Prolongirovannye beta2-agonisty: mesto v terapii obstruktivnykh bolezney legkikh

Abstract

Агонисты b2-адренергических рецепторов (b2-агонисты) являются самыми эффективными бронхорасширяющими препаратами, известными на сегодняшний день. Данныепрепараты способны быстро и эффективно уменьшить одышку, связанную с бронхоконстрикцией, и поэтому находят широкое применение при терапии наиболее распространенных обструктивных заболеваниях легких - бронхиальной астмы (БА) и хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ). Совершенствование b2- адренергических бронходилататоров шло по трем основным направлениям: создание селективных препаратов с большим сродством к b2-рецепторам, прямая доставка препарата к органу-мишени для снижения активации рецепторов в других тканях и создание препаратов длительного действия. Одним из заметных достижений в области создания b2-агонистов стало внедрение в клиническую практику b2-агонистов длительного действия (более 12 ч) - сальметерола и формотерола, каждый из которых уже показал свою высокую эффективность при БА и при ХОБЛ.

Full Text

Список сокращений БА - бронхиальная астма ПОС - пиковая объемная скорость ИКС - ингаляционные кортикостероиды ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких ОФВ1 - объем форсированного выдоха за одну секунду Агонисты 2-адренергических рецепторов (2-агонисты) являются самыми эффективными бронхорасширяющими препаратами, известными на сегодняшний день. Данные препараты способны быстро и эффективно уменьшить одышку, связанную с бронхоконстрикцией, и поэтому находят широкое применение при терапии наиболее распространенных обструктивных заболеваниях легких - бронхиальной астмы (БА) и хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ). Совершенствование 2- адренергических бронходилататоров шло по трем основным направлениям: создание селективных препаратов с большим сродством к 2-рецепторам, прямая доставка препарата к органу-мишени для снижения активации рецепторов в других тканях и создание препаратов длительного действия. Одним из заметных достижений в области создания 2-агонистов стало внедрение в клиническую практику 2-агонистов длительного действия (более 12 ч) - сальметерола и формотерола, каждый из которых уже показал свою высокую эффективность при БА и при ХОБЛ. Описание препаратов и механизм действия Формотерол был синтезирован на основе фенилэтаноламина и изначально использовался как оральный препарат, позже было обнаружено, что он обладает длительным эффектом при ингаляционном пути введения. Сальметерол, относящийся к классу салигенинов, был создан на основе сальбутамола. Его пролонгированный эффект был достигнут в результате удлинения липофильного "хвоста" (рис. 1). Механизм действия пролонгированных 2-агонистов на уровне рецепторов отличается от действия 2-агонистов короткого действия. Согласно микрокинетической диффузионной гипотезе G.Anderson липофильность сальметерола и формотерола является наиболее важным фактором, объясняющим их отличия от других препаратов данного класса. Вследствие своей очень высокой липофильности сальметерол быстро проникает в мембраны клеток дыхательных путей, и эти мембраны выполняют функцию депо для препарата. Данный эффект снижает скорость поступления сальметерола к гладким мышцам и функциональным 2-рецепторам, так как сначала препарат проникает в мембраны других (негладкомышечных) клеток. Формотерол по сравнению с сальметеролом обладает много меньшей липофильностью, поэтому значительная доля молекул препарата остается в водной фазе и более быстро проходит через стенку дыхательных путей к 2-рецепторам гладких мышц , что ведет к быстрому развитию бронхорасширяющего эффекта. Продолжительный эффект сальметерола и формотерола объясняется их способностью длительное время находиться в би-слое клеточных мембран гладкомышечных клеток, в непосредственной близости от 2-рецепторов и взаимодействовать с этими рецепторами (рис. 2). Таблица 1. Селективность некоторых агонистов 2-адренергических рецепторов Препарат Активность* гладкомышечные клетки бронхов (2-рецептор) Активность* сердечная ткань (1-рецептор) Отношение селективности Изопреналин 1,0 1,0 1,0 Фенотерол 0,6 0,005 120 Сальбутамол 0,55 0,0004 1375 Формотерол 20,0 0,05 400 Сальметерол 8,5 0,0001 85 000 *Активность по отношению к изопреналину (= 1,0) Рис. 1. Химическая структура агонистов 2-адренергических рецепторов. Существует еще одна гипотеза продолжительного действия сальметерола (гипотеза якорной связи): возможно, что длинный липофильный "хвост" препарата