Teofilliny v lechenii bronkhial'noy astmy i khronicheskoy obstruktivnoy bolezni legkikh

Abstract

Использование теофиллина (ТФ) для лечения бронхиальной астмы (БА) в последние 50 лет прошло несколько циклов увлечений и разочарований. Распространение клинических руководств, которые представляют ТФ как "непредпочтительную" альтернативу, появление новых препаратов и опасения по поводу соотношения риск-польза для препарата привели к тому, что ТФ стал применяться не так часто, как ранее. Тем не менее его низкая цена и легкость назначения дают ТФ преимущества перед другими препаратами, использующимися для длительной поддерживающей терапии, такими как кортикостероиды и кромогликаты (M.Weinberger и L.Hendeles, 1998).В настоящем обзоре будут обсуждаться показания к применению ТФ при БА и хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) и рекомендации по его безопасному использованию.

Full Text

Список сокращений БА - бронхиальная астма ФДЭ - фосфодиэстераза ЖЕЛ - жизненная емкость легких ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких МВ - минутная вентиляция TNF - фактор некроза опухоли ТФ - теофиллин IL - интерлейкин ФЛ - функция легких Использование теофиллина (ТФ) для лечения бронхиальной астмы (БА) в последние 50 лет прошло несколько циклов увлечений и разочарований. Распространение клинических руководств, которые представляют ТФ как "непредпочтительную" альтернативу, появление новых препаратов и опасения по поводу соотношения риск-польза для препарата привели к тому, что ТФ стал применяться не так часто, как ранее. Тем не менее его низкая цена и легкость назначения дают ТФ преимущества перед другими препаратами, использующимися для длительной поддерживающей терапии, такими как кортикостероиды и кромогликаты (M.Weinberger и L.Hendeles, 1998). В настоящем обзоре будут обсуждаться показания к применению ТФ при БА и хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) и рекомендации по его безопасному использованию. Несмотря на длительное применение ТФ в клинике, остается еще много невыясненного в механизмах его действия, которые обеспечивают терапевтическую активность ТФ при лечении больных БА и ХОБЛ (K.Jacobson и соавт., 1992). Механизмы молекулярного действия ТФ Были предложены различные гипотезы относительно механизмов действия ТФ: Ингибирование действия фосфодиэстеразы (ФДЭ). Антагонизм к рецепторам аденозина. Повышение уровня циркулирующего адреналина. Медиаторный антагонизм (простагландины, фактор некроза опухоли - TNF-). Подавление высвобождения ионов Са. Неизвестные механизмы. Каждый из этих предполагаемых механизмов нуждается в дополнительных экспериментальных подтверждениях. Тем не менее необходимо подробнее остановиться на каждом из них. Ингибирование действия ФДЭ Широко распространено мнение, что бронходилатирующий эффект ТФ связан с ингибированием ФДЭ, которая катализирует гидролиз циклических нуклеотидов в клетках, что приводит к возрастанию концентрации цАМФ и цГМФ, играющих важную роль в регуляции тонуса гладкой мускулатуры. В клетках гладкой мускулатуры дыхательных путей человека проявляют активность изоэнзимы ФДЭ I, ФДЭ III, ФДЭ IV, ФДЭ V. ФДЭ III доминирует в релаксации гладкой мускулатуры дыхательных путей, в то время как ФДЭ IV наибольшее воздействие оказывает на клетки воспаления, такие как тучные клетки, эозинофилы и Т-лимфоциты (M.Aubier и P.Barnes, 1995). ТФ является неселективным ингибитором ФДЭ, но при терапевтически допустимых концентрациях ТФ степень ингибирования относительно низкая. Было установлено, что общая активность ФДЭ в экстрактах легких человека подавляется только на 5-20% при терапевтическом уровне ТФ в плазме крови (K.Banner и C.Page,1995). Однако даже незначительная степень ингибирования ФДЭ может быть функционально значимой, поскольку приводит к возрастанию ответа циклических нуклеотидов к эндогенным активаторам аденилатциклазы, таким как катехоламин и аденозин (M.Aubier и P.Barnes, 1995). Кроме того, подавление ФДЭ может привести к синергическому взаимодействию с - агонистами. Исследования показали, что релаксация гладкой мускулатуры дыхательных путей низкими концентрациями -агонистов может вовлекать прямо ассоциированные В- рецепторы через стимуляцию G-протеина путем открытия калиевых каналов, без вовлечения цАМФ (C.Persson и R.Pauwels, 1991). Возможно, что изоэнзимы ФДЭ могут иметь большую активность в дыхательных путях больных БА в результате хронического воспалительного процесса, а также вследствие лечения -агонистами. Это может означать, что ТФ, возможно, оказывает больший подавляющий эффект на ФДЭ в дыхательных путях астматиков, чем у здоровых людей (K.Jacobson и соавт., 