Patologicheskaya anatomiya khronicheskogo obstruktivnogo bronkhita i bronkhial'noy astmy: skhodstva i razlichiya

Full Text

Список сокращений БА - бронхиальная астма ПЯЛ - полиморфноядерные лейкоциты ВИП - вазоактивный интерстициальный пептид СР - субстанция Р НЭП - нейтральная эндопептидаза ХОБ - хронический обструктивный бронхит На рубеже веков хронические неспецифические заболевания легких выходят на 3-е место по распространенности, заболеваемости и смертности среди других видов патологии. Известно, что смертность от бронхиальной астмы (БА), по данным разных авторов, колеблется от 3,4 до 8,1%, от хронических обструктивных болезней легких (ХОБЛ) - 18,6 на 100 000, в России в 1999 г. этот показатель составил 31,9 на 100 000 населения. Несмотря на большое число публикаций о хроническом обструктивном бронхите (ХОБ) и БА, остается множество нерешенных вопросов, касающихся взаимоотношений между этими болезнями и возможности перехода одного в другое. Эти вопросы в большей степени связаны с морфологическими особенностями данных заболеваний. Несмотря на то, что большое число исследований посвящены изучению морфологии бронхов при ХОБ и БА, на наш взгляд, существующие описания воспаления в бронхах при этих заболеваниях неоднозначны, и связано это с тем, что изучение морфологических изменений на материале бронхобиопсий и аутопсий имеет некоторые различия. В нерешенных проблемах, связанных с этими заболеваниями, остается вопрос o возможности развития эмфиземы легких и легочного сердца при БА. Некоторые авторы полагают, что ХОБ и БА следует рассматривать не как самостоятельные заболевания, а как состояния, при которых имеет место симптом ограничения воздушного потока. В настоящей статье мы коснемся описания патологической анатомии ХОБ и БА в период обострения и ремиссии на основании данных цитологического исследования, а также изучения бронхобиопсийного и аутопсийного материала и приведем морфологические дифференциально-диагностические признаки, характерные для ХОБ и БА. Мокрота и бронхоальвеолярный смыв (БАС) при ХОБ и БА При обострении ХОБ мокрота обычно бывает слизистого, слизисто-гнойного и гнойного характера. В мокроте присутствует клеточный детрит, в клеточном составе отмечается преобладание нейтрофилов, у курящих могут встречаться "пигментированные" (бурые) макрофаги. При обострении БА характерно наличие в мокроте конденсированной слизи, определяемой цитологически как спирали Куршмана, агрегаты эпителиальных клеток бронхов, представляющие пласты слущенного эпителия (тельца Креола), комплексы эозинофилов и гранулярных мембран лизофосфолипаз (кристаллы Шарко-Лейдена) в сочетании с большим числом дегранулированных эозинофилов и наличием единичных тучных клеток. При обострении ХОБ в БАС отмечают повышение доли нейтрофилов, у курящих больных на ранней стадии развития заболевания преобладают макрофаги и характерно общее повышение цитоза. В супернатанте БАС показано повышение концентрации адгезивных молекул (ICAM) и Е-селектина. В БАС при БА определяется большое количество десквамированного эпителия, чаще в виде пластов. Доля эозинофилов обычно не превышает 15-18%. Биохимические методы позволяют обнаружить продукты секреции эозинофилов - эозинофильный катионный протеин и большой основный протеин. В период ремиссии ХОБ в БАС можно наблюдать умеренное повышение доли нейтрофилов до 4-19%. При БА в этот период встречаются единичные недегранулированные эозинофилы. Изменения эпителия при ХОБ и БА При ХОБ в большинстве наблюдений отмечается бокаловидно-клеточная гиперплазия (рис. 1), в некоторых наблюдениях соотношение между бокаловидными и реснитчатыми клетками достигает 1:1 (в норме оно составляет 1:4-7). При электронно- микроскопических исследованиях было обнаружено, что при этом в бокаловидных клетках происходит усиление признаков секреции в виде вздутых секреторных гранул, а сами клетки выбухают в просвет и находятся на разных стадиях выброса секрета. Ультраструктурные изменения в реснитчатых клетках характеризуются нарушением регулярного расположения ресничек, число которых уменьшается, они оказываются дизориентированными, т.