образованию ангиотензина II и ангиотензина-(1-7), а также ангиотензина III и ангиотензина IY. Все эти эффекторные пептиды ренин-ангиотензиновой системы в условиях блокады АТ1-рецепторов вызывают дополнительную стимуляцию АТ2-, АТ3-, АТ4- и АТх-рецепторов. При ГБ полезны по меньшей мере такие эффекты ангиотензина II, ангиотензина III и ангиотензина-(1-7), как артериальная вазодилатация и натрийуретическое действие, которые опосредуются АТ2- и АТх-ангиотензиновыми рецепторами. Клиническое значение дополнительной стимуляции АТ3- и АТ4-рецепторов в условиях блокады АТ1-ангиотензиновых рецепторов у больных ГБ остается неясным. Таким образом, прямой механизм антигипертензивного действия блокаторов АТ1- ангиотензиновых рецепторов связан с блокадой АТ1-рецепторов, а косвенные механизмы - со стимуляцией АТ2-рецепторов и АТх-рецепторов. Побочные эффекты и противопоказания к назначению блокаторов АТ1- ангиотензиновых рецепторов Блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов выделяются среди современных антигипертензивных препаратов превосходной переносимостью. Опыт применения лозартана, валзартана, ирбезартана и кандезартана у десятков тысяч больных ГБ свидетельствует, что частота побочных эффектов при лечении блокаторами АТ1- ангиотензиновых рецепторов такая же, как при использовании плацебо. Головная боль, головокружение и слабость - самые частые побочные явления у больных, получающих АТ1-ангиотензиновые блокаторы (частота более 1%). В отличие от ингибиторов АПФ АТ1-ангиотензиновые блокаторы не вызывают развития ангионевротического отека. Частота сухого кашля при лечении блокаторами АТ1- ангиотензиновыми рецепторами значительно ниже, чем при лечении ингибиторами АПФ, и примерно такая же, как при использовании плацебо. В одном плацебо- контролируемом исследовании у 88 больных с сухим кашлем, вызванным ингибиторами АПФ, в анамнезе частота рецидива кашля составила 60% при возобновлении приема ингибитора АПФ, 16% при назначении тельмизартана и 10% при приеме плацебо. Различия в частоте кашля между ингибитором АПФ и тельмизартаном были статистически достоверными (р=0,0001), тогда как различия между тельмизартаном и плацебо были несущественными. Сходные результаты были получены при сравнении эпрозартана, эналаприла и плацебо у больных с кашлем, вызванным ингибиторами АПФ в анамнезе. Частота кашля составляла 2,2% среди леченных эпрозартаном, 20,5% среди леченных эналаприлом и 4,4% среди получавших плацебо. Это указывает на то, что у больных с кашлем, вызванным ингибиторами АПФ, эпрозартан снижает его риск на 88% по сравнению с эналаприлом (р=0,008). Повышение содержания билирубина и креатинина при лечении блокаторами АТ1- ангиотензиновых рецепторов наблюдается значительно реже, чем при лечении ингибиторами АПФ. Это дает основание предполагать, что при длительном применении АТ1-ангиотензиновые блокаторы более безопасны, чем ингибиторы АПФ, у больных ГБ с сопутствующим поражением печени и почек. У больных ГБ частота отмены блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов из-за развития побочных эффектов колеблется от 2,5 до 10% и практически не отличается от частоты отмены плацебо. Противопоказаний к назначению блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов всего три - индивидуальная гиперчувствительность к препарату, II и III триместры беременности, а также грудное вскармливание. Тельмизартан не рекомендуется применять при тяжелой почечной и печеночной недостаточности, а также при обструкции желчевыводящих путей. Считается, что при тяжелой почечной недостаточности функция почек поддерживается благодаря активации ренин-ангиотензиновой системы и в этих условиях торможение активности ренин-ангиотензиновой системы с помощью тельмизартана может вызвать дальнейшее ухудшение функции почек. Сказанное относится также к другим блокаторам АТ1- ангиотензиновых рецепторов, в число противопоказаний к назначению которых не входит тяжелая почечная недостаточность. Тяжелая печеночная недостаточность и обструкция желчевыводящих путей являются противопоказаниями для назначения тельмизартана потому, что он выводится преимущественно с желчью. Но печень играет важную роль в метаболизме и других блокаторах АТ1-ангиотензиновых рецепторов. Блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов или их активные метаболиты в значительной мере выводятся из организма с желчью. Поэтому и тяжелую печеночную недостаточность, и обструкцию желчевыводящих путей, по-видимому, следует считать противопоказаниями для назначения не только тельмизартана, но и других блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов. Следует проявлять осторожность при назначении блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов женщинам детородного возраста, не пользующимся эффективными противозачаточными средствами, в связи с возможным неблагоприятным влиянием препаратов на внутриутробное развитие плода в случае незапланированной беременности. Опыт применения блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов при лечении ГБ Наряду с превосходной переносимостью блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов обладают высокой антигипертензивной эффективностью. В крупных исследованиях блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов в качестве монотерапии вызывали достаточный антигипертензивный эффект (снижение диастолического АД ниже 90 мм рт. ст. или не менее чем на 10 мм рт. ст.) у 40-80% больных с мягкой и умеренной формами ГБ. Добавление гидрохлортиазида позволяет получить желаемый эффект у 15-20% других больных. Тиазидные диуретики не только усиливают, но и удлиняют антигипертензивное