1992). Антагонизм к рецепторам аденозина Наибольшее распространение в начале 90-х годов получила гипотеза, согласно которой основной механизм терапевтического действия ТФ заключается в блокаде аденозиновых рецепторов (A.Lam и M.Newhouse, 1990). При сравнительной характеристике наиболее важных для клиники эффектов аденозина и ТФ выявляются следующие основные закономерности. ТФ блокирует практически все эффекты аденозина, вызывая противоположные этим эффектам сдвиги. Терапевтические концентрации ТФ в плазме подавляют рецепторы аденозина (А1- и А2-рецепторы), что служит основой его бронходилатирующего действия (K.Jacobson и соавт., 1992). У больных астмой ингаляция аденозина вызывает быструю бронхоконстрикцию, которая достигает максимума через 1-3 мин и постепенно убывает в течение 1 ч (A.Lam и M.Newhouse, 1990). Механизм бронхоконстрикции непрямой, при этом высвобождаются гистамин и лейкотриены из тучных клеток дыхательных путей. Ингаляции ТФ в дозах, не оказывающих влияния на величину просвета бронхов, предотвращали бронхоконстрикцию, вызванную ингаляцией аденозина. Кроме того, пероральные назначения ТФ селективно ингибируют аденозиновый бронхоспазм в большей степени, чем бронхоспазм, вызванный гистамином или метахолином (A.Lam и M.Newhouse, 1990). Однако ингибирование ФДЭ и антагонизм к эффектам аденозина не могут полностью объяснить все эффекты ТФ и его производных при БА. Так, например, З- пропилксантин (энпрофиллин), который является слабым ингибитором ФДЭ и слабым антагонистом аденозина, оказывает в 3-5 раз более выраженное бронходилатирующее действие, чем ТФ (E.McFadden,1991). Учитывая выделение различных типов и подтипов аденозиновых рецепторов, их дальнейшую характеристику в дыхательных путях человека, становится ясным, что антагонизм к рецепторам аденозина не может быть экстраполирован от одной ткани к другой. Аденозиновый антагонизм может иметь отношение к некоторым побочным эффектам ТФ,таким как сердечные аритмии, гиперсекреция желудочного сока, гастроэзофагеальный рефлюкс. Повышение уровня циркулирующего адреналина Некоторые исследователи предположили, что эффекты метилксантинов могут объясняться увеличением выброса катехоламинов. ТФ оказывает метаболическое воздействие, вызывая повышенное образование адреналина, норадреналина, инсулина, свободных жирных кислот (P.Barnes и R.Pauwels, 1994). ТФ увеличивает секрецию адреналина корой надпочечников, хотя возрастание его концентрации в плазме незначительное для проявления бронходилатирующего эффекта. Ингибирование медиаторов ТФ оказывает антагонистическое действие к эффектам некоторых простагландинов на мускулатуру сосудов in vitro (P.Barnes и P.Pauwels, 1994), однако нет достовернных данных о том, что эти эффекты встречаются при терапевтических концентрациях ТФ или имеют отношение к его эффектам на дыхательные пути. ТФ также может препятствовать действию (TNF-), который вовлекается при тяжелом воспалении у больных астмой. Подавление тока ионов кальция Имеются свидетельства, что ТФ может препятствовать мобилизации кальция в гладкой мускулатуре дыхательных путей. ТФ не оказывает влияния на вход ионов Са2+ через вольтажзависимые каналы, однако было предположено, что он влияет на вход кальция через каналы , управляемые рецепторами, высвобождает из внутриклеточного депо или может оказывать некоторый эффект на обмен фосфотидилинозитола, который связан с высвобождением Са2+ из внутриклеточных депо (P.Barnes и R.Pauwels, 1994). Существуют и другие концепции, относительно механизмов терапевтического действия ТФ. Фармакологическая активность ТФ при БА и ХОБЛ Основным эффектом ТФ является релаксация гладкой мускулатуры дыхательных путей. Многочисленные исследования in vitro показали, что ТФ расслабляет крупные и средние бронхи, а также оказывает релаксирующее действие на изолированные бронхиолы человека диаметром от 0,5 до 1 мм (C.Persson и R.Pauwels, 1991). Молекулярный механизм бронходилатации в основном обусловлен ингибированием ФДЭ. При предварительном воздействии на трахею сенсибилизированных животных различными типами медиаторов было обнаружено, что ТФ оказывает более выраженное влияние на препараты, где сокращение вызывалось лейкотриенами или серотонином, однако в основном релаксирующий эффект ТФ не зависит от типа медиатора. ТФ действует как функциональный антагонист бронхоспазма и подавляет сокращение в ответ на различные спазмогены. Однако концентрации ТФ, требуемые для релаксации гладкой мускулатуры дыхательных путей in vitro, выше, чем обычная терапевтическая концентрация ТФ в плазме (5-20 мг/л). В дыхательных путях человека среднеэффективная концентрация ТФ (EC50) составляет почти 1,5х10-4 