е. расположенными под разным углом к поверхности. Часть ресничек слипается между собой. Тем не менее типичное ультраструктурное строение ресничек (9 пар периферических вокруг одной центральной) сохраняется. Утраченные реснички замещаются неправильными по форме цитоплазматическими выростами, напоминающими микроворсинки. Преобладают клетки с наличием фрагментации и вакуолизации эндоплазматической сети. В эпителиальном слое может увеличиваться число внутриэпителиальных CD8+-, CD3-, CD4-лимфоцитов, встречается умеренное число полиморфно-ядерных лейкоцитов (ПЯЛ). Большое число ПЯЛ, особенно в период обострения, обнаруживают в просветах бронхов всех калибров, небольшое их число можно видеть и в эпителии, и в собственной пластинке слизистой оболочки. В мембранозных бронхах инфильтрация ПЯЛ захватывает в периоды обострения все слои стенки, включая эпителий - развивается пан- или мезобронхит (рис. 2). При длительно существующем хроническом склеротическом (гранулирующем) бронхите в эпителии отмечают уменьшение рядности эпителия, снижение числа секретирующих бокаловидных и реснитчатых клеток, появление участков дисплазии эпителия, а также плоскоклеточной метаплазии (рис. 3). Во всех генерациях бронхов можно обнаружить полиповидные выросты, покрытые, как правило, метаплазированным эпителием. Иногда встречаются участки различных размеров с атрофией эпителиального пласта (рис. 4), когда сохранными остаются лишь клетки базального эпителия. У курящих в мелких мембранозных бронхах наблюдают рост числа секретирующих бокаловидных клеток - иногда до 1,9% в терминальных и респираторных бронхиолах и до 6,7% в бронхиолах, тогда как в норме их доля обычно не превышает 1%. По данным литературы, число клеток Клара (секреторные эпителиальные клетки) в бронхиолах составляет у курящих в среднем 4,3%, в то время как у некурящих оно достоверно выше - 8,3%. В терминальных и респираторных бронхиолах их доля достигает 8 и 14,5% соответственно. Известно, что в норме клетки Клара продуцируют альвеолярный сурфактант или бронхиолоальвеолярный слой гипофазы. Поэтому снижение их числа у курящих больных при ХОБ приводит к уменьшению продукции сурфактанта и гипофазного слоя, что может способствовать развитию очаговых ателектазов и усугублять обструкцию за счет гиперсекреции бокаловидными клетками. При обострении БА в расширенных просветах бронхов определяются слизистые пробки, пласты слущенного эпителия с примесью нейтрофилов, эозинофилов, лимфоцитов, почти полное оголение базальной мембраны (рис. 5), иногда встречаются кристаллы Шарко- Лейдена. В сохраненном эпителии, так же как и при ХОБ, повышается число бокаловидных клеток. В период ремиссии из перечисленных признаков сохраняется лишь бокаловидно-клеточная гиперплазия. В отличие от ХОБ плоскоклеточная метаплазия бронхиального эпителия встречается крайне редко. Базальная мембрана бронхов Электронно-микроскопически было показано, что базальная мембрана состоит из двух компонентов: собственно базальной мембраны толщиной 0,8 мкм, которая отделена от эпителия светлой зоной толщиной 0,6 мкм и широкой зоной, прилежащей к строме, состоящей из коллагеновых и тонких параллельных волокон. При гистологическом исследовании толщина базальной мембраны в норме варьирует от 1,9 до 4,3 мкм. Базальная мембрана бронхов при ХОБ оказывается неравномерно утолщенной, преимущественно