действие блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов. Антагонисты кальция также потенцируют антигипертензивный эффект блокаторов АТ1- ангиотензиновых рецепторов. Лозартан (50-100 мг/сут), вальзартан (80-160 мг/сут), ирбезартан (150-300 мг/сут) и кандезартан (8-16 мг/сут) снижают систолическое АД в среднем на 10-20 мм рт. ст. и диастолическое АД - на 10-15 мм рт. ст. Антигипертензивный эффект этих и других блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов не зависит от пола и возраста больных, однако он несколько более выражен у белых (по сравнению с неграми) и у больных с повышенной активностью ренина в плазме крови. Блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов не уступают по антигипертензивной эффективности ни тиазидным диуретикам (25 мг гидрохлортиазида в сутки), ни b- адреноблокаторам (50-100 мг атенолола в сутки), ни антагонистам кальция (5-10 мг амлодипина или 20 мг нифедипина-ретард в сутки), ни ингибиторам АПФ (10-20 мг эналаприла или 10-40 мг лизиноприла в сутки). Все известные блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов при приеме 1 раз в сутки равномерно снижают АД на протяжении 24 ч. Лишь лозартан иногда приходится назначать 2 раза в день или комбинировать с диуретиком. В отличие от лозартана и, возможно, других блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов кандезартан обладает сверхдлительным антигипертензивным действием, которое продолжается до 36-48 ч. Максимальный антигипертензивный эффект блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов достигается не ранее 4-8 нед после начала терапии. Гипотония после приема первой дозы для этих препаратов нехарактерна. Внезапная отмена блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов не сопровождается развитием рикошетной гипертензии. При длительном применении блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов вызывают обратное развитие гипертрофии левого желудочка у больных ГБ. Блокаторы АТ1- ангиотензиновых рецепторов увеличивают почечный плазмоток, не оказывая существенного влияния на СКФ. Они уменьшают экскрецию альбуминов с мочой у больных ГБ и при диабетической нефропатии. Блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов не оказывают неблагоприятного влияния на обмен пуринов, метаболизм глюкозы и липидный состав крови. В экспериментальных исследованиях показано, что блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов могут повышать чувствительность периферических тканей к действию инсулина. В предварительном исследовании сравнивали эффекты ирбезартана и амлодипина у больных ГБ в сочетании с сахарным диабетом II типа. Обнаружено, что препараты в одинаковой мере снижали АД, однако по-разному влияли на функцию почек и экскрецию альбуминов с мочой. В то время как ирбезантан увеличивал клиренс креатинина (на 8 мл/мин) и уменьшал микроальбуминурию (на 8%), амлодипин уменьшал клиренс креатинина (на 14 мл/мин) и увеличивал микроальбуминурию (на 20%). Следовательно, ирбезартан, как и другие блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов, оказывает ренопротективное действие у больных ГБ в сочетании с диабетической нефропатией. Влияние различных блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов на прогноз жизни у больных ГБ в настоящее время изучается в трех длительных рандомизированных исследованиях - LIFER (Losartan Intervention For Endpoint Reduction), VALUE (Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation) и SCOPE (Study of Cognition and Prognosis in Elderly). До завершения крупных рандомизированных исследований можно допустить, что при артериальной гипертензии блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов следует использовать по тем же показаниям, что и ингибиторы АПФ: 1) ГБ (особенно у больных с систолической дисфункцией левого желудочка или сахарным диабетом); 2) диабетическая нефропатия (особенно при сахарном диабете I типа). Тем не менее эксперты Всемирной организации здравоохранения и Международного общества по гипертензии в своих рекомендациях от 1999 г. считают, что пока нет достаточных доказательств способности блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов снижать повышенный риск сердечно-сосудистых осложнений у больных ГБ. По их мнению, применение блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов для длительного лечения ГБ оправдано лишь в тех случаях, когда у больного в анамнезе имеется указание на кашель, вызываемый ингибиторами АПФ. Блокаторы a1-адренергических рецепторов Блокаторы a-адренергических рецепторов представляют собой довольно большую и неоднородную группу лекарственных препаратов, которые с начала 60-х годов используются для лечения различных форм артериальной гипертензии. Интерес к a- адреноблокаторам заметно ослабел в 70-е годы, когда для лечения ГБ стали широко использоваться тиазидные диуретики, b-адреноблокаторы, антагонисты кальция и ингибиторы АПФ. В начале 90-х годов интерес к a-адреноблокаторам вновь повысился, поскольку было показано, что селективные блокаторы a1-адренергических рецепторов длительного действия (в первую очередь доксазозин) вполне сравнимы по антигипертензивной эффективности, переносимости и безопасности с другими антигипертензивными препаратами. Более того, оказалось, что a1-адреноблокаторы обладают рядом ценных дополнительных свойств, благодаря которым они могут быть особенно полезными при лечении артериальной гипертензии у больных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы, атерогенной дислипидемией, сахарным диабетом и облитерирующим атеросклерозом нижних конечностей. Классификация блокаторов