М, что эквивалентно 67 мг/л при 60% связывании с белками (W.Minton и J.Henry). Как обсуждалось выше, очень важно учитывать возможное возрастание активности ФДЭ в дыхательных путях у больных БА, поэтому ТФ может иметь большую, чем ожидается, бронходилатирующую активность при лечении больных БА. Эти данные были подтверждены различными клиническими исследованиями, показавшими, что ТФ значительно улучшает функцию легких у пациентов с тяжелой формой ХОБЛ. В двойном слепом рандомизированном, перекрестном исследовании (Murciano и соавт., 1989) 60 пациентов с тяжелой формой ХОБЛ (средний ОФВ1 = 32% от должного) получали либо ТФ, либо плацебо в течение 2 мес. Средняя концентрация ТФ в плазме в группе, получавшей активное лечение, составила 14,8 мг/л. Это привело к возрастанию объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) на 13%, что было статистически достоверно по сравнению с группой, получавшей плацебо. Несколько исследований показали небольшой протективный эффект ТФ на провокацию гистамином, метахолином, дистиллированной водой и физической нагрузкой (P.Barnes и R.Pauwels, 1994). Однако при обследованиях детей с астмой легкого течения и средней тяжести показано значительное снижение чувствительности к метахолину после длительного, в течение одного года, лечения ТФ. В целом протективное действие ТФ к бронхоконстрикторным агентам прямого действия значительно меньше, чем у 2- агонистов (R.Pauwels, 1989). Кроме используемых прямых стимулов на гладкую мускулатуру (гистамин и метахолин) наблюдается растущий интерес к провокации непрямыми стимулами, такими как аллергены, для оценки протективного эффекта препаратов. Установлено, что при провокации аллергеном ТФ оказывает достаточно слабый эффект при немедленной астматической реакции, которая проявляется в виде бронхоконстрикторного ответа на медиаторы, высвобождаемые из тучных клеток, такие как гистамин, лейкотриен D4, простагландин D2 (R.Pauwels, 1989). Однако практически все исследования показали значительное ослабление поздней астматической реакции (LAR), которая встречается приблизительно через 6-24 ч после ингаляции аллергена и ассоциирует с притоком клеток воспаления в дыхательные пути (J.Kidney и соавт., 1995). У пациентов с ночной астмой было показано, что ночное повышение бронхиальной гиперреактивности, обусловленное увеличением явлений воспаления в этот период суточного цикла, подавляется однократной вечерней дозой ТФ, что особенно очевидно при выполнении провокационного теста в ранние утренние часы (R.Martin и J.Pak, 1992). В последних клинических исследованиях показано, что назначение ТФ на 1 нед снижает гаперреактивность к метахолину (Ferrari и соавт., 1994). Все эти данные позволяют предположить, что ТФ может иметь положительный терапевтический эффект при лечении БА и ХОБЛ не только как релаксант гладкой мускулатуры дыхательных путей. Противовоспалительные эффекты ТФ В различных исследованиях последних лет было показано, что ТФ подавляет высвобождение медиаторов воспаления из различных воспалительных и иммунокомпетентных клеток, включая альвеолярные макрофаги, нейтрофилы, эозинофилы, тучные клетки и Т-лимфоциты. ТФ может подавлять высвобождение цитокинов, таких как TNF-, из моноцитов дыхательных путей и макрофагов (P.Barnes и R.Pauwels, 1994). Подавление высвобождения TNF- моноцитами зависит от концентрации ТФ в плазме. Практически при концентрации ТФ 9 мг/мл в 40% подавляется выброс TNF-. Проведенные исследования показали также, что ТФ при терапевтических концентрациях значительно подавляет активность нейтрофилов (J.Kidney и соавт., 1995; D.MacLeod и R.Djukanovic, 1996). Во всех исследованиях противовоспалительной активности ТФ показано, что достижение уровня концентрации ТФ в плазме 10-20 мг/мл не обязательно, поскольку его противовоспалительные свойства проявляются уже при концентрации ниже 10 мг/мл. Иммуномодулирующий эффект in vivo Известно, что поздний астматический ответ при провокации аллергеном связан с притоком эозинофилов в дыхательные пути. ТФ не оказывает прямого модулирующего действия на функцию эозинофилов при его терапевтической концентрации в плазме (K.Banner и C.Page,1995). Т-лимфоциты могут играть решающую роль в организации эозинофильного воспаления при БА, и имеется большое количество данных, полученных при исследованиях in vitro и in vivo, о том, что ТФ может оказывать модулирующий эффект на Т-лимфоциты. ТФ снижает пролиферативный ответ лимфоцитов к митогенам в культуре клеток и подавляет высвобождение интерлейкина-2 - (IL-2) (P.Sullivan et. al., 1994; Z.Jaffar и соавт., 1996). Длительное назначение ТФ у больных астмой приводит к увеличению количества