взаимодействует со специфической гидрофобной связывающей областью 2-рецептора, попеременно и длительно связывая активный сайт области рецептора. Оба препарата относятся к высокоселективным агонистам 2-адренергических рецепторов (табл. 1). Несмотря на сходный фармакологический профиль, данные препараты имеют и определенные различия. Основным отличием препаратов является скорость развития терапевтического эффекта: начало действия формотерола такое же быстрое, как у сальбутамола - через 1-3 мин после ингаляции, в то время как эффект сальметерола появляется через 10-20 мин (рис. 3). Продолжительность бронхорасширяющего эффекта двух препаратов примерно одинаковая - более 12 ч (рис. 4), хотя in vitro действие формотерола более короткое, чем у сальметерола. Интересно также отметить зависимость продолжительности действия формотерола от его дозы: М.Palmquist и соав. показали, что повышение объема форсированного выдоха за одну секунду (ОФВ1) выше 15% после ингаляции формотерола продолжалось 244, 337 и 459 мин при использовании доз препарата 6, 12 и 24 мкг соответственно. Сальметерол и формотерол различаются по своему максимальному эффекту расслабления гладкой мускулатуры дыхательных путей. Сальметерол является парциальным (частичным) агонистом 2-рецепторов. Несмотря на то что сальметерол обладает внутренней активностью (intrinsic activity), он не способен вызвать полное расслабление сокращенной гладкой мускулатуры по сравнению с полным агонистом - формотеролом. Кроме того, полный агонист формотерол обладает большим бронхопротективным эффектом против прямых бронхоконстрикторных стимулов. Более высокая бронходилатирующая эффективность формотерола может быть ассоциирована с большим числом побочных эффектов, включая более выраженный тремор и снижение сывороточного калия. Однако в отличие от бронхорасширяющего системный эффект формотерола довольно короткий и не превышает таковой у сальбутамола или тербуталина. Клиническое значение данных различий сальметерола и формотерола пока неясно, хотя теоретически возможно, что полный агонист формотерол может оказаться более эффективным бронхорасширяющим препаратом у больных с тяжелыми формами БА и ХОБЛ. Также возможно, что парциальный агонист сальметерол может препятствовать развитию бронхорасширяющего действия 2-агонистов короткого действия (сальбутамола), хотя проведенные клинические исследования не подтверждают данной гипотезы. Сальметерол выпускается в виде дозированного ингалятора и в виде порошковых ингаляторов , формотерол только в форме порошковых ингаляторов . Сходства и различия 2-агонистов короткого и длительного действия представлены в табл. 2. Пролонгированные 2-агонисты при БА Пролонгированные 2-агонисты благодаря улучшенному фармакологическому профилю имеют особые преимущества при терапии больных БА. Сальметерол и формотерол обладают бронходилатирующим и бронхопротективными эффектами продолжительностью более 12 ч, что дает возможность назначать эти препараты для терапии ночной астмы. Кроме того, пролонгированные препараты обеспечивают лучший контроль симптомов и функциональных легочных показателей у больных БА по сравнению с 2-агонистами короткого действия, улучшают качество жизни больных БА, обладают выраженным протективным эффектом при астме физического усилия. Влияние пролонгированных 2-агонистов на симптомы и функциональные показатели Эффективность пролонгированных 2-агонистов при БА была доказана многочисленными контролируемыми исследованиями. В трех сходных по своему дизайну Североамериканских, рандомизированных двойных слепых исследованиях у 784 больных БА легкого и среднего течения на протяжении 12 нед проводили сравнение эффективности сальметерола в дозе 42 мкг (эквивалентно дозе 50 мкг в Европе) 2 раза в сутки, сальбутамола 180 мкг (эквивалентно дозе 200 мкг в Европе) 4 раза в сутки и плацебо. Около половины всех больных БА принимали ингаляционные стероиды. Терапия сальметеролом оказалась более эффективной по влиянию на утренние и вечерние показатели пиковой объемной скорости (ПОС), клинические симптомы БА, потребность в симпатомиметиках короткого действия, причем эффективность сальметерола не уменьшалась к концу периода исследования. Сходные результаты были получены также в крупном многоцентровом Европейском исследовании, включавшем 667 больных БА средней тяжести, однако в данном исследовании около 77% больных принимали кортикостероиды, 50% использовали высокие дозы (более 1000 мкг) ингаляционных стероидов и около 15% принимали оральные стероиды. В Европейском исследовании также сравнивали сальметерол и сальбутамол. Снижение вариабельности показателя ПОС было отмечено только у больных, принимавших сальметерол, и, особенно важно, повышение ОФВ1 после ингаляции сальметерола наблюдали на протяжении всех 12 мес терапии, т.