Perspektivy primeneniya antagonistov angiotenzina II

Abstract

Недавно опубликованны результаты исследования HOPE (на 9541 пациенте, с клиническими проявлениями ИБС, периферическим атеросклерозом, сахарным диабетом и другими факторами риска изучалось протективное действие ИАПФ рамиприла и антиоксиданта -витамина Е). Оказалось, что снижение уровня АII приводит к существенному клиническому успеху при вторичной профилактике ИБС и замедлению прогрессирования атеросклероза. Именнно это и обусловило пристальный интерес к роли АII в атерогенезе.

Full Text

В начале марта 2000 г. в Лондоне прошел 3-й Международный конгресс, посвященный клиническим аспектам блокады повышенной активности ангиотензина II (АII). За период, прошедший с 1-го конгресса (1997 г.), были получены результаты первых многоцентровых исследований (RESOLVD - изучался препарат кандесартан, ELITE-II - изучался препарат лозартан). Обсуждению накопленных теоретических знаний, осмыслению полученных клинических результатов, а также разработке перспектив применения антагонистов АII в новом веке и был посвящен последний в этом столетии конгресс. На конгрессе были обсуждены следующие темы: Роль повышения активности АII в атерогенезе и клинические аспекты ее блокады. Методы и клинические стандарты блокады РААС. Клиническая интерпретация результатов исследования ELITE-II. Клиническое значение сочетанного применения ингибитора АПФ (ИАПФ) и антагониста АII. Роль антагонистов АII в лечении артериальной гипертензии. Недавно опубликованны результаты исследования HOPE (на 9541 пациенте, с клиническими проявлениями ИБС, периферическим атеросклерозом, сахарным диабетом и другими факторами риска изучалось протективное действие ИАПФ рамиприла и антиоксиданта -витамина Е). Оказалось, что снижение уровня АII приводит к существенному клиническому успеху при вторичной профилактике ИБС и замедлению прогрессирования атеросклероза. Именнно это и обусловило пристальный интерес делегатов к роли АII в атерогенезе. Взаимосвязь повышенной активности АII и прогрессии атеросклероза стала одной из основных тем конгресса. В своем программном докладе C.Jonston подчеркнул, что к основным достижениям науки ХХ в. следует отнести утверждение в качестве основной, ведущей теории развития атеросклероза воспалительную теорию, в которой центральное место отводится проникновению и адгезии циркулирующих моноцитов в эндотелий сосудов. Поэтому кардинальным стал вопрос: "Почему изменяются свойства эндотелия?". Роль повышенной активности РААС в изменении функции эндотелия в последние годы активно изучается. Но пока имеются только разрозненные факты о влиянии повышенной активности РААС на функцию эндотелия, не объединенные еще в одну теорию. Так были доложены результаты работ J.Kim, J.Wiener, в которых доказано, что терапия лозартаном приводит к заметному снижению синтеза поверхностных молекул эндотелия, обусловливающего адгезии моноцитов и запуск атерогенеза. Отмечена прямая корреляционная связь уровня АII и выраженности адгезия моноцитов. Наряду с этим было сообщено (работа G.Nickening и O.Jung) о связи уровней ЛПНП в плазме и депонированных окисленных ЛПНП в эндотелии с уровнем АII. Значение этого наблюдения трудно переоценить, так как впервые выявлено потенциирующее действие АII на атерогенез. А факт того, что АII в избытке присутствует у всех больных артериальной гипертензией, сахарным диабетом, ИБС, делает это наблюдение важным для клиники. Оценке роли АII в переходе бляшки в нестабильное состояние посвящено много исследований. В частности, было сообщено о работах F.Diet и M.Ohishi о повышении (оценивалось иммунохимическим методом) уровня АII в гладкомышечных клетках и моноцитах нестабильной бляшки. Именно моноциты, стимулированные АII, начинают в избытке стимулировать металлопротеиназу - фермент, разрушающий коллаген и повышающий вероятность разрыва бляшки (C.Ford). В этих же работах показано, что в случае блокады АТ1-рецепторов лозартаном происходит накопление свободного АII, который, как это доказывают результаты иммунохимического анализа, стимулирует АТ2-рецепторы. Роль этих рецепторов до конца не ясна, но отмечено, что в нестабильной бляшке в результате их стимуляции происходит