клеток Т-супрессоров в периферической крови (J.Kidney и соавт., 1995). Предполагается, что ТФ подавляет транспортирование Т-лимфоцитов из циркулирующего русла в дыхательные пути и таким образом играет иммуномодулирующую роль. Исследования in vitro показывают, что ТФ может оказывать подавляющий эффект на активацию Т-лимфоцитов путем ингибирования ФДЭ, приводя к повышению цАМФ, в результате снижая высвобождение IL-2. (K.Banner и C.Page, 1995). ТФ может также подавлять высвобождение цитокинов, таких как TNF- и IL-1, так же как и другие медиаторы, из моноцитов дыхательных путей и макрофагов (D.MacLeod и R.Djukanovic, 1996). Внелегочные эффекты ТФ Определенную роль в терапии БА и ХОБЛ играет влияние ТФ на функцию диафрагмы и других скелетных мышц. Исследованиями in vitro и на животных моделях было показано, что аминофиллин повышает сократительную силу и выносливость как утомленных, так и не утомленных мышц. Было замечено, что эуфиллин оказывает профилактическое и лечебное действие, улучшая контрактильные свойства диафрагмы, снижая ее восприимчивость к утомлению у больных ХОБЛ (J.Jenne, 1995). ТФ в тех же концентрациях, в которых он вызывает бронходилатирующий эффект, оказывает и позитивные кардиоваскулярные воздействия, вызывая положительные инотропный, хронотропный, дромотропный эффекты и дилатацию коронарных сосудов (R.Chazan и соавт., 1995). В различных исследованиях показано, что ТФ у больных с ХОБЛ и легочным сердцем вызывает улучшение систолической насосной функции правого и левого желудочков, увеличивает сердечный индекс, снижает конечно-диастолическое давление левого и правого желудочков, уменьшает ударную работу сердца, увеличивает фракцию выброса правого желудочка (R.Chazan и соавт., 1995). Позитивные кардиоваскулярные эффекты ТФ, по всей вероятности, обусловлены антагонизмом к аденозину, высвобождением катехоламинов, ускорением притока ионов кальция к клеткам миокарда в период возбуждения, а также ингибированием ФДЭ (C.Persson и R.Pauwels, 1991). В экспериментах in vitro и на животных моделях показано, что ТФ снижает давление в легочной артерии за счет ее дилатации. У больных с ХОБЛ и легочным сердцем инфузия аминофиллина приводит к снижению давления в легочной артерии и сопротивления легочных сосудов (J.Ramsdell, 1995). Действие ТФ на мукоцилиарный клиренс При ХОБЛ часто наблюдается ухудшение мукоцилиарного клиренса, что может привести к образованию слизистых пробок и способствовать бронхиальной обструкции. Таким образом, улучшение мукоцилиарного клиренса представляет существенную терапевтическую задачу в лечении больных ХОБЛ. Во многих исследованиях in vitro было показано, что ТФ повышает частоту колебаний ресничек, а также секрецию воды и слизи (Fragoso и Miller, 1993). В этих исследованиях улучшение мукоцилиарного клиренса не сопровождалось повышением показателей функции легких, что может частично объяснить факт снижения одышки у пациентов, принимающих ТФ, без изменения показаний ОФВ1. Влияние ТФ на функцию легких и газообмен Длительное использование ТФ у больных с ХОБЛ приводит к улучшению различных показателей функции легких, включая жизненную емкость легких (ЖЕЛ), ОФВ1, минутную вентиляцию (МВ) и показатели газообмена. При хронической обструкции бронхов часто наблюдается дисбаланс между легочной вентиляцией и перфузией, что может привести к снижению напряжения кислорода (РаО2). Этот положительный эффект ТФ на газы артериальной крови параллельно приводит к улучшению функции легких (ФЛ) и улучшает работу респираторной мускулатуры. Улучшение клинических симптомов у больных с тяжелым течением ХОБЛ (например, снижение одышки), под действием фармакологических препаратов не всегда коррелирует с изменением ОФВ1 и ФЛ. Известно, что главным аспектом ХОБЛ является обструкция мелких дыхательных путей, которая вызывает незначительные изменения ОФВ1 и ФЛ. При мониторировании клинических проявлений ХОБЛ наиболее важным является динамика изменений ловушечного газа, который определяется как разница между общей емкостью легких, измеренной методом растворения гелия, и бодиплетизмографическим способом. Ловушечный газ обозначает наличие объема воздуха в плохо вентилируемых алвеолах, и этот объем значительно возрастает у больных ХОБЛ. Во многих исследованиях было показано, что при тяжелых формах ХОБЛ ТФ значительно снижает ловушечный газ - на 30-60% (Mulloy и соавт., 1993; Waterhouse и соавт., 1993). Параллельно с падением объема ловушечного газа при приеме ТФ в работах Chrystyn и соавт. (1988) показано увеличение физической работоспособности у пациентов, получающих ТФ. Физическую работоспособность оценивали по дистанции, которую больной проходил за 6 