Ingalyatsionnye glyukokortikosteroidy pri obstruktivnykh boleznyakh legkikh

Abstract

В настоящее время общепризнано, что системные и ингаляционные кортикостероиды (КС) являются наиболее эффективными противовоспалительными препаратами для терапии бронхиальной астмы (БА). Однако по сравнению с оральными стероидами ингаляционные кортикостероиды (ИКС) имеют более безопасный клинический профиль, т.е. при сравнимой эффективности, они обладают значительно меньшим потенциалом вызывать побочные эффекты. По мнению ведущих экспертов в области БА, внедрение в клиническую практику ИКС является революционным событием в терапии БА, и ввиду того, что в настоящее время доказана центральная роль воспалительного процесса слизистой дыхательных путей при БА, ИКС могут рассматриваться как препараты первой линии при хронической БА. Кроме того, в последнее время получены данные об эффективности длительной ингаляционной терапии стероидами при хроническойобструктивной болезни легких (ХОБЛ), что позволяет рекомендовать их более широкое использование при данном заболевании.

Full Text

Список сокращений БА - бронхиальная астма КС - кортикостероиды БАЛ - бронхоальвеолярный лаваж ОФВ1 - объем форсированного выдоха за одну секунду ДИ - дозированный ингалятор ПОС - пиковая объемная скорость ИКС - ингаляционные кортикостероиды ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких В настоящее время общепризнано, что системные и ингаляционные кортикостероиды (КС) являются наиболее эффективными противовоспалительными препаратами для терапии бронхиальной астмы (БА). Однако по сравнению с оральными стероидами ингаляционные кортикостероиды (ИКС) имеют более безопасный клинический профиль, т.е. при сравнимой эффективности, они обладают значительно меньшим потенциалом вызывать побочные эффекты. По мнению ведущих экспертов в области БА, внедрение в клиническую практику ИКС является революционным событием в терапии БА, и ввиду того, что в настоящее время доказана центральная роль воспалительного процесса слизистой дыхательных путей при БА, ИКС могут рассматриваться как препараты первой линии при хронической БА. Кроме того, в последнее время получены данные об эффективности длительной ингаляционной терапии стероидами при хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), что позволяет рекомендовать их более широкое использование при данном заболевании. Механизм действия ИКС ИКС являются высоколипофильными соединениями, они быстро проникают в клетки- мишени, где связываются с цитозольными рецепторами. Комплексы кортикостероид - рецептор быстро транспортируются к ядру, где они связываются КС-специфичными элементами гена, приводя к усилению либо уменьшению транскрипции генов. КС- рецепторы могут также взаимодействовать с факторами транскрипции протеинов в цитоплазме и таким образом влиять на синтез некоторых протеинов независимо от взаимодействия с ДНК в ядре клетки. Прямое подавление транскрипторных факторов, таких как АР-1 и NF-kB, возможно, связано с многими противовоспалительными эффектами ИКС при БА. Таблица 1. Сравнение активности ИКС [Pedersen, O'Byrne; Allergy 1997; 52 (Suppl.39): S1- S34; Weg JG. In: Pulmonary diagnosis and therapy (ed. Khan MG, Lynch JP), Willams, Wilkins; 1997; 143-175)]. Препарат Аффиннос ть к рецептора м Местная активнос ть Системн ая активнос ть Соотношение активности(системная/ме стная активность) Относительн ая биодоступно сть Беклометазо на дипропионат 0,4 0,40 3,50 0,010 90 Будесонид 9,4 1,00 1,00 1,00 100 Флютиказона пропионат 22,0 1,70 0,07 25,00 80-90 Флюнизолид 1,8 0,70 12,80 0,050 21 Триамциноло на ацетонид 3,6 0,30 5,30 0,050 ? Глюкокортикоиды обладают прямыми ингибиторными эффектами на вовлеченные в воспалительный процесс многие клетки, такие как: макрофаги, Т-лимфоциты, эозинофилы, эпителиальные клетки (рис. 1). КС могут также уменьшать количество тучных клеток в дыхательных путях, хотя и не оказывают влияния на высвобождение из них медиаторов во время аллергических реакций. Эпителиальные клетки дыхательных путей могут также быть важной мишенью для ИКС, и подавление медиаторов, высвобождаемых из этих поверхностных клеток, позволяет контролировать воспаление в стенке бронха. КС подавляют образование лимфоцитами и макрофагами многих медиаторов, таких как интерлейкины 1, 2, 3, 4, 5, 13, TNFa, RANTES, GM-CFS, что может являться наиболее важным механизмом противовоспалительной активности глюкокортикоидов, так как цитокины играют ключевую роль в развитии и поддержании эозинофильного и нейтрофильного воспаления. КС снижают сосудистую проницаемость вследствие действия воспалительных медиаторов и ведут к разрешению отека дыхательных путей. КС также обладают прямым ингибиторным эффектом на секрецию гликопротеинов слизи из подслизистых желез дыхательных путей, приводя к уменьшению образования бронхиального секрета. Рис.1. Клеточные эффекты кортикостероидов (P.J.Barnes, S.Godfrey; Asthma Therapy, 1998). ИКС повышают чувствительность гладкомышечных клеток бронхов к 2-агонистам и предотвращают либо ведут к обратному развитию тахифилаксии к этим препаратам. На молекулярном уровне КС повышают транскрипцию гена 2-рецепторов в легких человека. Таблица 2.