за счет базального слоя, тогда как толщина ретикулярного слоя обычно не отличается от нормы или незначительно повышена, но все же достоверно меньше, чем при БА. На отдельных участках можно наблюдать полную деструкцию базальной мембраны или ее выраженный гиалиноз. Считают, что гиалиноз базальной мембраны связан с пропитыванием ее белками плазмы, о чем свидетельствует резко выраженная положительная реакция при ШИК-окрашивании ткани. В период обострения при БА базальная мембрана обычно неравномерно утолщена до 5 мкм, часто видны отдельные проходы в ней, перпендикулярные к просвету бронха, очаговая резорбция отдельных участков базальной мембраны. В настоящее время считают, что это следствие действия эозинофильного катионного и основного щелочного белков эозинофилов. По данным иммуноморфологии, в утолщенных участках базальной мембраны повышена концентрация g-глобулинов, коллагенов II, III, IV типов, фибронектина, продуцируемого пролиферирующими фибробластами. Кроме того, в базальной мембране наблюдали диффузное расположение сывороточного альбумина и фибриногена. Считается, что утолщение базальной мембраны связано с отложением иммунных комплексов. В целом проведенные исследования показали, что толщина базальной мембраны при БА значительно больше и составляет 5,2-8,3 мкм, тогда как при ХОБ - 3,9-4,3 мкм. Таким образом, толщина базальной мембраны является одним из дифференциально-диагностических признаков ХОБ и БА. Подслизистый (субэпителиальный) слой бронхов Клеточная инфильтрация. Наличие незначительного числа макрофагов, лимфоцитов и плазматических клеток в подслизистом слое может быть связано с возрастными изменениями, которые не следует расценивать как патологические нарушения. При воспалительной инфильтрации при ХОБЛ помимо перечисленных клеток непременно присутствуют и ПЯЛ, и умеренное число эозинофилов без дегрануляции. В стенках хрящевых бронхов в силу их строения инфильтрация, как правило, умеренная, не распространяется за адвентициальную оболочку и никогда не принимает форму панбронхита. Однако следует помнить, что при обострении ХОБ выраженность инфильтрации значительно увеличивается, на уровне мембранозных бронхов она распространяется за пределы стенки бронхов вследствие отсутствия в них адвентициальной оболочки. M.Saetta и соавт. (1997) обнаружили увеличение при ХОБ числа макрофагов и Т-лимфоцитов (CD3) при неизменном содержании ПЯЛ, тучных клеток и эозинофилов. Сообщают, что существует прямая взаимосвязь степени выраженности воспаления в стенке бронха и увеличения ее толщины. Эти же авторы считают, что воспаление в мембранозных бронхах является одной из причин развития панацинарной эмфиземы, поскольку выраженность обструкции мелких бронхов зависит от степени воспаления и отека стенки. У курящих больных с ХОБ в воспалительных инфильтратах обнаруживают увеличенное число "пигментированных" макрофагов. У 82% больных ХОБ, по данным литературы, бронхоассоциированная лимфоидная ткань существует в виде фолликулов, подобные фолликулы обнаруживают лишь у 14% лиц, не страдающих ХОБ, а, по данным Л.К.Луньковой и соавт. (1998), в норме они вообще не встречаются. При БА подслизистый слой почти на всем протяжении густо инфильтрирован полинуклеарами и эозинофилами, чаще дегранулированными. Наблюдается выраженный отек стромы и полнокровие расширенных капилляров. В период ремиссии определяются лишь единичные лимфоциты и эозинофилы. Железы подслизистого слоя ХОБ характеризуется гипертрофией желез подслизистого слоя сегментарных и субсегментарных бронхов с переполнением их секретом, гиперплазией слизистых и уменьшением числа серозных клеток, а также расширением протоков желез. В подслизистом слое обнаруживают массивные лимфоидные инфильтраты, окружающие