мин прогулочным шагом. Было выявлено дозозависимое увеличение дистанции. При концентрации ТФ в плазме 10-15 мг/л дистанция увеличилась до 26 м. Кроме того, улучшение физической работоспособности у больных ХОБЛ на фоне приема ТФ сопровождалось снижением тяжести одышки (Chrystyn и соавт., 1988). Таким образом, при тяжелых формах ХОБЛ применение ТФ приводит к уменьшению плохо вентилируемой области легких, что доказано снижением объема ловушечного газа на фоне приема ТФ. Такое улучшение вентиляции легких в результате применения ТФ приводит к повышению физической работоспособности и снижению тяжести одышки. Побочные эффекты ТФ Некоторые фармакодинамические эффекты ТФ могут быть рассмотрены как побочные, ограничивающие клиническое применение препарата. К таким эффектам относится аритмогенное воздействие ТФ. В эксперименте на животных обнаружено, что ТФ снижает порог фибрилляции желудочков на 30-40%, а при респираторной недостаточности - на 60%. Некоторые авторы указывают на возможность возникновения экстрасистолии и мультифокальной предсердной тахикардии при повышении уровня ТФ в плазме крови (R.Chazan и соавт., 1995). При применении ТФ в клинике важно учитывать его эффекты на различные органы и системы как антагониста эндогенного аденозина (K.Jacobson и соавт., 1992). К таким эффектам относится способность ТФ вызывать спазм гладкой мускулатуры церебральных сосудов. Если назначать ТФ в период острой церебральной ишемии, то это приводит к селективной вазоконстрикции в неишемизированной области, вызывая повышение кровоснабжения непосредственно в ишемизированной зоне. ТФ блокирует все почечные эффекты аденозина, увеличивая почечный кровоток, фильтрацию, диурез. Диуретическое действие ТФ, оказываемое в пределах низких терапевтических концентраций в плазме, вызывает специфическое натрийуретическое действие с небольшими изменениями в экскреции калия (C.Persson и R.Pauwels, 1991). К диуретическому действию ТФ быстро развивается толерантность. Однако ТФ может усиливатъ действие ингибиторов карбоангидразы, ртутных диуретиков, буметанида. Выявлено, что ТФ при концентрации его в плазме, начиная с 10 мкг/мл, значительно повышает кислотность и объем желудочной секреции (C.Persson и R.Pauwels, 1991). Воздействие на секрецию желудка и релаксация пищеводного сфинктера являются нежелательными эффектами при лечении больных БА и ХОБЛ. Нет сомнения в том, что главное ограничение использования ТФ в клинике заключается в частоте возникновения побочных эффектов. Многочисленные исследования фармакокинетики ТФ в процессе его лечебного применения выявили ряд практически важных факторов. ТФ является одним из препаратов, у которого терапевтический эффект и токсичность непосредственно соотносятся с уровнем ТФ в плазме крови (J.Ramsdell, 1995; H.Matthys и соавт., 1994). Для ТФ характерна малая терапевтическая широта. При концентрации 7-8 мкг/мл отмечается легкий бронходилатирующий эффект, а при концентрации выше 15 мкг/мл уже возможны побочные действия (N.Minton и J.Henry). Умеренно выраженные токсические реакции наблюдаются при концентрации 15-25 мкг/мл, тяжелые - при концентрации более 25 мкг/мл. Большинство известных побочных реакций связаны с передозировкой и проявляются следующими симптомами: Гастроинтестинальными - тошнота, рвота, диспепсия, диарея. Кардиоваскулярными - тахикардия, гипотензия, экстрасистолия, желудочковая аритмия. 3.Симптомами со стороны ЦНС - головная боль, раздражительность, беспокойство, бессонница, эпилептиформные реакции. Гастроинтестинальные побочные эффекты наиболее часто встречаются при пероральном применении ТФ. Для того чтобы избежать развития побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта при поддерживающей терапии ТФ, начальные дозы должны быть низкими. Эффективной считается доза, при которой содержание ТФ в плазме находится между величинами, характеризующими терапевтическое действие (10 мкг/мл) и толерантность (15-20 мкг/мл) (I.Johnston и D.Jenkinson, 1995). Большинство авторов отмечают, что бронходилатирующий эффект ТФ достигается при концентрациях от 5 до 20 мкг/мл, причем в верхнем диапазоне возможны тошнота, рвота, головная боль, раздражительность. При концентрациях 20-40 мкг/мл существует опасность развития сердечных аритмий, а выше 40 мкг/мл возможно возникновение судорожных припадков и остановки сердца. По мнению многих авторов, тошнота - наилучший индикатор теофиллиновой интоксикации, хотя этот симптом может отсутствовать в случаях тяжелой интоксикации и появляться при приеме однократной дозы и низких уровнях ТФ в плазме (G.Schiff и соавт., 1991). В последнем случае для устранения этого симптома может применяться