Депозиция ИКС в легких [S. Edsbacker. Drugs 1999; 58 (Suppl.4): 7-16; Barnes P.J., Pedersen S., Busse W. Am J. Respir Crit Care Med 1998; 157: S1-S53] Препарат, устройство, Депозиция (%) от пропеллент Доставленной дозы отмеренной дозы Беклометазон, ДИ, CFC 4 3 Беклометазон, ДИ Аутохалер, HFA 59 Беклометазон, ДИ, HFA 56 40 Будесонид, ДИ, CFC 16 15 Будесонид, ДИ - спейсер Небухалер, CFC 76 34 Будесонид суспензия, небулайзер Pari LC-Jet 58 14 Флюнизолид, ДИ, CFC 20 17 Флюнизолид, ДИ спейсер Ингакорт, CFC 28 Флюнизолид, ингалятор 40 Respimat Флюнизолид, ДИ, HFA 27 23 Флюнизолид, ДИ спейсер Аэрохалер, HFA 73 40 Флютиказон, ДИ, CFC 25 Флютиказон, ДИ, HFA 28 Будесонид, ПИ Турбухалер 32 Флютиказон, ПИ Дискхалер 11 Флютиказон, ПИ Аккухалер“/Дискус 16 Примечание. Данные представлены в % от отмеренной или доставленной дозы, где доставленная доза-доза, полученная пациентом; отмеренная доза-доза, полученная пациентом + доза, оставшаяся в устройстве. ПИ - порошковый ингалятор, CFC - хлорфлюорокарбон (фреон), HFA-гидрофлюороалкан. Таблица 3. Исследование in vitro доставки будесонида при помощи систем небулайзер-компрессор [Smaldone GC. и соавт., 1998] Небулайзер Компрессор Доставка, % аэрозоля (SD) Pari LC Jet Plus Pulmo-Aide 17,8 (1,0) Pari LC Jet Plus Pari Master 16,6 (0,4) Intertech Pulmo-Aide 14,8 (2,1) Baxter Misty-Neb Pulmo-Aide 14,6 (0,9) Hudson T-Updraft II Pulmo-Aide 14,6 (1,2) Pari LC Jet Pulmo-Aide 12,5 (1,1) DeVilbiss Pulmo-Neb Pulmo-Aide Traveller 11,8 (2,0) DeVilbiss Pulmo-Neb Pulmo-Aide 9,3 (1,4) Ингаляционные глюкокортикостероиды при БА Сравнение ингаляционных стероидов Проведено большое количество исследований, сравнивавших относительную эффективность и безопасность различных препаратов ИКС. Сравнительная оценка ИКС очень сложна, так как кривая доза-ответ имеет уплощенный профиль, и кроме того, различные препараты ИКС применяются с помощью различных ингаляторов, что также влияет на результаты сравнения. В настоящее время принято считать, что дозы беклометазона, будесонида и флюнизолида сравнимы по своей эффективности и числу развития побочных эффектов. Исключение составляет флютиказон, эффективная доза которого соотносится как 1 : 2 по сравнению с другими ИКС. Сравнению эффективности флютиказона с препаратами будесонид и беклометазон в дозах, вдвое больших, чем для флютиказона, был посвящен метанализ N.Barnes и соавт., который показал, что флютиказон в половинных дозах обладает такой же эффективностью или даже более эффективен (по влиянию на функциональные показатели), чем другие ИКС, причем данный положительный эффект достигается при меньшем подавлении функции коры надпочечников (табл. 1), т.е. по сравнению с другими препаратами флютиказон у больных БА обладает лучшим соотношением эффективность/безопасность. Влияние устройств доставки на эффективность терапии ИКС Эффективность ИКС зависит не только от их химической структуры, но и от устройства доставки аэрозоля в дыхательные пути. Идеальное устройство доставки должно обеспечивать депозицию большой фракции препарата в легких, быть достаточно простым в использовании, надежным, быть доступным для применения в любом возрасте и при тяжелых стадиях заболевания. Доставка препарата в дыхательные пути зависит от множества факторов, важнейшим из которых является размер частиц лекарственного аэрозоля. Для ингаляционной терапии представляют интерес частицы размерами до 5 мкм (респирабельные частицы). Фракция препарата, доставленного в дыхательные пути, зависит больше от комбинации - препарат/устройство доставки, чем собственно от самого устройства. Депозиция ИКС при использовании различных комбинаций препарат/устройство доставки может отличаться на порядок (табл. 2). Рис.2.