a-адренорецепторов Блокаторы a-адренергических рецепторов разделяют на две основные группы: 1) неселективные и 2) a1-селективные. Неселективные a-адреноблокаторы (фентоламин, феноксибензамин) ослабляют эффекты катехоламинов как на a1-, так и на a2-адренергические рецепторы, тогда как селективные блокаторы (празозин, доксазозин и др.) избирательно тормозят эффекты катехоламинов на a1-адренорецепторы сосудов и других органов и тканей. Кроме того, a-адреноблокирующими свойствами обладают некоторые антигипертензивные препараты, которые формально не относятся к группе a- адреноблокаторов. Так, a1-адреноблокирующее действие обнаружено у двух b- адреноблокаторов (карведилола и лабетолола), селективного блокатора S2- серотониновых рецепторов кетансерина и агониста центральных S1А-серотониновых рецепторов урапидила. Как известно, по локализации a-адренергические рецепторы разделяются на постсинаптические (a1 и a2), пресинаптические (a2), а также экстрасинаптические (a2). При лечении ГБ клиническое значение имеет блокада постсинаптических a1- адренорецепторов, которые опосредуют вазоконстрикторное действие норадреналина (норэпинефрина), высвобождаемого из окончаний постганглионарных симпатических нервных волокон. Пресинаптические a2-адренорецепторы участвуют в регуляции высвобождения норадреналина из окончаний симпатических нервных волокон по механизму отрицательной обратной связи. Поэтому при блокаде a2-адренергических рецепторов увеличивается высвобождение норадреналина, что нежелательно при ГБ. Ведь в условиях a2-адреноблокады высвобождаемый норадреналин может стимулировать b-адренергические рецепторы сердца, которые опосредуют положительный хроно- и инотропный эффект катехоламинов. Таким образом, при ГБ блокада a2-адренорецепторов в общем бесполезна или даже вредна. По этой причине для длительной терапии артериальной гипертонии в настоящее время используются лишь селективные a1-адреноблокаторы. Неселективные же a-адреноблокаторы применяются только по специальным показаниям. Фармакологические эффекты a1-адреноблокаторов В основе антигипертензивного действия селективных блокаторов a1-адренорецепторов лежит их способность тормозить стимулирующие эффекты норадреналина, высвобождающегося из окончаний симпатических нервов, на артерии и вены. a1- адреноблокаторы снижают АД, ослабляя артериальную и венозную вазоконстрикцию, характерную для больных ГБ. Важное клиническое значение имеют внесосудистые эффекты a1-адреноблокаторов. Установлено, например, что селективные блокаторы a1-адренорецепторов могут улучшать липидный состав крови. В частности, они значительно снижают содержание в крови общего холестерина за счет его атерогенной фракции - холестерина липопротеидов низкой плотности и одновременно повышают уровни антиатерогенных липопротеидов высокой плотности. Содержание триглицеридов также снижается при лечении a1-адреноблокаторами. Влияние празозина и других a1-адреноблокаторов на липидный состав крови особенно выражено у больных с атерогенными дислипидемиями (В. Nаsh, 1990; J. Reid, 1993). a1-адреноблокаторы значительно повышают чувствительность тканей к действию инсулина. Доксазозин, например, вызывает небольшое, но статистически достоверное снижение базальных уровней глюкозы (в среднем на 7 мг/дл, или 5%) и инсулина (на 14 ммоль/л, или 17%) у больных ГБ. Таким образом, селективные блокаторы a1-адренергических рецепторов оказывают благоприятное влияние на обмен липидов и углеводов. В двух клинических исследованиях показано, что a1-адреноблокаторы (в частности, доксазозин) тормозит агрегацию тромбоцитов, индуцированную аденалином (эпинефрином), коллагеном и аденозиндифосфатом. Преобладание a1-адренорецепторов в гладкой мускулатуре предстательной железы и шейке мочевого пузыря послужили основанием для использования празозина, а затем и других a1-адреноблокаторов у больных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы. В ряде исследований показано, что a1-адреноблокаторы значительно улучшают клинические симптомы и признаки у больных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы. В частности, они увеличивают максимальную и среднюю скорость мочеиспускания. Учитывая эти полезные фармакологические свойства a1-адреноблокаторов, в настоящее время они считаются наиболее показанными для лечения артериальной гипертензии у больных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы, атерогенными дислипидемиями, сахарным диабетом или нарушенной толерантностью к глюкозе, а также у злостных курильщиков. Другое показание к назначению a1-адреноблокаторов - лечение доброкачественной гиперплазии предстательной железы вне зависимости от уровня системного АД. Наблюдения показывают, что у больных с исходно нормальным АД a1-адреноблокаторы улучшают мочеиспускание, не оказывая при этом существенного гипотензивного действия (снижение АД в среднем всего на 6/4 мм рт. ст. По этой причине a1- адреноблокаторы могут использоватьcя для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы у больных как с повышенным, так и с нормальным АД. В России для длительной терапии ГБ используются всего два селективных a1- адреноблокатора - празозин и доксазозин. Кроме того, недавно в продаже появилась ретардная форма доксазозина (см. табл. 21). За рубежом при лечении ГБ применяются также теразозин, тримазозин и ретардная форма буназозина. Другие a1- адреноблокаторы (например, альфузозин и тамсулозин) предназначаются фармацевтическими фирмами-производителями лишь для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Таблица 21. Сравнительная характеристика a1-адреноблокаторов Препарат Длительность действия (ч) Максимум действия (ч) Терапевтические дозы (мг/сут) Кратность приема в сутки Буназозин- ретард около 24 ? 