противорвотное средство метоклопрамид. Кардиоваскулярные побочные эффекты главным образом встречаются при внутривенном введении ТФ. Сердечная аритмия и эпилептиформные припадки, как правило, возникают при высоких концентрациях ТФ в плазме. Однако в некоторых исследованиях указывается, что возможно внезапное возникновение этих осложнений, без каких-либо предупреждающих симптомов (G.Schiff и соавт., 1991). В случаях тяжелых интоксикаций кроме уже упомянутых побочных явлений могут возникать глубокие нарушения метаболизма: гипергликемия вследствие активации фосфотаз печени и гликогенолиза, гипонатриемия, высвобождение глюкагона. Лечение теофиллиновой интоксикации необходимо начинать с мероприятий по уменьшению усвоения ТФ в желудочно-кишечном тракте путем введения больших количеств активированного угля реr os, 75-100 мл сорбитола. При тяжелых отравлениях проводят перитонеальный диализ и гемодиализ, гемоперфузию. Для профилактики эпилептиформных припадков рекомендуется вводить фенобарбитал. Для лечения сердечных аритмий наилучшим препаратом является лидокаин. Фармакокинетический подход, а также применение доступных и специфических методов определения концентрации ТФ в крови открывают новые возможности индивидуализации лечения, снижают риск возникновения интоксикации ТФ (G.Schiff и соавт., 1991; Minton и Henry, 1995). Кроме того, многими клиницистами отмечено, что побочные эффекты ТФ встречаются значительно реже, если терапию начинают с низких, универсально переносимых доз, которые прогрессивно возрастают каждые 5 дней и более, с последующими измерениями концентрации ТФ в плазме. Однако даже при строгом соблюдении указанных принципов следует ожидать типичных для ТФ побочных явлений, так как примерно 1% детей и 4% взрослых не переносят ТФ. Побочные эффекты ТФ могут быть значительно снижены поддерживанием низких концентраций в плазме, поскольку в настоящее время выяснено, что ТФ проявляет большинство своих противоастматических эффектов при относительно низкой концентрации в плазме крови (5-10 мг/л), когда побочные эффекты встречаются намного реже (P.Вarnes и P.Pauwels, 1994). Фармакокинетика ТФ Элиминация ТФ из организма осуществляется главным образом путем биотрансформации с последующей экскрецией метаболитов. После обычной однократной дозы ТФ, назначенной перорально или внутривенно, от 80 до 90% препарата может выделяться в виде ТФ и метаболитов с мочой в течение 72 ч. Главными метаболитами по процентному отношению к принятой дозе являются 1,3-диметилмочевая кислота (35- 40%), 1-метилмочевая кислота (15-20%) и 3-метилксантин (10-15%) (C.Persson и R.Pauwels, 1991). Метаболизм опосредуется печеночными микросомальными энзимами, которые, вероятно, включают две раздельные формы (изоэнзимы) цитохрома P-450. Метаболическая активность этих энзимов зависит от генетических факторов, она может изменяться под действием окружающей среды, курения, диеты, заболеваний, лекарственных взаимодействий. При приеме внутрь ТФ хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте. Максимальная концентрация препарата достигается через 0,5-2 ч. Характер пищи может влиять на биодоступностъ и уровень ТФ в плазме, которые, в частности, снижаются при белковой диете (C.Persson и R.Pauwels, 1991; G.Schiff и соавт., 1991). При терапевтических уровнях концентраций в плазме здоровых людей ТФ на 60% находится в свободной форме. Существенных различий в периоде полувыведения при энтеральном и внутривенном введении ТФ не найдено (6,6 и 6,1 ч соответственно). Индивидуальные колебания периода полувыведения составляют от 3 до 13 ч (N.Minton и J.Henry, 1995). Клиренс ТФ изменяется под влиянием ряда факторов. Большинство состояний, которые воздействуют на функцию печени, приводят к снижению метаболизма ТФ, повышают период полураспада и снижают клиренс ТФ, что может обусловить появление токсических эффектов у больных (N.Minton иJ.Henry, 1995). Резко увеличиваются объем распределения и период полураспада ТФ при хронических заболеваниях печени, таких как гепатиты и цирроз. W.Jenne указывает, что у больных с циррозом печени средний клиренс составляет около 18,8 мл/кг/ч и имеется обратная корреляция клиренса ТФ и альбумина плазмы. Гипоальбуминемия может быть фактором, способствующим возникновению побочных эффектов вследствие снижения связывания ТФ. При ХОБЛ с выраженными морфологическими изменениями в легких и легочным сердцем выведение ТФ также заметно замедляется (R.Chazan и соавт., 1995). Большая осторожность и применение минимальных эффективных доз необходимы при использовании ТФ у больных с сердечной недостаточностью. В работах ряда исследователей было обнаружено снижение среднего клиренса на 50% в группе больных с хронической сердечной недостаточностъю. Было также показано, что средняя поддерживающая доза ТФ у больных без сердечной декомпенсации составляет 0,5 мг/кг, а при сердечной недостаточности она должна быть уменьшена до 0,2 мг/кг (R.