Терапия: взрослые и дети старше 5 лет Предпочтительная терапия выделена жирным шрифтом Образование больного необходимо на каждом этапе Длительная контролирующая терапия Терапия, облегчающая симптомы * Ступень 4 тяжелое течение Ежедневная терапия: ИКС 800-2000 мкг пролонгированные бронходилататоры: или медленно-высвобождаемые Бронходилататоры короткого действия: 2-агонисты по потребности теофиллины, или пролонгированные ингаляционные 2-агонисты, или пероральные 2-агонисты длительного действия возможен прием пероральных стероидов * Ступень 3 течение средней тяжести Ежедневная терапия: ИКС более 500 мкг, если необходимо: пролонгированные бронходилататоры: или пролонгированные ингаляционные2-агонисты, или теофиллины, или пероральные 2-агонисты длительного действия (более эффективный контроль симптомов астмы может быть достигнут при сочетании пролонгированных ингаляционных 2-агонистов и низких-средних доз ингаляционных стероидов по сравнению с повышением дозы стероидов) Бронходилататоры короткого действия: 2-агонисты по потребности не чаще 3-4 раз в 1 день * Ступень 2 легкое персистирующее течение Ежедневная терапия: или ИКС 200-500 мкг, или кромогликат, или недокромил, или пролонгированные ингаляционные 2-агонисты, или медленно- высвобождаемые теофиллины, антагонистов лейкотриеновых рецепторов, хотя их позиция нуждается в уточнении Бронходилататоры короткого действия: 2-агонисты по потребности не чаще 3-4 раз в 1 день рассмотреть возможность назначения антагонистов лейкотриеновых рецепторов, особенно при аспириновой астме или астме физического усилия * Ступень 1 легкое интермиттирующее течение Не требуется Бронходилататоры короткого действия: 2-агонисты по потребности, реже 1 раза в неделю Интенсивность терапии зависит от тяжести приступов Ингаляционные 2- агонисты или кромогликат перед физической нагрузкой или контактом с аллергеном Ступень вниз Оценка терапии каждые 3-6 мес. Если контроль обеспечен в течение 3 мес, возможно постепенное снижение интенсивности терапии на ступень вниз. Ступень вверх Если контроль не достигнут, повышение ступени. Однако сначала: проверить ингаляционную технику больного, коплаенс, контроль среды (элиминация аллергенов и других средовых триггеров). *Дозы ИКС: эквивалент для беклометазона дипропионата, будесонида и флюнизолида. Global Initiative for Asthma (GINA). WHO/NHLBI, 1998 Создание новых безфреонных дозированных ингаляторов (ДИ) с наполнителем HFA- 134a (HFA-беклометазон) позволило также значительно уменьшить и размер частиц аэрозоля: срединный массовый аэродинамический диаметр частиц беклометазона снижен до 1,1 мкм (по сравнению с 3,5 мкм при использовании ДИ с фреоном), что приводит к повышению депозиции препарата в несколько раз. Использование спейсера большего объема (около 750 мл) позволяет не только уменьшить нежелательную депозицию препарата в полости рта и улучшить выполнение пациентом дыхательного маневра, но и значительно (до 2 раз) увеличить доставку препарата в легкие. Для детей, пожилых и тяжелых больных небулайзеры являются основным средством доставки ингаляционных препаратов в дыхательные пути. С учетом физических свойств препарата будесонид (суспензия) рекомендовано использовать определенные сочетания небулайзер-компрессор (табл. 3). Ультразвуковой небулайзер является малоэффективной системой доставки лекарственных суспензий. Клиническая эффективность ИКС при БА ИКС являются самыми эффективными препаратами для терапии БА. В одном из первых рандомизированных контролированных исследований, посвященном использованию ИКС у больных БА, было показано, что системные кортикостероиды и ИКС равноценны по своей клинической эффективности, однако прием ИКС значительно снижает риск развития побочных эффектов (5 и 30% в группах ИКС и оральных кортикостероидов). Эффективность ИКС в дальнейшем была подтверждена уменьшением симптомов и обострений БА, улучшением функциональных легочных показателей, уменьшением бронхиальной гиперреактивности, снижением потребности в приеме бронхорасширяющих препаратов короткого действия, а также улучшением качества жизни больных БА. Таблица 4. Влияние ИКС на прогрессирование заболевания у больных ХОБЛ [Pauwels и кол. N Engl J Med 1999; 340: 1948-53] Стаж курения Период терапии (мес) D ОФВ1 (мл/год) р плацебо будесонид Все больные 0-6 -81 17 < 0,001 9-36 -69 -57 0,39 < 36 пачка/лет 0-6 -90 30 < 0,001 9-36 -71 -47 0,08 > 36 пачка/лет 0-6 -70 0 0,57 9-36 -65 -67 0,65 D ОФВ1 - динамика изменения показателя ОФВ1 в мл за 1 год. Таблица 5. Фармакокинетика ИКС [Pedersen, O'Byrne/Allergy 1997; 52 (Suppl.39): S1- S34] Препарат Растворимост ьв воде (мкг/мл) Период полужизн и в плазме (ч) Объем распределен ия (л/кг) Клиренс(литр/ кг) Пропорция активного препаратапосле прохожденияче рез печень (%) Беклометазо на дипропионат 0,1 0,1 - - 10 Будесонид 14 2,3-2,8 2,7-4,3 0,9-1,4 6-13 Флютиказона 0,04 3,7-14,4 3,7-8,9 0,9-1,3 < 1 пропионат Флюнизолид 100 1,6 1,8 1,0 21 Триамциноло на ацетонид 40 1,5 2,1 1,2 22 Таблица 6. Побочные эффекты ИКС Локальные побочные эффекты дисфония орофарингеальный кандидоз кашель Системные побочные эффекты подавление коры надпочечников замедление роста петехии остеопороз катаракта глаукома метаболические нарушения (глюкоза, инсулин, триглицериды) психические расстройства ИКС при стероидозависимой БА Эффективность ИКС показана у больных БА, которая контролируется только приемом системных