е. препарат обеспечивал продолжительный контроль БА. Изучение эффективности другого пролонгированного 2-агониста формотерола проводили в двух рандомизированных слепых исследованиях, включавших в общей сложности 449 больных БА. В данных исследованиях на протяжении 12 нед сравнивали формотерол в дозах 12 мкг 2 раза в сутки и сальбутамол 200 мкг 4 раза в сутки. Терапия формотеролом приводила к улучшению клинических симптомов астмы, повышению утренних показателей ПОС, уменьшению дневной вариабельности ПОС, и в одном из исследований общее число астматических атак в неделю было значительно ниже у больных, принимавших формотерол, по сравнению с сальбутамолом (1,7 и 2,8 соответственно, p < 0,05). Последующее наблюдение за больными, продолжающими прием формотерола в течение 12 мес, показали, что эффект, достигнутый к концу 3 мес терапии, поддерживается на том же уровне длительное время. Влияние пролонгированных 2-агонистов на качество жизни Важнейшим параметром оценки эффективности медикаментозных препаратов является качество жизни, основанное на субъективной оценке пациентом своего состояния. Кроме влияния на симптомы и функциональные показатели пролонгированные 2-агонисты способны также улучшить качество жизни больных. В крупном рандомизированном двойном слепом исследовании J.Kemp и соавт. изучали влияние терапии сальметеролом и плацебо на качество жизни, оцениваемое по анкете Asthma Quality of Life, в течение 12 нед у 506 больных БА, принимавших ингаляционные кортикостероиды (ИКС). Терапия сальметеролом по сравнению с плацебо привела к достоверному улучшению общей оценки качества жизни больных (1,08 и 0,61 баллов соответственно) и отдельных показателей: ограничение активности (0,91 и 0,54 баллов), симптомы астмы (1,28 и 0,71 баллов), эмоциональное благополучие (1,17 и 0,65 баллов), толерантность к внешним стимулам (0,84 и 0,47 баллов). Улучшение качества жизни больных сопровождалось улучшением функциональных показателей, симптомов астмы и снижением потребности в бронходилататорах короткого действия. Изучению влияния комбинации формотерола и будесонида на качество жизни больных БА, включенных в исследование FACET, было посвящено исследование Е.Juniper, (детали исследования FACET описаны ниже). Качество жизни (оцененное по опроснику Asthma Quality of Life) улучшилось только у больных, получавших комбинированную терапию (на 0,21 балла; p = 0,028), и данное улучшение сохранялось в течение 12 мес активной терапии. Изменения показателей качества жизни коррелировали с улучшением клинических показателей (максимальный коэффициент корреляции - r = 0,51). Во многих исследованиях пациенты предпочитали использование пролонгированных 2-агонистов препаратам короткого действия. Пролонгированные 2-агонисты при ночной астме Ночные симптомы (кашель, удушье, диспноэ) являются одной из сложных проблем для многих больных БА. В одном из исследований было показано, что 73% больных БА просыпаются из-за симптомов астмы как минимум 1 раз в неделю и 39% пациентов просыпаются каждую ночь. Пролонгированные теофиллины и оральные медленно высвобождающиеся 2-агонисты способны уменьшить бронхиальную обструкцию в ночное время, однако не улучшают качество сна. Результаты исследования M.Kraft и соавт. показали, что терапия сальметеролом 100 мкг 2 раза в день в течение 6 нед уменьшала число ночных пробуждений больных БА (0,9 + 0,1 против 0,4 + 0,1 в группе плацебо), кроме того, число ночей с пробуждениями достоверно снизилось (до 30,6% при терапии сальметеролом и до 69,8% при назначении плацебо). Исследования С.Brambilla и соавт., М.Fitzpatrick и соавт. также продемонстрировали способность сальметерола снижать число ночных пробуждений и улучшать ранние утренние показатели ПОС у больных БА, более того, сальметерол улучшал архитектуру сна у больных БА, приводя к удлинению 4-й стадии сна. Пролонгированные 2-агонисты при астме физического усилия Физическое усилие является важным триггером БА, особенно у детей и подростков. Препаратами выбора для профилактики астмы физического усилия (постнагрузочного бронхоспазма) являются 2-агонисты. Хотя препараты короткого действия (например, сальбутамол) способны обеспечить эффективную защиту от развития бронхоспазма или уменьшить его выраженность, продолжительность протективного действия