Sistemnaya bezopasnost' feksofenadina gidrokhlorida

Abstract

В настоящей статье рассматривается системная безопасность фексофенадина гидрохлорида, которая изучалась во время исследований препарата.

Full Text

Фексофенадин - высокоспецифичный блокатор Н1-гистаминовых рецепторов по безопасности, не отличающийся от плацебо. В плацебо-контролируемых исследованиях у больных сезонным аллергическим ринитом (САР) и хронической идиопатической крапивницей характер и частота нежелательных явлений были сопоставимыми в группах фексофенадина и плацебо. Фексофенадин не оказывал влияния на способность управлять автомобилем и психомоторную функцию и улучшал качество жизни больных САР. Фексофенадин обладает высоким индексом безопасности и хорошо переносится у больных с нарушением функции почек и печени, а также детей и пожилых людей. Признаков клинически значимого взаимодействия с другими препаратами не выявлено. В отличие от некоторых других антигистаминных средств, таких как лоратадин и цетиризин, фексофенадин является истинным неседативным препаратом; при его использовании даже в высоких дозах не отмечено дозозависимого нарастания седативного эффекта. Фексофенадин выпускается в виде гидрохлорида. Рекомендуемая доза фексофенадина гидрохлорида составляет 120 мг/сут при САР (120 мг один раз в сутки или 60 мг два раза в сутки) и 180 мг один раз в сутки при хронической идиопатической крапивнице. Введение В настоящей статье рассматривается системная безопасность фексофенадина гидрохлорида, которая изучалась во время исследований препарата. Частота нежелательных явлений при использовании фексофенадина в этих исследованиях не отличалась от таковой при приеме плацебо и не зависела от дозы. Возможность увеличения дозы при отсутствии роста частоты нежелательных явлений может быть полезной при лечении больных хронической идиопатической крапивницей, например, в тех случаях, когда для достижения оптимального симптоматического эффекта блокаторы Н1-гистаминовых рецепторов приходится назначать в дозах, превышающих обычные рекомендуемые. Клинико-фармакологические исследования Влияние на способность управлять автомобилем/психомоторную функцию Эффекты фексофенадина (по отдельности или в сочетании с алкоголем) на вождение и психомоторную функцию были изучены в двойном слепом, плацебо-контролируемом, перекрестном исследовании у 24 здоровых добровольцев. Фексофенадина гидрохлорид применяли ежедневно в дозах 120 или 240 мг однократно или в два приема (по 60 или 120 мг). В качестве контроля и положительного контроля использовали соответственно плацебо и клемастин в дозе 2 мг, которые назначали два раза в сутки в разные дни. Тесты на психомоторную функцию (критический трекинг, время реакции и устойчивость внимания) и стандартизованный тест на вождение в реальных условиях проводили через 1,5-4 ч после приема утренней дозы препаратов на 1, 4 и 5-й дни каждой серии исследований. На 5-й день перед тестированием пациенты получали умеренную дозу алкоголя. Таблица 1. Показатели фармакокинетики фексофенадина у больных с нарушением функции печени Показатели Здоровые добровольцы (средние показатели) Больные с нарушением функции печени легкое или умеренное (n=10) умеренное или выраженное (n=7) AUC(0) (ч.нг/мл) 1788,10 1699,91 (40) 2176,02 (78) Cmax (нг/мл) 248,73 268,48 (55) 281,28 (68) tmax (ч) 2,62 1,55 (47) 2,29 (42) Клиренс при приеме внутрь (л/ч) 47,98 50,01 (38) 56,06 (72) t1/2 (ч) 13,74 11,29 (35) 16,01 (35) Почечный клиренс (л/) 3,63 4,09 (41) 3,63 (36) Приведены средние значения, в скобках - коэффициент вариации. AUC(0) - площадь под кривой концентрации время от 0 до бесконечности, Cmax - максимальная концентрация в плазме, tmax - время достижения максимальной концентрации в плазме, t1/2 - терминальный период полувыведения Фексофенадин в любых дозах не влиял на способность управлять автомобилем, в то время как клемастин в сравнении с плацебо значительно ухудшал вождение на 1 и 4-й день. Ни клемастин, ни фексофенадин не усиливали действие алкоголя на способность управлять автомобилем. Авторы пришли к выводу о безопасности применения фексофенадина гидрохлорида в дозах до 240 мг/сут для пациентов, садящихся за руль автомобиля. Взаимодействие с другими препаратами Фексофенадин подвергается минимальному системному метаболизму (около 5%) при приеме внутрь у человека. После приема 60 мг фексофенадина гидрохлорида выводилось 92% дозы: 80% с калом и 12% с мочой. Большая часть дозы выводилась в неизмененном виде. При применении фексофенадина гидрохлорида внутрь в дозе 120 мг два раза в сутки (эта доза в 1,33 раза превышает максимальную рекомендуемую суточную дозу) в сочетании с кетоконазолом 400 мг один раз в сутки или эритромицином 500 мг три раза в сутки у здоровых взрослых добровольцев в равновесном состоянии не было выявлено статистически значимого увеличения длительности интервала QT (QTc). Комбинация фексофенадина гидрохлорида с кетоконазолом или эритромицином оказалась безопасной и хорошо переносимой. Тщательные исследования показали, что фексофенадин не оказывает существенного