стероидов. Несмотря на то что системные кортикостероиды также являются высокоэффективными препаратами, риск развития тяжелых, инвалидизирующих осложнений очень высок. По данным длительного, 8-летнего, исследования I.Broder и соавт., около 78 % больных с гормонозависимой БА способны полностью прекратить либо уменьшить дозу системных стероидов на фоне терапии ИКС. По данным крупного рандомизированного контролируемого исследования, проведенного H.Nelson и соавт., ИКС по своей клинической эффективности могут быть даже более эффективны, чем системные препараты. При использовании ингаляционного будесонида в дозе 400-800 мг у 159 больных со стероидо-зависимой БА, процент больных, снизивших дозы пероральных стероидов, был выше по сравнению с плацебо (80% и 27%, p < 0,001). Более того, функциональные показатели у больных, принимавших ИКС, значительно улучшились (среднее повышение объема форсированного выдоха за одну секунду (ОФВ1) на 25 %), что также отразилось и на улучшении клинических симптомов больных, а побочные эффекты, связанные с приемом КС, уменьшились. Во всех возрастных группах больных БА есть тяжелые стероидозависимые пациенты, плохо отвечающие на обычную ингаляционную терапию кортикостероидами. Причиной этому может быть либо плохой комплаенс к ингаляционной терапии, либо неудовлетворительная ингаляционная техника, или, у небольшой группы больных, плохой ответ на оральные ГКС. В данной ситуации уменьшение или полное прекращение оральных стероидов может быть достигнуто при использовании ИКС с помощью небулайзеров. Стероидосберегающий эффект небулизированных стероидов был подтвержден в многоцентровом исследовании Т.Higgenbottam и соавт., включавшем 42 больных со стероидозависимой БА. После 12 нед терапии будесонидом в дозе 2 мг в сутки через небулайзер 23 больных снизили дозу оральных КС в среднем на 59% от исходной дозы (р < 0,0001). В то же время функциональные легочные показатели больных не изменились или даже улучшились: выявлено повышение утреннего показателя пиковой объемной скорости (ПОС) в среднем на 6% (р < 0,05). ИКС при БА легкого течения Самые ранние исследования, посвященные кортикостероидам при БА, проводились у больных с средней и тяжелой степенями заболевания. В момент появления ИКС, в начале 70-х годов, их основное применение ограничивали случаями плохо контролируемой БА, несмотря на высокие дозы оральных стероидов и бронходилататоров. Однако с пониманием центральной роли воспалительного процесса в генезе БА изменились и подходы к назначению ИКС: в настоящее время они рекомендованы как препараты первой линии практически для всех больных БА, в том числе и с легкой степенью БА. ИКС назначают в тех случаях, когда потребность приема 2-агонистов для контроля симптомов у больного БА составляет более 3 раз в неделю. Аргументами для раннего назначения ИКС при БА являются: воспаление слизистой оболочки дыхательных путей присутствует даже на самых ранних стадиях БА; ИКС являются наиболее эффективными препаратами по сравнению с другими известными средствами терапии; отмена ИКС у больных с легкой степенью БА может привести к обострению заболевания. ИКС предотвращают прогрессирующее снижение функциональных легочных показателей, которое происходит у больных БА с течением времени; ИКС являются безопасными препаратами; ИКС являются экономически эффективными препаратами, так как выгоды общества и больного вследствие снижения болезненности от БА при их приеме более значительны по сравнению с другими средствами. Основными аргументами против назначения ИКС при легкой БА являются возможность развития местных и побочных системных эффектов, а также тот факт, что у многих больных при отсутствии всякой терапии не наблюдается прогрессирования заболевания. Одно из первых доказательств эффективности ИКС при легкой БА было получено финскими исследователями, проводившими сравнение двух режимов терапии у больных с симптомами БА длительностью менее 1 года и не принимавшими ранее противовоспалительных препаратов: ингаляционного 2-агониста (тербуталин 750 мкг/ сут) и ИКС (будесонид 1200 мкг/ сут). У больных, принимавших ИКС, наблюдалось более выраженное уменьшение симптомов астмы и бронхиальной гиперреактивности, а также повышение ПОС по сравнению с пациентами, принимавшими тербуталин. Данное различие наблюдалось уже через 6 нед и сохранялось в течение всех 2 лет наблюдения. Многие пациенты с легкой БА не наблюдаются в специализированных отделениях и обычно получают лечение в условиях поликлинической помощи, при этом часто и пациенты, и врачи общего профиля считают, что такие больные могут обойтись без ИКС. В одном из исследований было показано, что от 40 до 70 % таких больных, которые по мнению врача общей практики имели легкую БА и не могли бы получить дополнительного