сальбутамола не превышает 2 ч. Пролонгированные препараты сальметерол и формотерол обладают протективным эффектом, не уступающим сальбутамолу, однако продолжительность данного эффекта достигает 12 ч, что позволяет рекомендовать использование пролонгированных 2-агонистов в утреннее время для профилактики астмы физического усилия в течение всего дня. Длительный протективный эффект пролонгированных симпатомиметиков был доказан в двойном слепом рандомизированном контролируемом исследовании J.Kemp и соавт., сравнивавших влияние сальметерола, сальбутамола и плацебо на симптомы астмы физического усилия у 161 больных БА. В ходе исследования всем больным однократно утром назначался один из препаратов, а затем 3 раза в день с интервалом 6 ч проводили тест с интенсивной физической нагрузкой. Плацебо не оказало никакого протективного влияния, сальбутамол обеспечивал защиту лишь против первой нагрузки, в то время как сальметерол предупреждал развитие бронхоспазма после всех трех нагрузочных тестов. Однако все данные об эффективности пролонгированных препаратов при астме физического усилия получены в кратковременных исследованиях. Более продолжительные наблюдения показывают, что протективный эффект 2-агонистов длительного действия может полностью ослабевать уже к концу 4-й недели регулярной терапии, что было показано при монотерапии сальметеролом больных с астмой физического усилия. Таким образом, пролонгированные 2-агонисты при астме физического усилия могут быть рекомендованы только для эпизодического использования. Сочетание пролонгированных 2-агонистов и ИКС В настоящее время доказано, что наиболее эффективными препаратами для контроля БА являются ИКС. ИКС в рекомендуемых дозах хорошо переносятся и считаются безопасными препаратами. Однако с целью снижения потенциала развития побочных реакций для контроля БА необходим подбор минимально возможных эффективных доз ИКС. Часто, когда БА не контролируется назначенными дозами ИКС, возникает вопрос: следует ли повысить дозы ИКС либо добавить другой препарат? Чаще всего таким препаратом являются 2-агонисты длительного действия, пролонгированные теофиллины, антагонисты лейкотриеновых рецепторов. Пролонгированные 2-агонисты в настоящее время считаются более эффективными препаратами для комбинации с ИКС. Научное обоснование такой комбинации вытекает из комплементарных эффектов ИКС и 2- агонистов. Стероиды повышают экспрессию гена 2-рецептора и уменьшают потенциал для развития десентизации рецептора, в то время как 2-агонисты активируют неактивные глюкокортикоидные рецепторы, делая их более чувствительными для стероидзависимой активации. Большое число исследований сравнивали эффективность комбинации сальметерола с ИКС и ИКС в двойной дозе. В одном из первых исследований, проведенном A.Greening и соавт., у 426 больных БА, не контролировавшейся бекламетазоном в суточных дозах до 400 мкг, на протяжении 6 мес сравнивали два режима терапии: 1000 мкг бекламетазона либо 400 мкг бекламетазона плюс 100 мкг сальметерола. Несмотря на то что оба режима повысили утренние значения ПОС, снизили дневную вариабельность ПОС, уменьшили дневные и ночные симптомы, данные изменения были достоверно лучше у больных, принимавших комбинацию препаратов. Число побочных реакций было одинаковым в обеих группах больных. Многоцентровое исследование A.Woolcock и соавт. включало 738 больных с более тяжелой БА, имеющих симптомы, несмотря на прием беклометазона 1000 мкг/сут. В течение 6 мес сравнивали три режима терапии: 1) беклометазон 2000 мкг/сут; 2) беклометазон 1000 мкг/сутки и сальметерол 100 мкг/сут; 3) беклометазон 1000 мкг/сут и сальметерол 200 мкг/сут. Улучшение функциональных показателей, уменьшение ночных симптомов и снижение использования по потребности 2-агонистов короткого действия были значительно более выражены в группах больных, принимавших сальметерол. Однако ни в одной из групп терапия не приводила к достоверному снижению бронхиальной гиперреактивности. Оба приведенных исследования показали способность дополнительного приема сальметерола приводить к улучшению клинических симптомов и функциональных показателей, однако влияние такой терапии на количество обострений БА не рассматривалось. Некоторые исследователи высказывали сомнения по поводу рациональности такого подхода, так как существовала опасность, что 2-агонисты длительного действия могут "замаскировать" снижение контроля воспаления БА и привести к развитию более тяжелых обострений БА. Однако последующие исследования не подтвердили "маскирование" воспаления, так