влияния на QTc даже в дозах, которые значительно превышали обычные терапевтические. При использовании фексофенадина гидрохлорида в комбинации с эритромицином или кетоконазолом выявлено увеличение площади под фармакокинетической кривой фексофенадина в 2-2,6 раза (без увеличения длительности периода полувыведения). Однако значения AUC находились в пределах уровней, безопасность которых была установлена в адекватных контролируемых исследованиях. Увеличение концентрации фексофенадина в плазме связывают с усилением его транспорта в желудочно-кишечном тракте в присутствии эритромицина и кетоконазола. Фексофенадин не влиял на фармакокинетику кетоконазола и эритромицина. Применение у пожилых людей, у больных с нарушением функции печени и почек Фармакокинетика фексофенадина у пожилых пациентов изучалась у 20 здоровых добровольцев в возрасте 65-80 лет. Значительных различий в фармакокинетике препарата по сравнению с людьми молодого возраста выявлено не было. После однократного приема фексофенадина в дозе 80 мг у больных с нарушением функции печени его фармакокинетика была сходна с таковой у здоровых людей (см. табл. 1). Фармакокинетику фексофенадина после однократного приема внутрь в дозе 80 мг изучали у 29 больных, страдающих заболеваниями почек различной тяжести. Четкой связи между клиренсом препарата и тяжестью поражения почек не выявили. Применение у детей В клинических исследованиях 205 пациентов в возрасте 12-16 лет, страдавших САР, принимали фексофенадина гидрохлорид в дозах от 20 до 240 мг два раза в сутки и 646 пациентов в возрасте от 6 до 11 лет принимали препарат в дозах от 15 до 60 мг два раза в сутки в течение до 2 недель. Нежелательные явления у этих пациентов были сходными с таковыми у пациентов, получавших плацебо, а также больных в возрасте старше 16 лет. Клинические исследования В плацебо-контролируемых исследованиях у 2461 больного частота нежелательных явлений на фоне лечения фексофенадина гидрохлоридом в дозе 20-240 мг два раза в сутки была сходной с таковой при приеме плацебо. Частота нежелательных реакций, включая сонливость, не зависела от дозы. В группах фексофенадина и плацебо число больных, выбывших из исследований раньше времени из-за нежелательных явлений, было сходным (2,2 и 3,3% соответственно). Нежелательные явления, связанные с лечением (т.е. нежелательные реакции, которые, по мнению исследователя, были возможно, вероятно и определенно связаны с исследуемым препаратом) и встречавшиеся с частотой более 1% у больных САР, получавших фексофенадина гидрохлорид 120 мг или 180 мг один раз в сутки, цетиризина гидрохлорид 10 мг один раз в сутки или плацебо, указаны на рис. 1. В клинических исследованиях частота сонливости/седации/утомления была сходной с таковой в группе плацебо. В сравнительном исследовании, в котором применяли фексофенадина гидрохлорид 120 или 180 мг один раз в сутки или цетиризин 10 мг один раз в сутки у больных САР, выявлена тенденция к повышению частоты сонливости у больных, получавших цетиризин (6%), по сравнению с группами плацебо (3%) и фексофенадина (3%). Различие не было статистически достоверным. У 1948 больных САР терапия фексофенадина гидрохлоридом в дозе 60 мг два раза в сутки в сравнении с плацебо сопровождалась более выраженным улучшением качества жизни, которое оценивали с помощью специального вопросника, предназначенного для больных риноконъюнктивитом (р=0,05). У больных, получавших фексофенадин, нарушения работоспособности и активности уменьшились в большей степени, чем у больных группы плацебо. В клинических исследованиях каких-либо изменений массы тела не зарегистрировано. Это свидетельствует о том, что фексофенадин не стимулирует аппетит. Частота других стимулированных реакций (например, спазм мышц, судороги и антихолинергические реакции, такие как бессонница, нервозность, раздражительность, тремор и тахикардия) была сходной с таковой в группе плацебо, как и частота нейропсихиатрических нарушений, таких как тревога, спутанность сознания, депрессия, галлюцинации и психоз. Частота антихолинергических эффектов, таких как расширение зрачков, затуманивание зрения, сухость во рту, задержка мочи, запоры и импотенция, была сходной в группах фексофенадина и плацебо. Частота и выраженность лабораторных нарушений в клинических исследованиях также были сходными у больных, получавших фексофенадин и плацебо. Обсуждение Блокаторы Н1-гистаминовых рецепторов широко используются при различных заболеваниях, не угрожающих жизни, таких как аллергический ринит или хроническая идиопатическая крапивница. В связи с этим необходимо тщательно оценивать коэффициент риск:польза таких препаратов. Результаты изучения безопасности фексофенадина, приведенные в статье, свидетельствуют о том, что риск, связанный с его применением, исключительно низкий в сравнении с ожидаемой пользой лечения. Отсутствие увеличения частоты седации при повышении дозы препарата в сочетании с явным отсутствием нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы отличают фексофенадин от других блокаторов Н1-гистаминовых рецепторов.