клинического эффекта от назначения ИКС, имели ночные и ранние утренние симптомы, связанные с БА. У этих же больных назначение ингаляционного будесонида в суточной дозе 400 мкг привели к значительному улучшению клинических симптомов и повышению PEF, а также уменьшению поступлений больных в отделения неотложной помощи по поводу обострения БА. Раннее назначение ИКС приводит к большему улучшению функциональных легочных показателей, чем в случаях их назначения с отсрочкой (когда длительное время используются лишь бронходилататоры), что было доказано в исследовании О.Serloos и соавт., изучавшими влияние длительности симптомов БА на улучшение клинических симптомов и показателей легочной функции в течение 2 лет после назначения ИКС у 105 больных БА. Наилучшие результаты терапии ИКС были достигнуты у больных с наименьшей длительностью симптомов БА (< 6 мес), хотя хороший эффект препаратов наблюдался и у больных с длительностью заболевания до 2 лет, у больных с более длительным анамнезом БА (до 10 лет) эффект стероидов был более скромным. Результаты данных исследований подтверждают предположение о том, что ИКС способны подавить продолжающийся воспалительный процесс дыхательных путей и предотвратить развитие структурных изменений (фиброз, гиперплазия гладких мышц и др.), наступающие в результате хронического воспаления. О.Суточникова и соавт. на основании изучения повторных цитологических исследований бронхоальвеолярных лаважей (БАЛ) показали, что даже у больных легкой БА ингаляционная терапия будесонидом приводит к значительному уменьшению активности воспаления слизистой бронхов: уменьшению числа эозинофилов, нейтрофилов БАЛ, а также к снижению индекса интенсивности воспаления бронхов. Рекомендуемые дозы ИКС в зависимости от тяжести БА представлены на рис. 2. Пока нет четких данных о начальных дозах ИКС при вновь выявленной БА. Одной из рекомендаций, исходя из задачи быстрого достижения контроля над воспалительным процессом у больных с БА, является первоначальное назначение средней дозы ИКС (800- 1200 мкг в сут), которая по мере улучшения клинических симптомов и функциональных показателей может быть снижена до минимально эффективной. С другой стороны, в нескольких контролируемых исследованиях не было получено доказательств эффективности начальной терапии высокими дозами ИКС: высокие и низкие дозы ИКС (1000 мкг и 100 мкг флютиказона в течение 6 нед в исследовании N.Gershman и соавт., 200 мкг и 800 мкг будесонида в течение 8 нед в исследовании Т.van der Mollen и соавт.) при вновь выявленной БА практически не различались по влиянию на клинические симптомы, функциональные показатели, потребность в 2-агонистах, маркеры воспаления и бронхиальную гиперреактивность. При терапии ИКС больных легкой БА часто традиционные функциональные показатели (ПОС, ОФВ1) плохо отражают эффект стероидов на воспалительный процесс в дыхательных путях. У этих больных рекомендовано проводить мониторинг действия ИКС по таким показателям, как бронхиальная гиперреактивность (провокационная доза или провокационная концентрация), неинвазивные маркеры воспаления (индуцированная мокрота, NO выдыхаемого воздуха). Высокие дозы ИКС или сочетание ИКС с другими препаратами? Часто, когда БА не контролируется назначенными дозами ИКС, возникает вопрос: следует ли повысить дозы ИКС либо добавить другой препарат. В наибольшем числе исследований сравнивали эффективность комбинации сальметерола или формотерола / ИКС и ИКС в двойной дозе, и выявили, что улучшение функциональных показателей, уменьшение ночных симптомов и снижение использования по потребности 2-агонистов короткого действия были значительно больше выражены в группах больных, принимавших сальметерол ли формотерол. Некоторые исследователи высказывали сомнения о рациональности такого подхода, так как существует опасность, что 2-агонисты длительного действия могут "замаскировать" снижение контроля воспаления БА и привести к развитию более тяжелых обострений БА. Однако последующие исследования не подтвердили "маскирование" воспаления, так как были получены данные даже о снижении числа обострений БА. Объяснением эффективности комбинированной терапии может быть ингибирующее влияние 2-агонистов на стимулянты сокращения гладких мышц бронхов, пропотевание плазмы в просвет дыхательных путей, инфлюкс воспалительных клеток во время обострения БА, а также на повышение депозиции ИКС в дыхательных путях вследствие увеличения просвета дыхательных путей после ингаляции 2-агонистов. Исследований, посвященных комбинации ИКС с другими препаратами, относительно немного. Получены доказательства высокой клинической эффективности комбинации теофиллин/ИКС. Эффективность комбинации теофиллин/ИКС может быть связана не только с бронходилатирующим действием