как были получены данные даже о снижении числа обострений БА на фоне комбинированной терапии. Метанализ MIASMA, посвященный изучению сравнения комбинаций сальметерола и ИКС (бекламетазона и флютиказона) с повышенными дозами ИКС, рассматривал влияние режимов терапии на частоту обострения БА. В метанализ было включено 9 исследований длительностью более 12 нед (общее число больных - 3685). Данный анализ показал, что комбинированная терапия по сравнению с удвоенными дозами ИКС приводит к большему улучшению функциональных показателей, достоверному снижению бессимптомных дней и ночей (р < 0,001). Кроме того, у больных, принимавших ИКС и сальметерол, по сравнению с пациентами, принимавшими повышенные дозы ИКС, было выявлено достоверное уменьшение общего числа обострений БА на 2,73% (p = 0,020), а также числа умеренных и тяжелых обострений на 2,42% (p = 0,029). В крупном многоцентровом FACET, включавшем 852 больных БА, в течение 1 года проводили сравнение эффективности комбинации формотерола и будесонида и удвоенных доз будесонида. Все пациенты были распределены на 4 группы: 1) будесонид в дозе 400 мкг/сут; 2) будесонид в дозе 400 мкг/сут плюс формотерол 24 мкг/сут; 3) будесонид в дозе 800 мкг/сут; 4) будесонид в дозе 800 мкг/сут плюс формотерол 24 мкг/сут. У больных, принимавших комбинацию препаратов, наблюдали более значительное улучшение дневных и ночных симптомов, повышение показателей ОФВ1 и ПОС. Число тяжелых и легких обострений БА было снижено на фоне приема высокой дозы будесонида на 49 и 37% соответственно, на фоне приема низких доз будесонида и формотерола на 26 и 40% соответственно, однако наибольшее уменьшение обострений наблюдали у больных, принимавших высокие дозы будесонида и формотерол (на 63 и 62%). Доказательства отсутствия "маскирования" воспаления на фоне приема комбинированной терапии 2-агонистов длительного действия с ИКС, кроме отсутствия повышения числа обострений, были недавно подтверждены данными морфологических исследований. M.Sue-Chu и соавт. в 12-недельном проспективном исследовании показали, что терапия сальметеролом 100 мкг/сут и флютиказоном 400 мкг/сут по сравнению терапией будесонидом в низких дозах (400 мкг/сут) у больных БА приводила к большему снижению активности воспаления дыхательных путей, по данным биопсии бронхов: уменьшение числа тучных клеток в подслизистом слое (p < 0,05) и IL-4 pos-клеток в слизистой бронхов (p < 0,01). Высокая эффективность при БА комбинированной терапии 2-агонистов длительного действия с ИКС послужили предпосылкой к созданию фиксированных комбинаций препаратов, например, сальметерол/флютиказона пропионат 50/100, 50/250, 50/500 и будесонид/формотерол 160/4,5, 320/9). Проведенные клинические исследования также подтвердили эффективность данных комплексных препаратов по сравнению с монотерапией ИКС или монотерапией пролонгированными 2-агонистами . Оказывают ли пролонгированные 2-агонисты влияние на летальность больных БА? В последние годы широко обсуждается связь регулярного приема ингаляционных 2- агонистов и риска неблагоприятных исходов при БА. Исследования, проведенные методом случай-контроль в Новой Зеландии и Канаде, показали, что риск летальных исходов значительно повышен у больных, регулярно принимающих 2-агонисты. Объяснением этого феномена является персистенция воспаления в дыхательных путях и риск развития обострения БА, несмотря на бронхолитический эффект препаратов. Учитывая длительный бронхолитический эффект пролонгированных 2-агонистов и некоторое, с течением времени, ослабление бронхопротективного эффекта препаратов, возникает опасение: не увеличивают ли данные препараты летальность больных БА? На основе анализа историй болезни 61 000 больных БА, из которых 2,708 получали терапию сальметеролом, S.Lanes и соавт. показали, что терапия пролонгированными симпатомиметиками не приводит к большему риску поступлений больных в отделения неотложной помощи, госпитализаций по поводу обострения БА или поступлению в отделения интенсивной терапии. Другое исследование, проведенное методом случай- контроль в Великобритании, также не выявило влияния сальметерола на развитие околофатальной БА у больных с тяжелой хронической астмой (относительный риск - ОР 1,42; 95% доверительный интервал - ДИ - 0,49-4,10; p = 0,52). В недавнем обзоре R.Beasley и соавт., посвященном влиянию использования 2-агонистов на летальность и болезненность больных БА, также не было подтверждено, что 2-агонисты длительного действия значительно ухудшают контроль БА либо увеличивают частоту тяжелых