железы, вплоть до образования фолликулов, что особенно выражено у курящих. На аутопсийном, реже биопсийном материале для определения объема, занимаемого железами, используют индекс Рида, определяемый как отношение ширины подслизистого слоя к расстоянию от базальной мембраны до внутренней пластинки хряща. В норме этот показатель составляет 25%, при ХОБ может достигать 75-80%. Другим методом измерения желез подслизистого слоя является метод вычисления их объемной плотности относительно всей стенки бронха. Этот метод более предпочтителен, так как может быть использован для любых срезов бронхов. У лиц, не страдающих ХОБ, этот показатель составляет 6,0-13,4%, у больных ХОБ - 16,0-27,8%. При БА происходит увеличение гиперсекреции слизистых клеток бронхиальных желез в сочетании с изменением вязкостно-эластических и адгезивных свойств слизи. Протоки желез расширяются и переполняются вязким секретом. Мышечная оболочка подслизистого слоя бронхов В фазе обострения ХОБ возникает отек мышечной оболочки бронхов и можно наблюдать явления бронхоспазма, который носит обратимый характер. При исследовании объема мышечной оболочки бронхов при ХОБ Dunnill и соавт. (1969) не обнаружили достоверного увеличения. В то же время, W.M. Thurlbeck (1995) сообщает о двукратном увеличении абсолютной площади мышц в долевых и сегментарных бронхах, при неизменной их площади в трахее. Это свидетельствует о том, что гипертрофия мышечной оболочки носит не генерализованный, а мозаичный характер. При описании мышечной оболочки бронхов наряду с гипертрофией отмечают и гиперплазию миоцитов. По нашим данным, в мембранозных бронхах у больных ХОБ и выраженным легочным сердцем выявлена атрофия мышц и достоверное уменьшение их объемной плотности до 17,6% по сравнению с нормой - 24,1%. В миоцитах по мере прогрессирования ХОБ уменьшается число гранул гликогена с развитием сначала гипертрофии, которая в последующем при деформирующем бронхите мелких бронхов сменяется атрофией, что приводит к экспираторному коллапсу бронхов. Вокруг мышц обнаруживают зоны гиперэластоза, в развитии которого значительная роль принадлежит миофибробластам. Рис. 1. ХОБ, бокаловидно-клеточная гиперплазия эпителия хрящевого бронха. Аутопсия. М., 48 лет. ШИК-реакция, ув. 200. При БА медиаторы тучных клеток приводят к развитию бронхоспазма в мышечных бронхах. При этом гладкие мышцы укорачиваются на 80% от нормы при атопической астме и на 40% - при других формах, появляются контрактуры отдельных миоцитов и развиваются дистрофические изменения, преимущественно в популяции больших миоцитов. Предполагают, что укорочение мышц возникает вследствие воспалительного процесса. Мышечные волокна стенки бронхов, как правило, расположены в виде лент по периметру стенки бронхов. Значительная часть миоцитов находится в состоянии гипертрофии в результате гибели миоцитов в период длительных бронхоспазмов, отдельные миоциты - с признаками выраженной контрактуры или в состоянии дистрофии. При морфометрическом исследовании объемная плотность зачастую не отличается от контрольных значений либо становится меньше (составляет 21,6%), что связано с выраженным отеком стенки. Соединительнотканный каркас бронхов и толщина их стенки При ХОБ происходит увеличение числа коллагеновых волокон в собственной пластинке слизистой оболочки, пучки которых утолщены, местами теряют очертания и формируют поля гиалиноза. В зоне инфильтрации развивается гипертрофия ретикулярных волокон. Хронизация процесса при ХОБ в мембранозных бронхах приводит к разрастанию грануляционной ткани. Считают, что уменьшение потока воздуха в мембранозных бронхах связано в основном с утолщением наружных слоев стенки бронха за счет развития фиброза, что приводит к снижению эластичности стенки