Diagnostika i lechenie atipichnykh pnevmoniy

Abstract

Атипичными считали пневмонии с необычными клиническими проявлениями (скудные аускультативные данные, нетипичные лабораторные показатели и рентгеноморфологические изменения) или не уступающие общепринятой терапии пенициллинами. Часть подобных "атипичных пневмоний" собственно пневмониями и не являлась, а под этой маской скрывались альвеолиты, неопластические процессы, легочные проявления системных заболеваний.Сегодня атипичными называют пневмонии, вызванные различными микроорганизмами, из которых наибольшее значение придают микоплазме, легионеллам, хламидиям. В настоящее время накоплен опыт оптимальной диагностики атипичных пневмоний и имеется эффективный арсенал антибиотиков для их успешного лечения.

Full Text

Термин "атипичная пневмония" появился в 40-е годы и под ним понимали интерстициальное или сегментарное поражение более легкого течения, чем типичная пневмококковая долевая пневмония. В последующие годы атипичными считали пневмонии с необычными клиническими проявлениями (скудные аускультативные данные, нетипичные лабораторные показатели и рентгеноморфологические изменения) или не уступающие общепринятой терапии пенициллинами. Часть подобных "атипичных пневмоний" собственно пневмониями и не являлась, а под этой маской скрывались альвеолиты, неопластические процессы, легочные проявления системных заболеваний. Сегодня атипичными называют пневмонии, вызванные различными микроорганизмами, из которых наибольшее значение придают микоплазме, легионеллам, хламидиям. Все перечисленные возбудители являются внутриклеточными агентами, они не выявляются при микроскопии мазка мокроты, окрашенного по Граму, при стандартном бактериологическом посеве мокроты или крови. Клинически важно, что наиболее широко применявшиеся при лечении пневмоний бета-лактамные антибиотики (пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы) и аминогликозиды неэффективны для подавления внутриклеточных возбудителей. Летальность при атипичных пневмониях варьирует. При пневмониях, вызванных легионеллой, в последние годы она составляет 14,7%, при хламидийных пневмониях - 9,8%. Минимальная летальность (1,4%) регистрируется при микоплазменных пневмониях. Микоплазменные пневмонии Микоплазменные пневмонии известны с 60-х годов. Mycoplasma pneumoniae является высоковирулентным возбудителем, передающимся воздушно- капельным путем. Наблюдаются эпидемические подъемы заболеваемости, которые длятся по несколько месяцев и повторяются каждые 3-5 лет. Часто описываются семейные вспышки. Микоплазменной инфекции подвержены и домашние животные - собаки и кошки. Многолетний сероэпидемиологический контроль [1, 2] показал, что во время подъемов заболеваемости частота микоплазменных пневмоний достигает 35%, а в периоды эпидемиологического благополучия составляет лишь 2-6% от общего числа пневмоний. Считается [2], что микоплазменной инфекции более подвержены лица молодого возраста и пневмонии, вызванные этим агентом, редко бывают внутрибольничными. В последние годы отмечено увеличение частоты микоплазменных пневмоний среди лиц пожилого и старческого возраста [3] и доказана [4] возможность внутрибольничных пневмоний, вызванных микоплазмой (в частности, у лиц, находящихся на искусственной вентиляции легких). Изучение клинических проявлений микоплазменных пневмоний показало, что характерен продромальный период в виде недомогания и респираторного синдрома, проявляющегося ринофарингитом, трахеобронхитом [5, 6], реже отитом. Развитие пневмонии быстрое, иногда постепенное с появлением лихорадки или субфебрилитета [5, 7]. Ознобы и одышка не характерны. Кашель, часто непродуктивный или с отделением слизистой мокроты, является доминирующим симптомом. У 30-50% больных типичным является пароксизмальный, непродуктивный, мучительный, коклюшеподобный кашель низкого тембра, иногда сопровождающийся затруднением вдоха [8]. Эти пароксизмы кашля нередко обусловлены развитием феномена трахео-бронхиальной дискинезии, при которой