обострений. Таким образом, на основе накопленных данных есть основания считать пролонгированные 2-агонисты безопасными препаратами при длительной терапии больных БА. Показания к приему пролонгированных 2-агонистов В настоящее время пролонгированные 2-агонисты рекомендуются больным БА, уже принимающих ИКС в низких дозах и все еще имеющих симптомы БА чаще 1 раза в день, ночные симптомы чаще 1 раза в неделю и показатели ПОС или ОФВ1 < 80% от должных значений. Альтернативным подходом может быть повышение доз ИКС, однако, учитывая более безопасный профиль и высокую эффективность комбинации ИКС и 2-агонистов длительного действия, сочетанная терапия более предпочтительна. Для контроля течения БА рекомендовано двукратное назначение препаратов (сальметерол по 50 мкг или формотерол по 12 мкг), причем только в сочетании с ИКС. Возможно также и эпизодическое (ситуационное) использование препаратов данного класса в таких ситуациях, как астма физического усилия (сальметерол принимается за 30 мин до предполагаемой нагрузки, а формотерол - непосредственно перед нагрузкой) и ночные симптомы астмы, в последнем случае препараты можно принимать перед сном. У больных, не принимающих пролонгированные препараты для предупреждения ночных симптомов, при ночных пробуждениях из-за диспноэ, кашля предпочтительней использование формотерола, учитывая быстроту его действия и длительность протективного эффекта. Пролонгированные 2-агонисты при ХОБЛ ХОБЛ включает в себя довольно неоднородную группу заболеваний, таких как хронический бронхит, эмфизему легких, заболевания малых дыхательных путей. Функциональные нарушения при ХОБЛ, в отличие от БА, фиксированные и лишь частично обратимы в ответ на терапию бронходилататорами и другими препаратами. Основными задачами терапии ХОБЛ являются не только улучшение функциональных легочных показателей, но и улучшение клинических симптомов, предотвращение развития обострений заболевания и улучшение качества жизни больных. Бронходилататоры являются основными средствами длительной терапии ХОБЛ, препаратами первой линии являются антихолинергические препараты, кроме того, большое значение имеют также симпатомиметики и теофиллины. Пролонгированные 2- агонисты являются относительно новым классом препаратов терапии ХОБЛ, однако результаты исследований, проведенных в последнее время, показали высокую эффективность данных препаратов при их постоянном приеме, что возможно в скором времени может поставить их в ранг препаратов первой линии длительной терапии ХОБЛ. Влияние пролонгированных 2-агонистов на клинические симптомы и функциональные показатели Бронходилатирующий эффект сальметерола и формотерола у больных ХОБЛ был показан во многих краткосрочных исследованиях: выраженность эффекта сравнима с 2- агонистами короткого действия, однако продолжительность эффекта значительно дольше. Два крупных многоцентровых рандомизированных контролируемых исследования, посвященных изучению эффективности пролонгированных 2-агонистов, проведены в Европе и Северной Америке. В Европейское исследование были включены 674 больных ХОБЛ (средний возраст 62 года, средний ОФВ1 - 1,31 л), разделены на 3 группы, одна из которых получала сальметерол 50 мкг 2 раза сутки, вторая - сальметерол 100 мкг 2 раза в сутки, и третья - плацебо; терапию проводили в течение 16 нед. В ходе терапии у больных, принимавших сальметерол, наблюдали достоверное улучшение дневных симптомов и снижение приема сальбутамола в течение дня. Функциональные легочные показатели также улучшились при терапии сальметеролом (до 7%), на протяжении периода исследования дистанция в тесте с 6-минутной ходьбой достоверно не различалась между группами, однако диспноэ в конце теста было ниже у больных, принимавших сальметерол 50 мкг 2 раза в сутки через 8 нед (p = 0,024) и через 16 нед (p = 0,004) терапии. Число побочных эффектов было приблизительно одинаковым во всех группах, за исключением тремора, который был более выражен у больных, принимавших сальметерол в дозе 100 мкг 2 раза в день (p = 0,005). В Североамериканское исследование были включены 411 больных ХОБЛ (средний ОФВ1 1,3 л, средний возраст 63 года), все пациенты были разделены на три группы и в течение 12 нед принимали либо сальметерол 42 мкг (= 50 мкг в Европе) 2 раза в сутки, либо ипратропиум 36 мкг (= 40 мкг в Европе) 4 раза в сутки, либо плацебо. Значительное улучшение показателя ОФВ1 наблюдалось у больных, принимавших сальметерол, причем на 4-й и 8-й неделях исследования прирост ОФВ1 был даже выше, чем у больных в группе ипратропиума (p < 0,005). Сальметерол также оказался более эффективным препаратом по сравнению с ипратропиумом по влиянию на ночные симптомы заболевания (p = 0,043). Одной из основных конечных точек данного исследования являлось изучение влияния препаратов на диспноэ - кардинальный симптом ХОБЛ. Было показано, что и сальметерол, и ипратропиум позволяют достоверно уменьшить выраженность диспное в течение всего срока терапии. По числу побочных эффектов все три группы больных не различались между собой. В течение 12 нед терапии не было отмечено развития толерантности к сальметеролу. Традиционные функциональные показатели (ОФВ1, ПОС) при ХОБЛ часто не позволяют оценить положительный ответ больных на бронходилататоры. Спирометрические тесты являются форсированными маневрами и усиливают ранний коллапс дыхательных путей, что не позволяет судить об изменении бронхиальной обструкции периферических дыхательных путей. В такой ситуации, как ХОБЛ, более подходящими исследованиями могут быть тесты, не требующие форсированного маневра, например, оценка бронхиального сопротивления. В исследовании B.Maesen для оценки бронходилатирующего эффекта формотерола у больных ХОБЛ были использованы неспирометрические показатели: бронхиальное сопротивление и работа дыхания. Изучались дозы формотерола 6 и 24 мкг, ингалируемые через турбухалер и плацебо у 12 больных в течение 3 последовательных дней. Обе дозы препарата уже через 10 мин после ингаляции приводили к выраженному снижению бронхиального сопротивления (на 21- 25%, p = 0,003 по сравнению с плацебо) и уменьшению работы дыхания (на 28-30%, p = 0,0007 по сравнению с плацебо), положительный эффект формотерола продолжался не менее 12 ч. Интересно отметить, что несмотря на выраженные изменения бронхиального сопротивления, изменения ОФВ1 составили лишь 7 ± 4% (в ответ на 24 мкг формотерола). Таблица 2. Сравнение 2-агонистов короткого и длительного действия (Global Initiative for Asthma (CINA). WHO/NHLBI, 1998) 2-агонисты короткого действия(препараты для облегчения симптомов) Пролонгированные 2-агонисты (длительная превентивная терапия) Быстрое действие, приводящее к разрешению бронхоконстрикции острых симптомов- одышки, кашля, заложенности в грудной клетке Используются ежедневно на постоянной основе для достижения и поддержания контроля персистирующей астмы Короткая продолжительность действия (4-6 ч) Длительная продолжительность действия (как минимум 12 ч) Быстрое начало действия (1-3 мин) Быстрое начало действия (1-3 мин, формотерол) или относительно медленное (10-20 мин, сальметерол) Предотвращение развития постнагрузочного бронхоспазма Предотвращение развития постнагрузочного бронхоспазма Рис. 2. Механизм действия 2-агонистов (GP. Anderson Life Sci, 1993) Рис. 3. Сравнение начала действия формотерола, сальметерола и сальбутамола (J.A. van Noord и соавт. Eur Respir J, 1996). Рис. 4. Сравнение продолжительности действия сальметерола и сальбутамола (P.J.Barnes, Godfrey; Asthma Therapy, 1998). Влияние пролонгированных 2-агонистов на качество жизни больных ХОБЛ Пролонгированные 2-агонисты, независимо от изменений функциональных легочных показателей, значительно улучшают клинические симптомы и качество жизни больных ХОБЛ. В исследовании P.Jones и соавт., включавшем 283 больных ХОБЛ, терапия сальметеролом в дозе 50 мкг 2 раза в сутки приводила к значительному улучшению качества жизни, оцененного по анкете Святого Георгия. Увеличение дозы сальметерола до 100 мкг дважды в сутки не приводило к дальнейшему улучшению клинических симптомов и функциональных показателей, в то время как качество жизни было достоверно ниже по сравнению с дозой 50 мкг 2 раза в сутки, что, вероятно, отражает большее число побочных реакций (тремор) при использовании большей дозы препарата. Значительное улучшение качества жизни на фоне приема формотерола, было показано в многоцентровом Европейском исследовании, включавшем 780 больных ХОБЛ. Повышение числа баллов качества жизни, также оцененное по анкете Святого Георгия, наблюдали у больных, принимавших формотерол в дозах 12 и 24 мкг дважды в день (p < 0,001 и p< 0,01 соответственно по сравнению с плацебо), качество жизни при приеме формотерола в дозах 12 мкг 2 раза в день было выше, чем при приеме ипратропиума 40 мкг 4 раза в сутки (p < 0,005). Улучшение числа баллов по анкете качества жизни наблюдали также и у больных с необратимой бронхиальной обструкцией. Влияние пролонгированных 2-агонистов на частоту развития обострений ХОБЛ Основной задачей длительной терапии ХОБЛ является снижение числа