6-12 1 Доксазозин в обычной форме 18-36 5-6 1-20 1 Доксазозин GITS около 24 ? 4-8 1 Празозин 4-6 0,5 1-20 2-3 Теразозин > 18 1-1,7 1-20 1-2 Тримазозин 3-6 3-7 100-900 2-3 Побочные эффекты и противопоказания к назначению a1-адреноблокаторов В крупных длительных исследованиях хорошо изучена переносимость короткодействующего a1-адреноблокатора празозина и длительнодействующего препарата доксазозина. Как известно, короткодействующий a1-адреноблокатор празозин из-за плохой переносимости не получил широкого распространения при лечении ГБ. Так, в многоцентровом плацебо-контролируемом исследовании VACS (Veterans Affairs Cooperative Study, 1993) из-за побочных эффектов празозин пришлось отменить у 12% больных. Слабость, сонливость и головокружение встречались при лечении празозином достоверно чаще, чем при назначении плацебо. Празозин может также вызывать задержку жидкости (периферические отеки), сердцебиение, сухость во рту, недержание мочи и артралгии. Для празозина характерен так называемый эффект первой дозы - резкое снижение АД после приема первой дозы препарата, которое наиболее выражено в ортостатическом положении и проявляется головокружением и в ряде случаев обмороком. Обморок после первой дозы празозина наиболее часто встречается у пожилых лиц и больных, которые принимают другие антигипертензивные препараты (в особенности диуретики и антагонисты кальция). Лучший способ избежать развития ортостатической гипотонии после приема первой дозы a1-адреноблокатора - начинать терапию с малых доз препаратов (0,5-1 мг празозина или доксазозина) в то время, когда больной находится в постели. При приеме первой дозы a1-адреноблокатора больному желательно оставаться в горизонтальном положении в течение не менее 3 ч после приема празозина и не менее 6 ч после приема доксазозина. Терапию диуретиками следует прекращать за 2-3 дня до назначения a1-адреноблокатора и возобновлять, если это необходимо для контроля АД, не ранее чем через 2-3 дня. Более селективный a1-адреноблокатор длительного действия доксазозин переносится гораздо лучше, чем празозин. В многоцентровом плацебо-контролируемом исследовании TOMHS (Treatment Of Mild Hypertension Study, 1993) доксазозин ни по частоте побочных эффектов, ни по влиянию на качество жизни больных не выделялся среди других изучавшихся антигипертензивных препаратов. Следующие побочные эффекты чаще встречались в группе больных, леченных доксазозином, чем в контрольной группе: головокружение (21% против 10%), слабость (12% против 6%), сонливость (5% против 1%), гипотония (1% против 0%) и ортостатическая гипотония (0,3% против 0%). В исследовании TOMHS прекращать терапию доксазозином из-за побочных эффектов приходилсь реже, чем отменять плацебо. По сводным данным клинических исследований, при лечении ГБ доксазозин отменяют из-за побочных эффектов примерно у 7% больных. Все это указывает на то, что частота побочных эффектов при лечении доксазозином значительно ниже, чем при лечении празозином. Кроме того, "эффект первой дозы" не характерен для доксазозина. Недавно разработана ретардная форма доксазозина - доксазозин GITS (gastrointestinal therapeutic system), которая обеспечивает равномерное поступление препарата в кровь на протяжении 24 ч. Благодаря улучшенному фармакокинетическому профилю доксазозин GITS лучше переносится, чем обычная лекарственная форма доксазозина. Наклонность к ортостатическим реакциям, которая часто встречается у лиц пожилого возраста и больных с диабетической нейропатией, является противопоказанием для применения a1-адреноблокаторов. Снижая АД, a1-адреноблокаторы вызывают рефректорную активацию симпатической нервной системы (СНС), которая проявляется тахикардией. Поэтому a1-адреноблокаторов не следует использовать у больных ИБС со стенокардией напряжения без одновременного назначения b-адреноблокаторов, которые предупреждают возникновение рефлекторной тахикардии. Не следует применять a1-адреноблокаторы для лечения больных с систолической дисфункцией левого желудочка, поскольку, по данным рандомизированных исследований, они увеличивают смертность больных с хронической сердечной недостаточностью. Опыт применения a1-адреноблокаторов при лечении ГБ В настоящее время из селективных a1-адреноблокаторов для лечения ГБ используются празозин, теразозин, доксазозин, а также ретардные формы буназозина и доксазозина. Празозин (адверзутен, пратсиол, минипресс) используется при лечении артериальной гипертензии с начала 70-х годов. Опыт его клинического применения свидетельствует, что по крайней мере у больных белой расы празозин по антигипертензивной эффективности не уступает тиазидным диуретикам, b-адреноблокаторам, антагонистам кальция и ингибиторам АПФ. К тому же, как было сказаноь празозин переносится гораздо хуже, чем тиазидные диуретики, b-адреноблокаторы, антагонисты кальция и ингибиторы АПФ. Данные о влиянии празозина на гипертрофию левого желудочка у больных ГБ. По наблюдениям F. Leenen и соавт. (1987), празозин вызывает обратное развитие гипертрофии левого желудочка у больных ГБ. С другой стороны, в многоцентровом исследовании VACS (1997) не обнаружено уменьшения массы миокарда левого желудочка у больных ГБ после 1 года лечения празозином (4-20 мг/сут). Более того, у больных с исходной массой левого желудочка лечение празозином сопровождалось недостоверным увеличением массы миокарда левого желудочка. В последние годы длительнодействующий a1-адреноблокатор доксазозин значительно чаще, чем празозин и теразозин, используется при лечении артериальной