значительно возрастает подвижность pars membranacea трахеи и крупных бронхов. При аускультации выслушиваются сухие и/или локальные влажные хрипы. Крепитация и признаки уплотнения легочной ткани отсутствуют. Плевральный выпот развивается редко. Нередки внелегочные симптомы: миалгии (обычно боли в мышцах спины и бедер), обильная потливость, мышечная слабость, артралгии, поражения кожи и слизистых, желудочно-кишечные нарушения, головные боли, иногда бессонница. Таблица 1. Основные проявления микоплазменной пневмонии Анамнез Развитию пневмонии предшествует синдром ОРВИ (ринофарингит, трахеобронхит, реже ларингит или отит). Контакт с больными с синдромом ОРВИ Жалобы Лихорадка или субфебрилитет. Ознобы и плевральная боль редки. Обычно кашель сухой, иногда пароксизмальный. Мокрота часто слизистая. Головная боль, миалгии, артралгии, слабость, потливость. Иногда явления желудочно-кишечного дискомфорта, бессонница Данные осмотра Локальные влажные хрипы, рассеянные сухие хрипы. Признаки консолидации легочной ткани редки Рентгенография Интерстициальная инфильтрация, усиление легочного рисунка, сегментарная паренхиматозная инфильтрация Лабораторные данные Лейкоцитарная формула часто не изменена. Возможны умеренный лейкоцитоз, изредка лейкопения, анемия. Специфические серологические данные Таблица 2. Основные проявления хламидийной пневмонии Анамнез Развитию пневмонии предшествует синдром ОРВИ (фарингит, недомогание) при нормальной или субфебрильной температуре тела Жалобы Подострое начало. Лихорадка, ознобы, иногда плевральные боли. Кашель с отделением слизисто-гнойной мокроты, реже - сухой, иногда коклюшеподобный. У части больных одышка Данные осмотра При долевых пневмониях крепитация, бронхиальное дыхание, укорочение перкуторного звука. Чаще локальные влажные хрипы. Изредка шум трения плевры, признаки выпотного плеврита Рентгенография Инфильтративные паренхиматозные изменения в объеме одной доли и более, нередко инфильтрация носит интерстициальный характер Лабораторные данные Лейкоцитарная формула обычно не изменена. Нередко лейкоцитоз с нейтрофильным сдвигом. Специфические серологические данные Таблица 3. Основные проявления легионеллезной пневмонии Анамнез Появление недомогания, слабости, сонливости. Иногда контакт с аэрозолями воды, пребывание в помещениях с кондиционерами или увлажнителями, присутствие при земляных работах Жалобы Лихорадка, озноб. Часто плевральные боли. Кашель вначале сухой, затем с отделением гнойной мокроты. Изредка кровохарканье. Головные боли, сонливость. Нередко дискомфорт в животе и жидкий стул без примесей крови. Данные осмотра При долевых пневмониях крепитация, бронхиальное дыхание, укорочение перкуторного звука. Локальные влажные хрипы. Изредка шум трения плевры, признаки выпотного плеврита. У части лиц относительная брадикардия, гипотония Рентгенография Типичны очаговые и долевые инфильтрации легочной паренхимы. Иногда плевральный выпот, абсцедирование Лабораторные данные Лейкоцитоз с нейтрофильным сдвигом, гипонатриемия. В мокроте много лейкоцитов и мало флоры. Специфические серологические данные При рентгенологическом исследовании выявляют типичную пневмоническую инфильтрацию легочной паренхимы, чаще очагового и многоочагового характера, однако у 20-25% больных определяются лишь интерстициальные изменения, а изредка на стандартных рентгенограммах (особенно выполненных в жестком режиме) патологии не отмечается. Поэтому в случаях, когда клинически пневмония не вызывает сомнений, а результаты рентгенографии не доказательны, может использоваться компьютерная рентгеновская томография, обеспечивающая подтверждение диагноза из-за возможности просмотра изображения в различных режимах и отсутствия для данного метода скрытых зон. Феномен трахеобронхиальной дискинезии выявляется при выполнении форсированных экспираторных легочных проб. Характерным является появление дополнительных "ступеней" на спирографической кривой. Более точно наличие этого синдрома может быть доказано при рентгеноскопии