и способствует развитию необратимой обструкции. Показано, что при ХОБ происходит уменьшение просвета мышечных бронхов на 80% относительно контроля и необструктивного бронхита. В хрящевых бронхах утолщение стенки связано, в основном, с увеличением объемной плотности подслизистых желез, утолщением и увеличением числа коллагеновых волокон, а также с развитием фиброза мышечной оболочки. В периоды обострения ХОБ в мышечных бронхах встречаются зоны деструкции, которые впоследствии заполняются грануляционной тканью, избыточное разрастание которой может приводить к утолщению стенки и возникновению полипозных выростов в просвет, усугубляющих обструкцию. В период ремиссии ХОБ в крупных хрящевых бронхах происходит деструкция хрящевых пластинок, вплоть до их полной атрофии, а также замещение ее костной тканью, что способствует снижению потока воздуха и коллапсу отдельных сегментов бронхов. Потеря эластичности легочной ткани и способность бронхов к спастическим реакциям являются при ХОБ необратимыми. При хронизации процесса происходит прогрессирующее нарушение структуры и состава коллагенов с последующим фиброзом бронхиальной стенки. При обострении БА наблюдаются выраженный отек стромы и полнокровие расширенных капилляров. В некоторых наблюдениях может иметь место слабовыраженный фиброз в подслизистом слое, связанный с повышением числа миофибробластов. В период ремиссии БА отек стенки бронха отсутствует, однако фиброзные изменения, если таковые имеются, сохраняются. В тех случаях, когда больной БА не получал соответствующей терапии, изменения в бронхах и бронхиолах могут не отличаться от таковых, наблюдающихся при ХОБ. Рис. 2. Облитерирующий фолликулярный бронхиолит III степени - лимфоидная инфильтрация стенки, небольшое количество детрита в просвете. Окраска гематоксилином и эозином,ув. 100. Рис. 3. ХОБ, плоскоклеточная метаплазия эпителия. Бронхобиопсия. М., 57. лет. Окраска гематоксилином и эозином, ув. 160. Рис. 4. ХОБ, атрофия эпителия бронха. Аутопсия. М., 65 лет. Окраска гематоксилином и эозином, ув. 160. Сосуды стенки бронха Наличие умеренного числа сосудов в стенках хрящевых бронхов способствует тому, что в период обострения воспалительный процесс захватывает, в основном, эпителиальный покров и собственную пластинку слизистой оболочки. Здесь воспаление протекает как острое или подострое, при этом редко возникает расплавление стенки. Преобладание серозного компонента воспаления ведет к резкому увеличению толщины слизистого и подслизистого слоев, что может быть связано с повышенной реакцией микроциркуляторного русла в ответ на воздействие биоактивных аминов, вырабатываемых АПУД-системой, расположенной по ходу дыхательной трубки. Напротив, в мелких бронхах сосудистая сеть более развита, что способствует развитию панбронхита. В период ремиссии при ХОБЛ под собственной пластинкой можно наблюдать множество тонкостенных полнокровных капилляров, появление которых расценивают как "неспецифический ангиоматоз". Табл. Патоморфологическая дифференциальная диагностика ХОБЛ и БА Структура Признак ХОБЛ БА Обострение Ремиссия Обострение Ремиссия Мокрота Нейтрофилы, недеграну- лированные Единичные нейтрофилы, макрофаги Эозинофилы, десквамиро- ванный эпителий, Норма, возможны единичные эозинофилы, тельца Креола. недегранулиро макрофаги Спирали Куршмана, кристаллы Шарко- Лейдена ванные эозинофилы Макроскопически Серозная гнойная Деформация и Острое вздутие. Эмфизема, как мокрота в просвете бронхов, утолщение стенок бронхов при утолщение стенки бронхов, пнев- москлероз, Обструкция бронхов всех калибров правило, отсутствует. Бронхи наличии отека центролобу стекловидными обычного вида лярная и панлобулярная+ буллезная эмфизема. пробками свободны. Легочного сердца