гипертензии. Доксазозин в 2 раза более селективен в отношении a1-адренорецепторов, чем празозин, и гораздо лучше переносится. К тому же благодаря длительному антигипертензивному действию, которое продолжается от 18 до 36 ч, доксазозин назначается 1 раз в сутки. Антигипертензивная эффективность и безопасность доксазозина в сравнении с плацебо, амлодипином, ацебутололом, хлорталидоном и эналаприлом были хорошо изучены в крупном рандомизированном исследовании TOMHS (1993). В этом исследовании у 902 больных с мягкой и умеренной формами ГБ доксазозин не отличался по выраженности антигипертензивного эффекта от диуретика хлорталидона, b-адреноблокатор ацебутолола, антагониста кальция амлодипина и ингибитора АПФ эналаприла. При лечении доксазозином (2-4 мг/сут) средние значения АД достоверно снизились по сравнению с плацебо (на 13,4/11,2 мм рт. ст. против 8,6/8,8 мм рт. ст.; р<0,05) Монотерапия доксазозином была эффективной на протяжении всех 4 лет наблюдения у 68% больных. У 22% других больных препарат был эффективным при комбинировании с хлорталидоном и другими антигипертензивными препаратами. Доксазозин вызывал обратное развитие гипертрофии левого желудочка у больных ГБ, причем по способности уменьшать массу миокарда левого желудочка он практически не отличался от других изучавшихся антигипертензивных препаратов. Как и другие антигипертензивные препараты, доксазозин при длительной терапии снижал повышенный риск развития сердечно-сосудистых осложнений у больных ГБ. За 4 года наблюдения частота сердечно-сосудистых осложнений в группе больных, леченных доксазозином, была значительно ниже, чем в контрольной группе (11,9% против 15,8%) В ходе исследования TOMHS изучалось влияние амлодипина, ацебутолола, доксазозина, хлорталидона и эналаприла на половую функцию у мужчин и женщин (R. Grimm и соавт., 1997). До назначения антигипертензивных препаратов о нарушении половой функции сообщили 14,4% мужчин и 4,9% женщин. Частота расстройств эрекции у мужчин зависела от возраста и используемого антигипертензивного препарата. После 24 мес терапии частота расстройств эрекции была наибольшей в группе больных, леченных хлорталидоном (15,7%) и наименьшей - в группе больных, леченных доксазозином (2,8%). В группах больных, получавших амлодипин, ацебутолол и эналаприл, частота нарушений эрекции составляла соответственно 6,7, 7,9 и 6,5% и достоверно не отличалась от таковой в контрольной группе (4,9%). К концу исследования о восстановлении эрекции сообщили 7 из 8 (87,5%) больных, получавших доксазозин, 5 из 11 получавших амлодипин, 5 из 13 получавших ацебутолол, 5 из 11 получавших хлорталидом, 6 из 8 получавших эналаприл и 6 из 14 больных, получавших плацебо. Следовательно, частота нормализации эрекции была наибольшей в группе мужчин с ГБ, леченных доксазозином. У женщин не обнаружено существенных различий между антигипертензивными препаратами во влиянии на нарушения половой функции. Таким образом, при использовании доксазозина в качестве антигипертензивного средства нарушения половой функции у мужчин возникают значительно реже, чем при назначении других антигипертензивных препаратов. У подавляющего большинства больных с расстройствами эрекции половая функция улучшается под влиянием терапии доксазозином. В литературе есть сообщения о том, что празозин также способен улучшать половую функцию у мужчин. Поэтому можно предполагать, что способность нормализовывать нарушенную половую функцию у мужчин с гипертонической болезнью присуща всем селективным a1-адреноблокаторам. Доксазозин GITS - ретардная форм доксазозина - отличается от обычной формы препарата улучшенным фармакокинетическим профилем. Благодаря этому профилю доксазозин GITS, как было сказано, лучше переносится. Более того, в начале терапии доксазозином GITS не нужно титровать дозу препарата, как это рекомендуется делать в случае обычной лекарственной формы доксазозина. Как известно, чтобы свести к минимуму риск развития ортостатической гипотонии, лечение доксазозином начинают с назначения препарата в дозе 1 мг/сут. В дальнейшем дозу обычной формы доксазозина удваивают с интервалом в 1-2 нед и под контролем АД доводят до 8-16 мг/сут. Доксазозин GITS можно сразу назначать в дозе 4 мг/сут. При необходимости через несколько дней или недель дозу доксазозина GITS повышают до 8 мг/сут. Клинические наблюдения показали, что эффект первой дозы не развивается даже при назначении доксазозина GITS в таблетках по 8 мг. У двух других a1-адреноблокаторов тримазозина и теразозина более короткое антигипертензивное действие, чем у доксазозина; поэтому их необходимо принимать несколько раз в день. Ретардная форма бунанозина сравнима по длительности антигипертензивного эффекта с доксазозином. Итак, представленные данные литературы свидетельствуют о том, что селективные a1-адреноблокаторы, в особенности доксазозин, являются эффективными антигипертензивными препаратами, которые обладают рядом полезных дополнительных свойств (благоприятное влияние на метаболизм липидов и углеводов, агрегацию тромбоцитов, мочеотделение и половую функцию у мужчин). Благодаря своим дополнительным свойствам a1-адреноблокатор доксазозин (особенно его ретардная форма) и в меньшей степени другие a1-адреноблокаторы в некоторых ситуациях более предпочтительны для длительной терапии ГБ, чем тиазидные диуретики, b-адреноблокаторы, антагонисты кальция и ингибиторы АПФ, а именно: у больных с сопутствующей доброкачественной гиперплазией предстательной железы, нарушениями эрекции, сахарным диабетом, атерогенной дислипидемией, хроническими обструктивными заболеваниями легких и облитерирующим атеросклерозом сосудов