снижение апоптоза, что может иметь значение в ее стабилизации. Таким образом, первый вывод, который был сделан, касался роли АII в атерогенезе. В ходе развернувшейся дискуссии делегаты пришли к выводу, что блокада АТ1-рецепторов антагонистами АII может оказать благотворное действие как на пусковые этапы атерогенеза, так и на завершающие (фатальные), когда осуществляется переход бляшки в нестабильное состояние. В связи с этим антагонисты АII можно рассматривать как потенциальные препараты длительного лечения атеросклероза. При этом отмечено, что первый клинический опыт будет доступен в 2001 г., когда завершится исследование OPTIMAL (изучение влияния антагониста АII лозартана и ИАПФ каптоприла на выживаемость больных в постинфарктном периоде). К числу вопросов, которые должны быть решены в ближайшие годы, по мнению делегатов, следует отнести вопрос: "На каком уровне блокировать АII?" Блокировать в циркулирующей крови ИАПФ или на уровне АТ1-рецепторов - антагонистами АII ? По сути - это вопрос о том, какой путь синтеза АII (путь АПФ или химазный) имеет большее значение. Предварительные данные показывают большее значение местного (тканевого) синтеза АII (химазный путь) в атерогенезе. Однако речь о новых клинических стандартах воздействия на атерогенез может идти только после завершения крупных многоцентровых исследований (OPTIMAL, VAL-HeFT, CALM). Сегодняшний же уровень знаний позволяет с умеренным оптимизмом говорить о положительном эффекте сочетания статина закора и антагониста АII в борьбе с атеросклерозом (G.Jonson). Вопрос блокады повышенной активности РААС был одним из наиболее важных, так как накопленные данные и реальное воплощение их в жизнь далеки от идеала. В докладах A.Struthers и K.Weber был дан подробный анализ методологии и клинических стандартов применения блокаторов повышенной активности нейрогормонов РААС. Важнейшим исследованием последнего периода является исследование RALES-004, в котором к базовой терапии сердечной недостаточности ИАПФ и петлевыми диуретиками (1663 пациента с сердечной недостаточностью III и IV функционального класса по классификации NYHA с фракцией выброса меньше 30%) был добавлен спиронолактон альдактон в стартовой дозе 25 мг 1 раз в сутки. Первичной целью этого исследования было определение влияния добавления альдактона к стандартной терапии на общую смертность. Результаты 2-летнего наблюдения показали, что самостоятельная блокада альдостерона (а не опосредованная через снижение уровня АII ИАПФ или антагонистами АII) дает значимый клинический эффект. Так, риск развития летального исхода снизился на 30%, а риск сердечно-сосудистой смерти - на 31%. Эти результаты позволили рассматривать альдактон как обязательный препарат современного стандарта лечения сердечной недостаточности. Однако результаты анализа показали, что его реальное применение остается крайне низким. Так, в Швеции он применяется в 7, Германии в 31, Великобритании в 20% случаев. В ходе развернувшейся дискуссии делегаты поддержали идею о необходимости более широкого внедрения в практику повседневной терапии сердечной недостаточности альдактона. Другим открытым вопросом блокады РААС является вопрос о дозах ИАПФ и антагонистов АII. Так, председательствовавший на сессии проф. P.Corvol подчеркнул, что, к сожалению, ведущей в последние годы остается тенденция применения низких суточных доз ИАПФ. Так, средняя доза ИАПФ эналаприла в США составила 9,95 мг, во Франции - 10,3 мг. Хотя все результаты по продлению жизни пациентов получены в исследованиях, в которых дозы как минимум в 2 раза превышали указанные. Во многом это обусловлено неоправданным страхом врачей перед побочными реакциями. Так, в ходе дискуссии J.Gleland привел данные, что 74% врачей опасаются развития кашля у своих пациентов, в то время как, по данным крупных многоцентровых исследований, кашель, препятствующий приему препарата, развивается в среднем в 4% случаев. В ходе дискуссии еще раз были упомянуты результаты исследования ATLAS (сопоставление эффективности низких и высоких доз ИАПФ лизиноприла), в ходе которого был установлен клинический эффект больших доз этого препарата - снизился комбинированный показатель смертность+госпитализации. Таким