нет(по данным Легочное сердце литературы, 4- 5%) Микроскопически Просвет бронхов Нейтрофилы, клеточный детрит Единичные нейтрофилы Дегранулированные эозинофилы, пласты десквамированного эпителия Единичные эозинофилы, эпителиальны клетки Эпителий Бокаловидно- клеточная гиперплазия, базально- клеточная пролиферация Атрофия, плоскоклеточная метаплазия, дисплазия, бокаловидно- клеточная гиперплазия, базально- клеточная Десквамация пластов эпителия Наличие метаплазии обсуждается Базальная мембрана В норме или незначительно утолщена В норме или истончена Толщина в 2-3 раза больше нормы. Возможен гиалиноз При отсутствии гиалиноза возможно частичное восстановлени по сравнению обострением Отек стенки Есть Нет Выражен Нет Железы Увеличение объема Увеличение объема Преобладание слизистых клеток над серозными Преобладание слизистых клеток над серозными Мышечная оболочка Гипертрофия в хрящевых бронхах Гипертрофия и/или атрофия преимущественно в бронхиолах Гипертрофия в мышечных бронхиолах, наличие контрактур в миоцитах Эффекторные клетки Нейтрофилы, единичные эозинофилы, тучные клетки(дегрануляция), плазматические клетки, лимфоциты (CD8+, CD3+) Лимфоциты (CD8+, CD3+), плазмоциты, гистиоциты Эозинофилы, тучные клетки, лимфоциты (CD4+) Единичные эозинофилы, лимфоциты При прогрессировании ХОБ и развитии гипертензии малого круга кровообращения в стенках хрящевых бронхов происходит перестройка бронхиальных артерий по типу "замыкающих" с выраженным сужением просвета в результате гипертрофии мышечной оболочки сосудов. Лимфатический дренаж крупных и средних бронхов представлен поверхностными и глубокими сплетениями, а также коллекторами в адвентиции, в то время как в мелких бронхах существует лишь один слой мелких лимфатических сосудов, оканчивающихся на уровне бронхиол. Такое строение лимфатической системы также способствует развитию более выраженного воспалительного процесса в стенке на уровне бронхиол. В периоды обострения воспаления наблюдают явления лимфостаза в стенках бронхов. При БА медиаторы - продукты дегрануляции тучных клеток - воздействуют на целый ряд структур стенки бронхов, определяя морфологические изменения в ранней фазе воспаления. Возникает расширение сосудов подслизистого слоя, прежде всего посткапиллярных венул, что приводит к увеличению пространств между эндотелиоцитами и пропотеванию плазмы в подслизистом слое бронхов, вызывая отек стенки (см. рис.5). Рис. 5. БА, атопическая форма, астматический статус: десквамация эпителия, неравномерно утолщенная гиалинизированная базальная мембрана, отек собственной пластинки слизистой и подслизистого слоя, расширение сосудов, эозинофильная инфильтрация стенки бронха. Аутопсия. М., 20 лет. Окраска гематоксилином и эозином, ув. 200. Заключение При дифференциальной диагностике ХОБ и БА на морфологическом уровне следует учитывать фазу заболевания (обострения или ремиссии). Если в период обострения различия в морфологических признаках воспаления в стенке бронха при этих заболеваниях очевидна, то в период ремиссии дифференциальная диагностика их крайне сложна (см. таблицу). При проведении дифференциальной диагностики ХОБ и БА на основании исследования бронхобиопсий и аутопсийного материала следует основываться на следующих положениях: при ХОБ преобладают макрофагальная и лейкоцитарная реакции; среди субклассов Т-лимфоцитов характерно наличие преимущественно CD8+- клеток (супрессоров), тогда как при астме превалируют CD4+ (хелперы); характерным для БА является наличие гиалиноза базальной мембраны, связанной с субэпителиальным фиброзом и пролиферацией миофибробластов. БА не приводит к формированию эмфиземы легких и легочного сердца.

About the authors

A. L Chernyaev

M. V Samsonova

References

Supplementary files