теофиллина, но и с его противовоспалительными свойствами. Комбинация ИКС с антагонистами лейкотриеновых рецепторов также может привести к лучшему контролю БА по сравнению с монотерапией ИКС, показана высокая эффективность комбинаций зафирлукаст/ИКС и монтелукаст/ИКС. Данные всех этих работ отражают результаты исследований доза-ответ, когда очень сложно определить дозозависимое влияние ИКС на функциональные легочные показатели. ИКС являются наиболее мощными противовоспалительными препаратами, однако высокие ИКС могут привести к повышенному риску развития местных системных побочных эффектов. Добавление препарата с другим механизмом действия может быть более оптимальным выбором, чем повышение дозы ИКС, ввиду того, что другие противоастматические препараты могут обладать дополнительными благоприятными механизмами действия. Влияние ИКС на летальность больных БА Очень важное исследование способности ИКС снижать летальность больных БА было недавно опубликовано S.Suissa и соавт. Исследование было проведено на базе данных больных БА (30569 пациентов) провинции Saskatchewan (Канада), методом случай- контроль. На основании анализа доза-ответ было подсчитано, что риск летального исхода от БА снижается на 21 % на каждый дополнительный баллончик препарата ИКС в течение предшествующего года (отношение шансов - ОШ - 0,79; 95% ДИ 0,65-0,97). Число летальных исходов было достоверно выше у больных, прекративших прием ИКС, в течение первых 3 мес от момента их отмены по сравнению с больными, продолжающими их прием. Таким образом, получены первые доказательства, что использование ИКС ассоциировано со снижением риска смерти от БА. ИКС при ХОБЛ ИКС играют решающую роль при БА, однако их значение при ХОБЛ пока изучено недостаточно. ХОБЛ определяют как хроническое медленно прогрессирующее заболевание, характеризующееся обструкцией дыхательных путей, которая не претерпевает изменений в течение нескольких месяцев. ХОБЛ включает в себя довольно неоднородную группу заболеваний, таких как хронический бронхит, эмфизему легких, заболевания малых дыхательных путей. Функциональные нарушения при ХОБЛ в отличие от БА фиксированные и лишь частично обратимы в ответ на терапию бронходилататорами и другими препаратами. Предпосылками использования ИКС при ХОБЛ являются данные о доказанной важности воспалительного процесса в прогрессировании ХОБЛ, хотя в данном случае природа воспаления значительно отличается от воспаления при БА. Влияние ИКС на прогрессирование ХОБЛ Оценка эффективности терапевтических вмешательств при ХОБЛ в отличие от таковой при БА включает в себя еще два важнейших параметра: выживаемость больных и прогрессирование заболевания. Доказанными благоприятными эффектами на выживаемость больных ХОБЛ обладают лишь два терапевтических вмешательства - отказ от курения и длительная кислородотерапия. Прогрессирование обструктивных заболеваний обычно оценивается по скорости снижения показателя ОФВ1, у здоровых он около 25-30 мл/год, а у больных ХОБЛ - 40-80 мл/год. Для оценки скорости прогрессирования заболевания необходимо исследование большого числа больных в течение довольно продолжительного срока (несколько лет). В течение 2 последних лет были опубликованы данные 4 больших, двойных слепых, плацебо-контролируемых, рандомизированных, многоцентровых исследований, посвященных эффективности длительного приема ИКС (около 3 лет) у больных ХОБЛ, 3 исследования были проведены в Европе (EUROSCOP, Copenhagen City Lung Study и ISOLDE) и 1 - в США (Lung Heath Study II). В исследование EUROSCOP было включено 1277 больных ХОБЛ без предшествующего анамнеза БА, все больные курили и имели легкие и умеренные нарушения бронхиальной проходимости (средний ОФВ1 около 77 % от должного). Одна группа больных (634 человека) на протяжении 3 лет получала будесонид в дозе 800 мкг в сутки в 2 приема, другая группа (643 больных) - плацебо на протяжении того же срока. В течение первых 6 мес терапии в группе больных, получавших будесонид, наблюдался прирост показателя ОФВ1 (17 мл/год) в то время как в группе плацебо скорость падения ОФВ1 составила 81 мл/год (р < 0,001). Однако к концу 3-го года терапии скорости снижения ОФВ1 в обеих группах мало чем отличались: ОФВ1 у больных, принимавших ИКС, снизился на 140 мл/3 года, а в группе плацебо - на 180 мл/3года (р = 0,05). Кроме того, интересной находкой явились данные о том, что благоприятный эффект будесонида более выражен у больных, имевших меньший стаж курения: у пациентов со стажем менее 36 пачко-лет, принимавших будесонид, ОФВ1уменьшился за 3 года на 120 мл, а в группе плацебо - на 190 мл (р < 0,001), в то время как у больных с большим стажем курения скорость прогрессирования заболевания оказалась сходной в обеих группах (табл. 4). В исследование Copenhagen City