нижних конечностей. Агонисты a2-адренергических рецепторов Общеизвестно, что гиперактивность СНС является одним из главных механизмов повышения АД и прогностически неблагоприятным признаком у больных ГБ. Примерно у 30% больных ГБ обнаруживается гиперактивность СНС, которая проявляется не только повышением АД, но и тахикардией, увеличением сердечного выброса, почечной вазоконстрикцией, задержкой жидкости, а также инсулинорезистентностью (D. Goldstein, 1981; M. Gillman и соавт., 1993). Попытки ослабить сердечно-сосудистые эффекты гиперактивации СНС у больных ГБ предпринимались давно. Достаточно вспомнить о широком использовании снотворных препаратов и алкалоидов раувольфии при лечении ГБ. В начале 60-х годов появились лекарственные средства, которые снижали АД, оказывая избирательное действие на вазомоторные центры продолговатого мозга. Первыми симпатолитическими препаратами центрального действия были a-метилдопа (метилдопа) и клонидин. Позднее, в 70-е годы, были созданы гуанабенз и гуанфацин, а в 80-е годы - моксонидин и рилменидин. Исследования показали, что места приложения эффектов симпатолитиков центрального действия в продолговатом мозге различны. В то время как a-метилдопа, клонидин, гуанабенз и гуанфацин снижают повышенную активность СНС, стимулируя a2- адренорецепторы, моксонидин и рилменидин действуют преимущественно как агонисты I1-имидазолиновых рецепторов. Таким образом, антигипертензивные препараты центрального действия можно разделить на две основные группы: 1) агонисты a2-адренорецепторов (a-метилдопа, клонидин, гуанабенз, гуанфацин и др.) и 2) агонисты I1-имидазолиновых рецепторов (моксонидин, рилменидин и др.). Основы фармакологии антигипертензивных препаратов центрального действия В вазомоторных центрах продолговатого мозга два типа рецепторов на пресинаптических мембранах нейронов опосредуют регуляцию тонуса СНС - a2- адренергические рецепторы и I1-имидазолиновые рецепторы. Установлено, что a2- адренорецепторы располагаются преимущественно на мембранах нейронов в ядрах одиночного тракта (nucleus tractus solitarii). Эти ядра по афферентным волокнам получают импульсы от баро- и хеморецепторов крупных артерий. Стимуляция a2- адренорецепторов ядер одиночного тракта с помощью таких специфических агонистов, как клонидин, гуанабенз и гуанфацин, сопровождается снижением АД и уменьшением ЧСС. Ядра одиночного тракта соединены вставочными нейронами с вентролатеральными ядрами продолговатого мозга, от которых отходят волокна к преганглионарным симпатическим нейронам, расположенным в грудном отделе спинного мозга, а также к центрам блуждающего нерва. От спинномозговых симпатических нейронов отходят холинергические волокна к симпатическим ганглиям и мозговому слою надпочечников, а от центров блуждающего нерва в продолговатом мозге - блуждающие нервы. Наряду с ядрами одиночного тракта нейроны вентролатеральных ядер соединены с гипоталамусом. Следовательно, вентролатеральные ядра являются общим путем для нескольких нисходящих влияний на активность СНС и тонус блуждающего нерва. На мембранах нейронов вентролатеральных ядер продолговатого мозга расположены I1-имидазолиновые рецепторы, стимуляция которых специфическими агонистами, такими как моксонидин и рилменидин, сопровождается уменьшением АД и ЧСС. Таким образом, агонисты a2-адренергических рецепторов и агонисты I1- имидазолиновых рецепторов, действуя на разные участки продолговатого мозга, вызывают в общем одинаковые сердечно-сосудистые эффекты, связанные с ослаблением гиперактивности СНС и повышением тонуса блуждающего нерва. Как a2-адренорецепторы, так и I1-имидазолиновые рецепторы располагаются не только в вазомоторных центрах продолговатого мозга, но и на мембранах клеток других органов и тканей. Со стимуляцией a2-адренорецепторов на клетках других тканей связывают частое развитие побочных эффектов при лечении a-метилдопа, клонидином, гуанабензом, гуанфацином (например, сухость во рту и сонливость). Дополнительные эффекты, связанные со стимуляцией a2-адренорецепторов, в общем нежелательны у больных ГБ. Напротив, дополнительные эффекты, связанные со стимуляцией I1-имидазолиновых рецепторов на клетках почек, надпочечников, поджелудочной железы, жировой ткани и каротидных клубочков, весьма полезны при ГБ. Например, моксонидин и рилменидин, стимулируя I1-имидазолиновые рецепторы, в почках уменьшают реабсорбцию натрия и воды, в надпочечниках тормозят высвобождение катехоламинов из хромафинных клеток, в поджелудочной железе увеличивают секрецию инсулина в ответ на нагрузку глюкозой, в адипоцитах усиливают липолиз. Наконец, при стимуляции I1-имидазолиновых рецепторов каротидного клубочка, по-видимому, повышается его чувствительность к снижению АД и гипоксии/гиперкапнии (табл. 22). Таблица 22. Сравнение антигипертензивных препаратов центрального действия первого и второго поколений на примере клонидина, моксонидина и рилменидина (P.Ernsberger, 1998, c изменениями и дополнениями) Показатель Клонидин Моксонидин Рилменидин Селективность в отношении I1-имидазолиновых рецепторов 0 +++ Антигипертензивная эффективность +++ +++ Длительное действие 0 +++ Рикошетная гипертензия +++ 0 Брадикардия +++ 0 Сердечный выброс - - 0 Седативный эффект +++ + Умственная деятельность - - Сухость во рту +++ + Импотенция ++ 0 Почечная экскреция натрия и воды - - + Секреция инсулина - - ++ Чувствительность к инсулину - +++ Липолиз - ++ Дыхательные рефлексы - 0 Примечание. 