образом, в ходе дискуссии делегаты пришли к выводу, что в каждом конкретном случае необходимы титрация дозы и ее повышение до максимально возможного уровня. Вопрос о дозах антагонистов АII остается открытым. Имеются данные исследования ELITE-II - оценка влияния на выживаемость однократной стартовой дозы лозартана 1- 50 мг и максимальной дозы каптоприла 150 мг в сутки. Показано, что эффекты препаратов в указанных дозах эквивалентны. Четких указаний в отношении доз антагонистов АII нет. Общей рекомендацией дискуссии стал ориентир на личный опыт врача в выборе дозы в каждой конкретной ситуации. В рамках конгресса прошла школа, проведенная J.Gleland, по ведению больных с сердечной недостаточностью. Важнейшими вопросами на школе стали периодичность и объем рутинного наблюдения за пациентом с высоким функциональным классом сердечной недостаточности. Суть проблемы в первую очередь экономическая, так как вовлечение врача в процедуру рутинного посещения больного с сердечной недостаточностью на дому непомерно дорого. Для решения этого вопроса было проведено исследование среди жителей города Глазго в Великобритании. Специально обученные медицинские сестры в течение 78 мес с частотой 1 раз в месяц посещали больных на дому, взвешивали их, уточняли режим приема прописанных препаратов, а при ухудшении состояния рекомендовали госпитализацию или специальную консультацию врача. Результаты исследования впечатляющие. Смертность в группе регулярно контролируемых пациентов снизилась на 37%. Второй вопрос практического ведения больных - это вопрос полипрогмазии при лечении сердечной недостаточности. И здесь помимо экономического аспекта возникает аспект комплаенса. Так, реальный комплаенс у больных с сердечной недостаточностью составляет 70-75%, что существенно снижает эффект лечения. Стандарты сегодняшнего дня требуют использования при лечении сердечной недостаточности не менее 5 препаратов ежедневно. Это ИАПФ (SOLVD), петлевой диуретик, спиронолактон (RALES-004), b-блокатор (MERIT-HF, CIBIS-II), дигоксин (Dig). Однако реально все 5 препаратов получают от 8 до 10% пациентов. Низким остается применение в повседневной практике b-блокаторов (Швеция - 50%, Германия - 46%, Великобритания - 27%) и ИАПФ (назначаются 32 - 45% пациентов), что не позволяет говорить о принципиальном росте этого показателя по сравнению с результатами исследования Euro-Aspire 4-летней давности. Данные по использованию спиронолактона ранее были приведены в статье. В ходе дискуссии делегаты пришли к выводу, что при ведении пациентов, страдающих сердечной недостаточностью, необходимо сочетание ухода и контроля за ними средним медицинским персоналом со стремлением к максимальному выполнению стандарта лечения. К числу нерешенных вопросов делегаты отнесли вопрос о ежедневном контроле за эффективностью применения петлевых диуретиков. Логическим продолжением школы по ведению больных с сердечной недостаточностью стал симпозиум по применению ИАПФ. Наиболее важный вывод симпозиума состоит в том, что 1 год приема ИАПФ или антагониста AII снижает вероятность госпитализации пациента примерно на 37%, что окупает затраты на препараты. J.Gleland привел данные по снижению среднего койко-дня по сердечной недостаточности в Швеции на 2,5 дня (сегодня составляет 8 койко-дней) и в Великобритании на 1,7 дня (сегодня составляет 14,4 койко-дня). Центральным моментом конгресса стал доклад B.Pitt, посвященный закончившемуся исследованию ELITE-II. Основной идей этого исследования было предположение, что антагонист AII лозартан будет более эффективен, чем ИАПФ в снижении риска общей смертности у больных с сердечной недостаточностью, причем при этом будет лучше переноситься. В исследование было включено 3152 пациента с фракцией выброса менее 40% (сердечная недостаточность II-IV функционального класса), не принимавших ИАПФ как минимум 3 мес. Больные были рандомизированы в две группы: 1-я группа - лечение антагонистом AII лозартаном в дозе 50 мг 1 раз в сутки, 2-я - лечение ИАПФ каптоприлом в дозе 150 мг в сутки (по 50 мг 3 раза). Средняя продолжительность наблюдения 18,5 мес (табл. 1). Таблица 1. Сопоставление 2 групп по основным показателям и применяемой терапии (в%) Показатель и терапия Антагонист AII лозартан (n = 1578) ИАПФ каптоприл (n = 1574) Функциональный класс II 49 49 III 45 45 IV 6 6 Фракция выброса 31,1 31,1 Сердечные гликозиды 49,3 49,8 Диуретики 77,2 77,8 b-блокаторы 24,3 23,3 Таким образом, сопоставляемые группы идентичны по всем показателям. Результаты этого исследования представлены в табл.2. Таблица 2 Показатель Лозартан Каптоприл р Общая смертность 17,7% (n = 280) 15,9% (n = 250) 0,16 Внезапная смерть+успешная реанимация 9,0% (n=142) 7,3% (n=115) 0,08 Общая смертность+госпитализация 46,7% 44,9% 0,21 Частота отмены препарата 9,4% 14,5% 0,01 Из данных таблицы следует, что каптоприл имеет преимущество по такому показателю как внезапная смерть+успешная реанимация. При анализе причин летального исхода не отмечено преимуществ того или другого препарата. Лозартан переносится достоверно лучше, чем каптоприл. Таким образом, лозартан не имеет преимуществ по сравнению с каптоприлом и может рассматриваться как препарат выбора при непереносимости ИАПФ. В ходе дискуссии до докладу были подняты следующие вопросы: 1) адекватны ли и сопоставимы ли дозы 2 препаратов, 2) оправдана ли монотерапия в борьбе с повышенной активностью нейрогормонов (применение b-блокаторов не превысило 24%, так как по протоколу число больных, получающих b-блокаторы, не могло быть выше 25%). В ответах B.Pitt подчеркнул, что дозы препаратов были адекватны, поскольку такие же дозы были использованы в предыдущем исследовании ELITE-I. Однако при этом он уклонился от прямого ответа о роли фиксированных доз (не достигнутых в результате титрации) в лечении сердечной недостаточности. Говоря о монотерапии в коррекции повышенной активности нейрогормонов, автор сделал заключение о необходимости проведения субанализа в исследовании ELITE-II (эффективность сочетания лозартан+b-блокатор и каптоприл+b-блокатор). Предварительная оценка позволяет высказаться в пользу максимальной блокады нейрогормональной системы. Однако только точный анализ результатов позволит поставить точку в этом вопросе. В ходе дискуссии делегаты пришли к выводу, что многие вопросы патогенеза сердечной недостаточности остаются еще неясными. Так, в свете исследования ELITE-II не ясна роль тканевого синтеза AII. Клинически не оценено значение брадикинина (количество брадикинина повышается при лечении ИАПФ, он оказывает вазодилатирующий эффект). Однако результаты исследования ELITE-II позволяют рассматривать лозартан во всех случаях непереносимости ИАПФ как препарат первого выбора. Вопросы, обсуждавшиеся в ходе дискуссии по результатам исследования ELITE-II, во многом пересекаются с обсуждением доклада T.Gordon, посвященного тенденциям в блокаде РААС. По сути важнейшим является вопрос, даст ли дополнительный эффект присоединение к терапии ИАПФ антагонистов AII. Первый имеющийся опыт - исследование RESOLVD (было приостановлено из-за роста числа побочных эффектов и летальных исходов при сочетании антагониста AII кандесартана и иАПФ эналаприла). Однако в основу рассуждений рабочих групп, планирующих исследования подобного рода, были положены следующие доводы: При блокаде АПФ произойдет: уменьшение образования AII в циркулирующей крови; увеличение количества AI и его метаболитов AT(1-7), обладающих вазодилатирующим эффектом; увеличение количества брадикинина, что приведет к мощному вазодилатирующему эффекту. При блокаде АТ1-рецепторов: AII не сможет реализовать вазоконстрикторный эффект; в сыворотке накопится избыток AII; стимуляция рецепторов АТ2 приведет к вазодилатации, влиянию на апоптоз; повысится образование AIII и AIV, обладающих вазодилатирующим эффектом. Клинический эффект от сочетания этих препаратов обещает быть значимым именно поэтому, несмотря на итоги исследования RESOLVD. Начались два новых исследования. Первое - VALIANT. Главная цель этого исследования - изучение влияния блокады РААС у больных после острого инфаркта миокарда препаратами валсартан (антагонист AII), каптоприл (ИАПФ), валсартан+каптоприл на общую смертность. Второе - VAL-HеFT. Главная цель этого исследования - изучение клинической значимости и эффективности присоединения к базовой терапии ИАПФ у больных с сердечной недостаточностью антагониста AII