Сhazan и соавт., 1995). Вирусные заболевания, такие как грипп, могут серьезно измменять кинетику ТФ. Известно, что во время гриппа вырабатываемый интерферон инактивирует систему цитохрома Р-450, что значительно увеличивает период полураспада ТФ. Увеличение клиренса ТФ и снижение концентрации ТФ в плазме можно ожидать у пациентов с гипертиреозом, у больных с муковисцидозом снижается период полураспада ТФ, возрастает объем распределения, удваивается средний клиренс ТФ. Кроме указанных заболеваний на фармакокинетику ТФ влияют пол и возраст больных. Клиренс ТФ у мужчин на 20-30% выше, чем у женщин, и у женщин в 3 раза чаще отмечаются побочные эффекты во время терапии ТФ (I.Johnston и D.Jenkinson, 1995). Период полураспада у новорожденных составляет около 30 ч, у детей от 1 до 6 лет - около 3 ч, с 6 до 12 лет - приблизительно 6 ч. Период полураспада у курящих укорачивается, а средний клиренс повышается по сравнению с некурящими и бросившими курить в связи с более интенсивным окислением препарата в 1-метилмочевую кислоту и 3-метилксантин (C.Persson и R.Pauwels, 1991). Во время терапии ТФ необходимо учитывать изменения абсорбции или элиминации ТФ в результате сочетания его с различными препаратами. Это может привести к субтерапевтическим или токсическим концентрациям ТФ в плазме. Группой препаратов, часто применяемых у больных БА и ХОБЛ, являются антибиотики, многие из которых метаболизируются в печени и могут таким образом стимулировать или ингибироватъ клиренс ТФ в печени в период совместного назначения. В клинической практике назначение 7- или 10-дневного курса эритромицина необходимо сопровождать снижением дозы ТФ на 25%. Не все антибиотики влияют на фармакокинетику ТФ. Многочисленные исследования указывают, что такие антибиотики, как тетрациклин, цефаклор, амоксициллин, доксициллин, не изменяют концентрации ТФ в плазме. В последнее время много сообщений было посвящено влиянию Н2-блокаторов гистамина на метаболизм различных препаратов и в частности ТФ. Изучение фармакокинетических связей циметидина и ТФ показало, что при сочетанном назначении препаратов клиренс ТФ снижается на 39%, а период полураспада повышается на 73%. К препаратам, которые также снижают клиренс ТФ и повышают период полураспада, относится гипоксантиновый дериват аллопуринол, который является конкурентным ингибитором ксантиновой оксидазы и через одинаковые метаболические пути изменяет клиренс ТФ (C.Persson и R.Pauwels, 1991; S.Pashko и соавт., 1994). Есть также и некоторые другие препараты, которые используются более или менее часто у пациентов, страдающих БА, и оказывают влияние на фармакокинетику ТФ. Известно, что барбитураты и некоторые противосудорожные препараты (фенитоин), возбуждая печеночные микросомальные энзимы, значительно повышают клиренс ТФ (S.Pashko и соавт., 1994). Многие больные БА и ХОБЛ часто принимают антациды вместе с ТФ, чтобы избежать его возбуждающего действия на желудочную секрецию. Во время такого сочетанного применения возможно возникновение биофармацевтических связей. Так как ТФ лучше растворяется при высоких значениях pН желудочного сока, то антациды могут снижать скорость абсорбции. Возникновение различных фармакокинетических и биофармацевтических связей при сочетанном применении ТФ с другими препаратами необходимо учитывать при длительной терапии у больных БА и ХОБЛ. Корректировка дозы, мониторирование концентрации ТФ в плазме в некоторых случаях могут быть необходимыми для оптимизации терапии и избежания токсических концентраций ТФ в плазме. Взаимодействие ТФ с другими лекарственными средствами Взаимодействие с 2-агонистами Большое значение имеет взаимодействие препаратов ТФ и -агонистов, так как эти препараты наиболее часто применяются сочетанно у больных БА и ХОБЛ. Согласно большому количеству фармакокинетических исследований сочетанное применение с 2- агонистами не сказывается на концентрации ТФ в плазме (S.Pashko и соавт., 1994; W.Jenne, 1987). Поскольку ТФ проявляет свои эффекты через ингибирование ФДЭ, то можно было бы ожидать синергического взаимодействия с -агонистами. Однако в настоящее время истинный синергизм действия не выявлен, поэтому пока только очевидно, что ТФ и 2-агонисты имеют добавочные эффекты(R.Barnes и R.Pauwels, 1994). Взаимодействие с кортикостероидами Другой группой препаратов, которую часто включают в терапию астмы и ХОБЛ, являются кортикостероиды. По мнению многих