0 - отсутствие существенного эффекта; +, ++, +++ - наличие эффектов различной степени выраженности; -, - - - противоположные эффекты различной степени выраженности. Таким образом, сравнение основных и дополнительных эффектов агонистов a2- адренорецепторов и агонистов I1-имидазолиновых рецепторов обнаруживает несомненные преимущества моксонидина и рилменидина перед клонидином и других агонистов a2-адренорецепторов при длительной терапии ГБ. В настоящее время агонисты a2-адренергических рецепторов представлены такими антигипертензивными препаратами, как a-метилдопа, клонидин, гуанабенз и гуанфацин. В основе антигипертензивного действия a-метилдопа, клонидина, гуанабенза и гуанфацина лежит их агонизм в отношении a2-адренергических рецепторов, расположенных на нейронах ядер одиночного тракта продолговатого мозга. Наиболее селективными агонистами a2-адренорецепторов являются гуанабенз и гуанфацин. Клонидин в 3-10 раз менее селективен в отношении a2-адренорецепторов, чем гуанабенз и гуанфацин, однако его антигипертензивное действие более выражено. Это объясняют тем, что клонидин одновременно стимулирует как a2-адренергические, так и I1- имидазолиновые рецепторы. Иными словами, в отличие от высокоселективных агонистов a2-адренергических рецепторов гуанабенза и гуанфацина клонидин является двойным (смешанным) агонистом. В отличие от клонидина, гуанабенза и гуанфацина, которые непосредствено стимулируют a2-адренорецепторов, a-метилдопа оказывает антигипертензивный эффект, действуя преимущественно как непрямой агонист центральных a2- адренергических рецепторов. Фармакологические эффекты агонистов a2-адренорецепторов хорошо изучены (см. табл. 22) и включают: значительное снижение активности СНС, что проявляется снижением АД, замедлением ЧСС и снижением плазменных уровней норадреналина; уменьшение общего периферического сосудистого сопротивления и сердечного выброса; поддержание почечного кровотока, несмотря на снижение системного АД; обратное развитие гипертрофии левого желудочка у больных ГБ при длительной терапии; снижение плазменной активности ренина; отсутствие неблагоприятного влияния на метаболизм липидов и углеводов; задержку жидкости в организме; - частые побочные эффекты, связанные с центральным механизмом действия a2- агонистов (сухость во рту, седативный эффект, сонливость и др.). Побочные эффекты и противопоказания к назначению агонистов a2- адренорецепторов Агонисты a2-адренергических рецепторов часто вызывают побочные эффекты, которые связаны со стимуляцией центральных и периферических a2-адренорецепторов. Всем агонистам a2-адренорецепторов свойствены такие побочные эффекты метилдопа, как сухость во рту, седативный эффект (сонливость), депрессия, заложенность носа, ортостатическая гипотония, задержка жидкости и нарушение половой функции. Сухость во рту наиболее выражена в первые недели терапии. Седативное действие агонистов a2-адренорецепторов может проявляться не только сонливостью, но и общей слабостью, забывчивостью и снижением умственной активности. Крайним проявлением седативного эффекта, в особенности присущего клонидину, гуанабензу и гуанфацину, служит психическая депрессия, которая чаще встречается у пожилых больных. Наряду с характерными для всех агонистов a2-адренорецепторов побочных эффектов, связанных со стимуляцией a2-адренорецепторов, a-метилдопа может нарушать допаминергические механизмы подавления секреции пролактина, в связи с чем при его применении в отдельных случаях у мужчин развивается гинекомастия, а у женщин - лактация. Реакциями гиперчувствительности объясняют такие редкие побочные эффекты a-метилдопа, как поражение печени, лихорадку и миокардит, а также положительный результат прямой реакции Кумбса. В единичных случаях a-метилдопа может вызывать гемолитическую анемию, лейкопению и тромбоцитопению. В отличие от a-метилдопа клонидин, гуанабенз и гуанфацин не обладают гепатотоксичностью и не вызывают гематологических расстройств. С другой стороны, для короткодействующего агониста a2-адренорецепторов клонидина характерен такой побочный эффект, как синдром отмены, наиболее хорошо изученным проявлением которого является рикошетная гипертензия. Общих противопоказаний к назначению агониста a2-адренорецепторов всего два - психическая депрессия и гиперчувствительность к препарату. Активные заболевания печени служат противопоказанием для назначения a-метилдопа и гуанфацина. Гуанфацин, кроме того, противопоказан у больных с атриовентрикулярной блокадой II- III степени, тяжелой почечной недостаточностью, а также во время беременности. Опыт применения агонистов a2-адренорецепторов при лечении артериальной гипертензии В течение нескольких десятилетий различные агонисты a2-адренорецепторов с успехом использовались для лечения ГБ и других форм вторичных артериальных гипертензий. В многочисленных исследованиях устанавлена достаточно высокая антигипертензивная эффективность a-метилдопа, клонидина, гуанабенза и гуанфацина. При длительном назначении агонисты a2-адренорецепторов и в особенности a-метилдопа вызывают обратное развитие гипертрофии левого желудочка и снижают риск развития сердечно-сосудистых осложнений у больных ГБ. Тем не менее в последние годы агонисты a2-адренорецепторов крайне редко используются для длительной терапии ГБ. Это объясняется тем, что переносимость агонистов a2-адренорецепторов празозин значительно хуже, чем у тиазидных диуретиков, b-адреноблокаторов, антагонистов кальция, ингибиторов АПФ и селективных a2-адреноблокаторов. В настоящее время a-метилдопа остается препаратом первого ряда для лечения артериальной гипертензии у беременных женщин, поскольку его безопасность для эмбриона и плода доказана многолетними наблюдениями за детьми, матери которых получали препарат во время беременности. Клонидин, клонидина, также безопасен во время