валсартана. Результаты этого исследования будут получены уже в 2000 г. Они позволят ответить на вопрос о клиническом значении сочетания двух препаратов: ИАПФ и антагониста AII. По сути это и будет ответ на вопрос о роли брадикинина и обусловленной им вазодилатации в лечении больных с сердечной недостаточностью. Сегодня сформировалось отношение к артериальной гипертензии как к одной из важнейших предпосылок в развитии сердечной недостаточности. Что сделало актуальным вопрос "Эффективна ли блокада AII на всех этапах движения пациента от артериальной гипертензии к сердечной недостаточности?". Именно с этого вопроса начал свой доклад S.MacMahon Почему такое пристальное внимание к артериальной гипертензии и особенно к блокаде AII. Председательствующий на симпозиуме P.Meredith привел следующие цифры (табл.3). Таблица 3. Сравнение (в %) контролируемого АД и просто леченые в ряде стран Страны Контролируемого АД (%) США 27 Канада 16 Финляндия 20 Испания 20 Австрия 19 Великобритания 6 Германия 22,5 Индия 9 Заир 2,5 Отличие контролируемого АД от просто леченого составляет в этих странах в среднем 15 мм рт.ст. для систолического АД и 8 мм рт.ст. для диастолического АД. То есть провозглашенная цель (снизить АД до 138/82 мм рт.ст.) по-прежнему не достигнута в отношении основной массы пациентов. В основном это происходит из-за низкого комплаенса и низкой приверженности пациентов к гипотензивным препаратам стартового лечения. Очевидно, что частая смена препарата снижает и без того невысокий комплаенс, а процент сохранивших приверженность стартовому препарату через 1 год регулярного приема составил для антагониста AII лозартана 64%, ИАПФ - 58%, антагониста кальция -50%, b-блокатора - 43%. Таким образом, блокада AII позволяет надеяться на лучший комплаенс при лечении артериальной гипертензии. Приведенное в докладе S.MacMahon исследование с перекрестным двойным дизайном 2 препаратов - кандесартана (антагонист AII) и лизиноприла (ИАПФ) показало, что эти два препарата одинаково эффективно снижают АД. Меньшее количество побочных эффектов у антагониста AII ставил его на первое место. Назначение средних терапевтических доз антагониста AII позволяет надеяться на снижение систолического АД примерно на 10-12 мм рт.ст. и диастолического АД примерно на 6-7 мм рт.ст. в популяции регулярно принимающих препарат. В ходе развернувшейся дискуссии делегаты пришли к выводу, что назначание антагониста AII как препарата первой линии при лечении артериальной гипертонии более оправдано, так как меньшее количество побочных явлений делает такую терапию более эффективной. На симпозиуме по артериальной гипертонии вновь был поднят вопрос о сочетании антагониста AII и ИАПФ. Из исследования НОТ известно, что добиться диастолического давления равного 80 мм рт. ст. или менее при монотерапии удается только у каждого 5- го пациента. Таким образом, реальностью становится терапия несколькими препаратами, один из которых обязательно мочегонный препарат. В этой связи вопрос o том, даст ли дополнительный клинический эффект (в первую очередь органопротективный) сочетание ИАПФ и антагониста AII, является актуальным. Так, данные исследования CALM (комбинированная терапия кандесартаном и лизиноприлом) и исследования, в которых сочетались лозартан и эналаприл, показали, что через 24 нед нефропротективный и гипотензивный эффекты были более выражены в группах комбинированного лечения. Возможно, эти эффекты обусловлены брадикинином. Однако влияние такой комбинированной терапии на отдаленные исходы и общую смертность остается еще неизученным. Заключительная дискуссия делегатов конгресса зафиксировала отношение к антагонистам AII как к препаратам первой линии в лечении артериальной гипертензии и препаратам второй линии при лечении сердечной недостаточности. Были сформулированы задачи для последующих исследований: Клиническая роль сочетания АПФ и антагонистов AII в лечении больных артериальной гипертензией и сердечной недостаточностью. Клиническая роль присоединения антагонистов AII к базовой терапии прогрессии атеросклероза. Оценка истинного значения и влияние блокады химазного пути синтеза AII, а также брадикинина на выживаемость больных с сердечной недостаточностью.