Lung Study было включено 290 больных ХОБЛ с необратимой бронхиальной обструкцией (прирост ОФВ1 в ответ на бронходилататоры менее 5 % после 10-дневного курса преднизолона). Критерием включения больных являлось значение ОФВ1/ФЖЕЛ менее 70 %, при этом среднее значение ОФВ1 больных на момент включения в исследование составило 86 %, причем, лишь 39% пациентов имели ОФВ1 < 39%. Активная терапия включала ингаляционный будесонид в дозе 800 мкг утром и 400 мкг вечером в течение 6 мес, и затем по 400 мкг 2 раза в сутки в течение последующих 30 мес. Скорость снижения показателя ОФВ1 была практически одинаковой в группах будесонида и плацебо: 45,1 мл/год и 41,8 мл/год соответственно, (p = 0,7). Терапия ИКС не оказывала существенного влияния на выраженность респираторных симптомов и число обострений заболевания (155 и 161 обострений). Исследование ISOLDE несколько отличалось от двух предыдущих: набор пациентов проводился в респираторных клиниках, поэтому в него были включены больные с более выраженной бронхиальной обструкцией (средний ОФВ1 - около 50 %), всего в исследовании принимал участие 751 пациент в возрасте от 40 до 75 лет (средний возраст 63,7 лет). Все больные в течение 3 лет получали либо флютиказон в дозе 1000 мкг в 2 приема (376 больных), либо плацебо (375 больных). Ежегодное падение ОФВ1 оказалось сходным в двух группах больных: 50 мл/год у пациентов, получавших ИКС, и 59 мл/год - у больных, принимавших плацебо (р = 0,16). Среднее значение ОФВ1 после приема бронхолитиков на протяжении всего времени исследования было значительно выше (как минимум на 70 мл) в группе флютиказона по сравнению с группой плацебо (р < 0,001). Результаты американского исследования Lung Heath Study II были опубликованы совсем недавно. В данное исследование было включено 1116 больных ХОБЛ легкой и средней степени, в возрасте от 40 до 69 лет, все больные продолжали курить либо бросили курить в течение последних 2 лет. Одна группа больных (559 человек) получала ингаляционный триамцинолон в дозе 600 мг 2 раза в сутки, другая (557 пациентов) - плацебо. Как и в Европейских исследованиях, скорости снижения ОФВ1 к 40-му месяцу наблюдения не имели существенного различия 44,2 мл/год и 47,0 мл/год в группах ИКС и плацебо соответственно. В группе активной терапии было также выявлено снижение плотности костной ткани позвонков (р = 0,007) и бедренной кости (р < 0,001). Результаты метанализа, посвященного также изучению длительной терапии ИКС у больных ХОБЛ, отличаются от результатов приведенных исследований. В метанализ были включены данные трех рандомизированных, контролируемых исследований, длительность которых составила не менее 2 лет. Группу больных, получавших ИКС (беклометазон 1500 мкг/сут, будесонид в дозах 1600 мкг и 800 мкг/сут), составили 95 больных и группу, получавших плацебо - 88 больных. Больные, включенные в данное исследование, имели более тяжелую степень заболевания по сравнению с больными проспективных исследований (средний ОФВ1= 45 %). К концу 2-го года у больных группы ИКС по сравнению с группой плацебо было отмечено увеличение показателя ОФВ1 на 34 мл/год (р = 0,026). Однако в отличие от больших крупных Европейских исследований и исследования Lung Heath Study II у больных, анализируемых в метанализе, использовались более высокие дозы ИКС (1500/1600 мкг/сут), более того, анализ показал, что при применении таких больших доз увеличение ОФВ1составило 39 мл/год, а при приеме будесонида в дозе 800 мкг/сут - всего 2 мл/год. Основываясь на этих данных, можно предположить, что для достижения значимого эффекта у больных ХОБЛ необходимы более высокие дозы по сравнению с больными БА с теми же значениями функциональных показателей. Такая потребность в высоких дозах ИКС может быть связана с различным типом и локализацией воспалительного процесса при этих заболеваниях. При БА основными клеточными элементами воспаления являются эозинофилы, и воспалительный процесс более выражен в центральных бронхах, в то время как при ХОБЛ в процесс воспаления вовлечены дистальные отделы дыхательных путей и преобладающую роль играют нейтрофилы и лимфоциты. Влияние ИКС на частоту обострений ХОБЛ Развитие обострений у больных ХОБЛ могут быть следствием действия различных факторов, которые далеко не всегда сводятся лишь к инфекционному агенту, в ряде случаев в основе обострения лежит воспалительный процесс, чувствительный к терапии стероидами. Важным аспектом эффективности ИКС при ХОБЛ может быть их способность снижать число обострений заболевания. Задачей многоцентрового рандомизированного, двойного слепого, плацебо- контролируемого исследования, проведенного P.Piggiaro, было изучение вопроса, уменьшают ли ИКС число и тяжесть обострений, выраженность клинических симптомов у больных ХОБЛ. Всего