авторов, длительное лечение кортикостероидами больных БА не влияет на показатели фармакокинетики ТФ (М.Brenner и соавт., 1988). Следовательно, при длительном сочетанном применении ТФ и кортикостероидов дозировка ТФ в дополнительной коррекции не нуждается (H.Mattys и соавт., 1994). В настоящее время известно, что некоторые противоастматические эффекты ТФ могут быть обусловлены ингибированием ФДЭ и эти эффекты могут проявляться при концентрации 5-10 мг/л, которая вызывает очень незначительный бронходилатирующий эффект. Предполагается, что противовоспалительный эффект ТФ, ингибиторов ФДЭ IY и глюкокортикостероидов сходен и это может свидетельствовать о синергическом взаимодействии ТФ и стероидов, что может быть использовано в клинике при сочетанном применении препаратов ТФ пролонгированного действия с низкими дозами ингаляционных кортикостероидов (K.Banner и C.Page, 1995; R.Rivington и соавт., 1995; H.Matthys и соавт., 1994). Лекарственные формы ТФ В начале 70-х годов достижения технологии аналитической химии позволили быстро и точно определять концентрацию ТФ в плазме. Это значительно повысило знания о фармакокинетике ТФ и позволило осуществлять его мониторирование, вследствие чего возросло использование препаратов ТФ в США, а затем и в Европе. Однако быстрое всасывание ТФ из желудочно-кишечного тракта, короткий период полувыведения, резкие колебания концентрации ТФ в плазме в течение суток, узкая терапевтическая широта и необходимость достижения постоянной концентрации для обеспечения оптимального лечебного эффекта явились предпосылками для создания принципиально новых лекарственных форм ТФ с контролируемым его высвобождением (V.Steinijans, 1990). Эти препараты, также называемые медленно высвобождающимися или пролонгированными препаратами ТФ, обладают несколькими преимуществами: низкая степень колебания концентрации ТФ в плазме в течение дозированного интервала; интервал между дозами 12 ч способствует улучшению сотрудничества между врачом и пациентом, так как требуется лишь двухразовое назначение препарата в сутки; достигаются стойкие концентрации ТФ в плазме, поддерживаемые в терапевтических пределах (от 8 до 20 мкг/мл); снижается количество побочных эффектов, так как пролонгированные формы не дают локально высокой концентрации в желудке, потому что доза высвобождается из препарата медленно и постепенно. Более редкий прием пролонгированных форм удобен для больных, особенно в детской и гериатрической практике. При регулярном приеме препаратов через 4-5 дней после начала лечения наступает состояние динамического равновесия с постоянной концентрацией ТФ в течение суток в зоне терапевтической эффективности (V.Steinijans, 1990; C.Trigg и R.Davies, 1990). Пролонгированный эффект препаратов имеет особое значение для профилактики ночных и утренних приступов БА (R.Martin и V.Pak, 1992). Известно, что почти для 80% больных БА характерно существенное ухудшение состояния именно ранним утром. Пролонгированные формы, обеспечивающие длительную подачу ТФ в организм, появились на мировом рынке в середине 80-х годов. Число препаратов ТФ, которые различаются по скорости и степени высвобождения ТФ, лавинообразно росло и к 1990 г. составляло десятки препаратов, производящихся фармацевтическими компаниями разных стран. Пролонгированные лекарственные формы ТФ получают различными технологическими приемами: микрокапсулированием, микрогранулированием, прессованием в таблетки с применением различных полимерных носителей природного или синтетического происхождения. Основными требованиями к препаратам контролируемого высвобождения являются: полное высвобождение дозы ТФ должно быть в течение 8-12 ч и, что особенно важно, высвобождение ТФ из препарата должно не зависеть от pН желудочно-кишечного тракта (V.Steinijans, 1990). Кроме того, концентрация ТФ в плазме, составляющая 75% пиковых значений, должна поддерживаться по крайней мере в течение 6 ч. Показания и клиническая эффективность препаратов ТФ ТФ может применяться, главным образом в следующих клинических ситуациях (M.Weinberger и L.Hendeles, 1998): Аддитивная (добавочная) терапия у больных астмой, когда заболевание нельзя контролировать традиционными дозами кортикостероидов. Первичная поддерживающая терапия у пациентов, для которых более предпочтителен пероральный, а не ингаляционный терапевтический режим. Первичная поддерживающая терапия, когда назначение ингаляционных кортикостероидов сложно или затруднено (например, у младенцев или детей дошкольного возраста). Аддитивная экстренная терапия у стационарных больных, не отвечающих на использование ингаляционных селективных 2-агонистов и системных стероидов в высоких дозах.