обострений заболевания. Важнейшим результатом исследования D.Mahler и соавт. явилось полученное доказательство увеличения времени между обострениями ХОБЛ при приеме сальметерола по сравнению с плацебо (p = 0,0052) и ипратропиума (p = 0,041). Во время 12-недельного периода исследования обострения ХОБЛ реже возникали у больных, принимавших сальметерол (20,7% больных), по сравнению с больными групп ипратропиума и плацебо (30,8 и 32,9% пациентов соответственно). Недавно в многоцентровом Европейском исследовании, включавшем 780 больных ХОБЛ, было показано, что число "плохих дней" во время терапии формотеролом в дозе 12 мкг 2 раза в день в течение 12 нед было значительно меньше, чем у больных, принимавших ипратропиум 40 мкг 4 раза в сутки или плацебо . Одним из возможных объяснений снижения числа обострений ХОБЛ при приеме сальметерола может являться показанная in vitro способность препарата защищать респираторный эпителий от повреждения, вызываемого бактериальными токсинами. При ХОБЛ бактериальная инфекция носит хронический характер и может вызывать обострения, являясь таким образом ведущим фактором, определяющим прогрессирование болезни. Согласно гипотезе "порочного круга" присутствие бактерий вызывает нарушение защитных механизмов респираторного тракта. Эти изменения предрасполагают к дальнейшему развитию инфекций, замыкая "порочный круг". Бактериальные продукты и протеазы воспалительных клеток повреждают респираторный эпителий, ингибируют его цилиарную активность, что обеспечивает оптимальные условия для бактериальной колонизации. В двух последовательных экспериментальных исследованиях R.Dowling и соавт. получили данные о способности сальметерола обеспечивать защиту эпителиальных клеток дыхательных клеток от микроорганизма Pseudomonas aeruginosa и его продуктов агрессии - пиоцианина и эластазы, а также от другого микроорганизма - Haemophilus influenzae. Если данные наблюдения in vitro можно экстраполировать на больных ХОБЛ, то можно предположить, что пролонгированные 2-агонисты способны снижать число обострений заболевания, вмешиваясь в "порочный круг" ХОБЛ. Сочетание пролонгированных 2-агонистов с другими препаратами при ХОБЛ Во всех приведенных выше исследованиях при ХОБЛ оценивались эффекты монотерапии пролонгированными 2-агонистами, об эффективности сочетанной терапии сальметерола или формотерола с другими препаратами при ХОБЛ известно гораздо меньше. В настоящее время доказано, что сочетанная терапия 2-агонистами короткого действия и ипратропиумом более эффективна при длительной терапии ХОБЛ, чем монотерапия каждым из этих препаратов. Первые данные об эффективности комбинации сальметерола и ипратропиума получены в многоцентровом рандомизированном контролированном голландском исследовании, включавшем 144 больных ХОБЛ (возраст 64 ± 7 лет, ОФВ1 44 ± 11%). В исследовании в течение 12 нед сравнивали три режима терапии: 1) сочетание сальметерола 100 мкг/сут и ипратропиума 160 мкг/сут; 2)монотерапия сальметеролом 100 мкг/сут и 3)плацебо. В группах активной терапии наблюдали улучшение клинических симптомов, утренних показателей ПОС (p < 0,001) и снижение потребности в коротких 2- агонистах. Однако улучшение показателей ОФВ1 и проходимости дыхательных путей (sGaw) было больше выражено при приеме сочетанной терапии по сравнению с монотерапией сальметеролом (7 и 11% для ОФВ1, 60 и 94% для sGaw соответственно). Число обострений ХОБЛ на протяжении периода исследования было достоверно ниже только в группе сочетанной терапии (13% против 36% в группе плацебо, p < 0,01); группа больных, получавших монотерапию сальметеролом, занимала промежуточное место по числу обострений (23%). Число побочных эффектов было невелико и различалось между группами. Таким образом, сочетание антихолинергических препаратов и пролонгированных 2-агонистов может приносить дополнительный эффект при терапии больных ХОБЛ. В отличие от БА сочетанная терапия ИКС и пролонгированными 2-агонистами также практически не изучена при ХОБЛ. В 3-месячном рандомизированном контролируемом исследовании M.Cazzola и соавт. показали, что наибольшее улучшение функциональных показателей наблюдалось у больных, получавших терапию сальметеролом 100 мкг/сут и флютиказоном 1000 мкг/сут (прирост ОФВ1 0,24 л) по сравнению с монотерапией сальметеролом 100 мкг/сут (прирост ОФВ1 0,16 л). Учитывая возможность ИКС и пролонгированных 2-агонистов снижать число обострений ХОБЛ, нельзя исключить, что сочетанная терапия данными препаратами приведет к большему эффекту, чем монотерапия каждым из них.