в исследование был включен 281 больной ХОБЛ, 142 пациента в течение 6 мес принимали флютиказон по 500 мкг 2 раза в сут и 139 пациентов в течение того же времени - плацебо. Общее число обострений ХОБЛ и процент больных, имевших одно обострение или более за 6 мес, было примерно одинаково в обеих группах: 37% в группе плацебо и 32% в группе ИКС (р < 0,05), однако по числу тяжелых и обострений средней тяжести были значительные изменения в пользу группы ИКС: 86 и 60 % (р < 0,001). По данным исследования, наилучший ответ на ИКС наблюдали у больных, страдающих ХОБЛ более 10 лет. Таким образом, результаты данного исследования свидетельствуют в пользу назначения ИКС больным ХОБЛ. Снижение числа обострений ХОБЛ при использовании ИКС были также подтверждены данными исследования ISOLDE: число обострений было значительно ниже (на 25%) у больных, принимавших ИКС (0,99 в год) по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (1,32 обострения в год); р = 0,026. Влияние ИКС на функциональные и клинические показатели у больных ХОБЛ Основным методом эффективности препаратов при БА является оценка их влияния на функциональные показатели (ОФВ1, ПОС и др.), однако, учитывая необратимость бронхиальной обструкции при ХОБЛ, такой подход мало применим для оценки препаратов, в том числе и ИКС, при данном заболевании. Практически во всех проведенных исследованиях, посвященных применению ИКС при ХОБЛ, за редким исключением, не наблюдалось значимого улучшения параметров функциональных легочных тестов. Во многих исследованиях было показано, что ИКС могут значительно улучшить клинические симптомы заболевания при отсутствии достоверных изменений функциональных легочных показателей. Кроме параметров функции внешнего дыхания для оценки эффективности ИКС у больных ХОБЛ предлагается оценивать такие показатели, как качество жизни, функциональный статус (например, тест с 6-минутной ходьбой). В исследовании ISOLDE качество жизни больных, оцененное по шкале Святого Георгия, к концу срока наблюдения значительно больше снизилось в группе больных, не получавших ИКС (3,2 балла/год против 2,0 балла/год у больных, принимавших флютиказон, р < 0,0001). Исследование Р.Paggiaro и соавт. также показало, что прием флютиказона приводил к значительному снижению выраженности клинических симптомов (кашель и объем мокроты; р = 0,004 и р = 0,016 соответственно), улучшению функциональных легочных показателей (ОФВ1; р < 0,001, и ФЖЕЛ; р < 0,001) и повышению физической работоспособности (увеличение дистанции пути во время теста с 6-минутной ходьбой: от 409 до 442 м; р = 0,032) [43]. У больных, получавших ингаляционный триамцинолон в рамках исследования Lung Heath Study II, к концу 3-го года терапии по сравнению с больными группы плацебо отмечено уменьшение числа респираторных симптомов на 25 % (21,1/100 человек/год и 28,2/100 человек/год; р = 0,005) и уменьшение числа визитов к врачу по поводу респираторных заболеваний на 50% (1,2/100 человек/год и 2,1/100 человек/год; р = 0,03). Перспектива использования ИКС при ХОБЛ Таким образом, данные исследования показали, что у больных ХОБЛ среднего и тяжелого течения ИКС могут улучшить клинические симптомы заболевания и качество жизни, что является очень важной задачей терапии ХОБЛ. Кроме того, ИКС позволяют уменьшить число обострений ХОБЛ и посещений врача по поводу заболевания. Учитывая, что на госпитальную терапию больных ХОБЛ приходится около 75% всей экономической стоимости заболевания, данный эффект ИКС при ХОБЛ можно рассматривать как одно из важнейших достижений при терапии больных ХОБЛ. Другим потенциально благоприятным эффектом ИКС при ХОБЛ, показанным в исследовании LHS II, является улучшение бронхиальной гиперреактивности, которое, однако, не связано ни с улучшением ОФВ1, ни с замедлением прогрессирования заболевания. С учетом данных J.Hospers и соавт. о значении гиперреактивности дыхательных путей как предиктора летальности больных ХОБЛ влияние ИКС на этот показатель также может оцениваться как значимая клиническая задача. Итак, какова же роль ИКС у больных ХОБЛ? На основании результатов 4 крупных долгосрочных исследований ИКС могут быть рекомендованы для терапии больных ХОБЛ среднего и тяжелого течения, имеющих выраженные клинические симптомы и частые обострения заболевания, но не для больных ХОБЛ легкого течения. Эффективность и безопасность ИКС (флютиказона, будесонида и триамцинолона), используемых в этих исследованиях, были сходными, за исключением более значимого влияния триамцинолона на плотность костной ткани. Побочные эффекты ИКС Все побочные эффекты, связанные с приемом ИКС, можно разделить на местные и системные. Системные эффекты развиваются вследствие системной абсорбции, а местные - в месте депозиции препаратов (см. табл. 5 и 6).