беременности, однако он хуже переносится, чем a-метилдопа. Агонисты I1-имидазолиновых рецепторов В настоящее время в клинической практике используется всего два селективных агониста I1-имидазолиновых рецепторов - моксонидин и рилменидин. Моксонидин и рилменидин обладают высокой антигипертензивной эффективностью и гораздо лучшей переносимостью, чем a-метилдопа, клонидин, гуанабенз и гуанфацин. Кроме того, эти агонисты I1-имидазолиновых рецепторов обладают полезными дополнительными эффектами, связанными со стимуляцией I1-имидазолиновых рецепторов на клетках почек, надпочечников, поджелудочной железы, жировой ткани и каротидных клубочков. Благоприятные дополнительные фармакологические эффекты моксонидина и рилменидина делают их полезными при лечении артериальной гипертензии у больных с ожирением и сахарным диабетом II типа. Механизмы антигипертензивного действия агонистов I1-имидазолиновых рецепторов По современным представлениям, в основе антигипертензивного действия моксонидина и рилменидина лежит агонизм в отношении I1-имидазолиновых рецепторов нейронов, расположенных в вентролатеральных ядрах продолговатого мозга. Ослабляя гиперактивность СНС, эти агонисты I1-имидазолиновых рецепторов снижают АД и уменьшают ЧСС. Центральный механизм антигипертензивного действия моксонидина и рилменидина подтверждается результатами экспериментальных исследований. В частности, показано, что моксонидин вызывает значительное снижение АД при непосредственном введении в вентролатеральные ядра продолговатого мозга у крыс, но не оказывает антигипертензивного действия у кошек после пересечения спинного мозга. У крыс антагонист I1-имидазолиновых рецепторов эфароксан при введении в вентролатеральные ядра тормозит антигипертензивное действие моксонидина, вводимого внутривенно. Не исключается, что отчасти антигипертензивное действие моксонидина и рилменидина связано также со стимуляцией a2-адренергических рецепторов на мембранах нейронов в ядрах одиночного тракта. До конца не выяснено значение агонизма моксонидина и рилменидина в отношении периферических I1- имидазолиновых рецепторов, расположенных на мембранах эпителиальных клеток почечных канальцев и хромафинных клеток надпочечников (уменьшение реабсорбции натрия и воды и торможение высвобождения катехоламинов), механизмах их антигипертензивного действия. Побочные эффекты и противопоказания к назначению агонистов I1- имидазолиновых рецепторов Моксонидин и рилменидин в отличие от клонидина и других агонистов a2- адренергических рецепторов в общем хорошо переносятся. В плацебо-контролируемых исследованиях только сухость во рту достоверно чаще встречалась у больных ГБ, леченных моксонидином, чем в контрольной группе (10,5% против 0,6%). В постмаркетинговом исследовании наиболее частыми побочными эффектами моксонидина были сухость во рту, головная боль и слабость, которые наблюдались более чем у 2% больных. Частота других побочных эффектов не превышала 1%. Сухость во рту, сонливость и другие побочные эффекты при лечении рилменидином в дозе 1 мг/сут встречаются с такой же частотой, как и при назначении плацебо. Побочные эффекты, которые наиболее часто наблюдаются при лечении рилменидином, - сухость во рту (4,9% в дозе 1 мг/сут и 7,7% в дозе 2 мг/сут), астения (2,7 и 4,1%), сонливость (2 и 4,5%) и головокружение (2,2 и 2,4%). В дозе 1-2 мг/сут препарат не оказывает седативного действия и не вызывает сухости во рту. В отличие от клонидина внезапная отмена моксонидина и рилменидина не сопровождается развитием рикошетной гипертензией. Ни моксонидин, ни рилменидин не оказывают влияния на психические функции и не нарушают внимания при вождении автомашины и управлении механизмами. По сравнению с агонистами a2-адренергических рецепторов они значительно реже вызывают импотенцию у мужчин. Противопоказаниями к назначению моксонидина и рилменидина считаются: выраженная психическая депрессия, синусовая брадикардия (ЧСС менее 50 в 1 мин), синдром слабости синусового узла, атриовентрикулярная блокада II-III степени, тяжелые заболевания печени, тяжелая почечная недостаточность. В связи с отсутствием клинического опыта рекомендуется не назначать моксонидин и рилменидин женщинам во время беременности и грудного вскармливания. Опыт применения агонистов I1-имидазолиновых рецепторов Моксонидин (0,2-0,4 мг/сут) и рилменидин обладают высокой антигипертензивной эффективностью и достаточно хорошей переносимостью. Антигипертензивное действие этих агонистов I1-имидазолиновых рецепторов продолжается до 24 ч, что позволяет назначать моксонидин и рилменидин 1 раз в день. Антигипертензивный эффект моксонидина усиливается при его комбинировании с тиазидными диуретиками. При длительном применении моксонидин и рилменидин вызывают обратное развитие гипертрофии левого желудочка у больных ГБ. Плазменная активность ренина и содержание норадреналина, ангиотензина II и альдостерона снижаются при лечении этими препаратами. Важное клиническое значение имеет тот факт, что агонисты I1- имидазолиновых рецепторов оказывают благоприятное влияние на метаболизм углеводов и липидов. В частности, по наблюдениям H. Lithell и соавт. (1997, 1998) и J. Friedman и соавт. (1997), моксонидин ослабляет инсулинорезистентность и улучшает толерантность к глюкозе, а также снижает плазменные уровни триглицеридов и холестерина. Учитывая высокую антигипертензивную эффективность моксонидина и рилменидина, их хорошую переносимость и благоприятное влияние на метаболизм глюкозы, агонисты I1-имидазолиновых рецепторов можно считать препаратами первого ряда для длительного лечения ГБ у больных ожирением и сахарным диабетом II типа.