трахеи с кашлевой пробой. Лейкоцитарная формула периферической крови обычно не изменена. Возможен небольшой лейкоцитоз или лейкопения. Изредка отмечают немотивированную анемию. Посевы крови стерильны, а мокроты неинформативны. Для микоплазменных пневмоний характерна диссоциация некоторых клинических признаков: высокая лихорадка в сочетании с нормальной лейкоцитарной формулой и слизистой мокротой; низкий субфебрилитет с проливными потами и тяжелой астенизацией. Таким образом, микоплазменная пневмония имеет определенные клинические особенности, хотя отдельные исследователи [7] считают невозможной дифференциацию микоплазменных пневмоний на основании клинических, рентгенологических данных и рутинных лабораторных тестов. Хламидийная пневмония Chlamydia pneumoniae, первоначально идентифицированная как Chlamydia TWAR, была впервые выделена на Тайване в 1965 г. Эта небольшая грамотрицательная бактерия является облигатным внутриклеточным паразитом. Инфекция передается от человека к человеку, однако до настоящего времени ни механизм, ни путь передачи, ни источник заражения достоверно не известны [9]. Несколько чаще болеют молодые люди и мужчины. Считается [10], что 10% внебольничных пневмоний вызывается хламидиями, а в период эпидемии эти показатели могут увеличиваться до 25%. Описаны эпидемические и эндемические вспышки. Особенностью вспышек хламидийной бронхолегочной инфекции является их постепенное развитие и значительная (до 2-3 лет) продолжительность. В эпидемиологических исследованиях показано, что эта инфекция широко распространена, а пневмонии развиваются только у 1 из 10 инфицированных, в то время как у других больных признаки инфекции слабовыражены или остаются незамеченными. Сезонные закономерности этой инфекции не выявлены. Сероэпидемиологические исследования выявляют наличие следовых антител у 20-50% населения. В 90-е годы появились публикации, устанавливающие связь хламидийной инфекции (различных локализаций) с развитием атеросклероза и ишемической болезни сердца. Клиническая картина. При хламидийной инфекции [11] развитию пневмонии нередко предшествует респираторный синдром в виде недомогания и фарингита, протекающего с сухим кашлем при нормальной или субфебрильной температуре тела. Развитие пневмонии подострое с появлением ознобов и лихорадки. Кашель быстро становится продуктивным с отделением гнойной мокроты. При аускультации в ранние сроки выслушивают крепитацию, более стабильным признаком являются локальные влажные хрипы. При долевых пневмониях определяют укорочение перкуторного звука, бронхиальное дыхание, усиление бронхофонии. Хламидийные пневмонии могут осложняться плевритом, который проявляется характерными плевральными болями, шумом трения плевры. При плевральном выпоте перкуторно определяется тупость, а при выслушивании - резкое ослабление дыхания. Некоторые больные переносят высокую лихорадку относительно легко. У детей описано [12] коклюшеподобное течение хламидийных пневмоний. Из внелегочных проявлений чаще (5%) встречаются синуситы, значительно реже - миокардиты и эндокардиты. Рентгенологические находки чрезвычайно вариабельны. Выявляют инфильтративные изменения в объеме одной и более долей, нередко инфильтрация носит интерстициальный характер. В типичных случаях лейкоцитарная формула не изменена, однако нередко отмечается лейкоцитоз с нейтрофильным сдвигом. Легионеллезная пневмония Драматические обстоятельства эпидемической вспышки пневмоний на съезде Американского легиона в Филадельфии в 1976 г., когда из 221 заболевшего погибли 34, определили термин "болезнь легионеров", а в 1977 г. и название открытого возбудителя Legionella pneumophila. В последующие годы было описано более 30 легионелл, но большинство случаев легионеллеза было вызвано Legionella pneumophila серотипов 1, 6 и 4, а также Legionella micdadei. Легионелла является грамотрицательной палочкой, паразитирующей внутриклеточно. Путь передачи инфекции воздушно-капельный, обусловленный аспирацией инфицированных водных аэрозолей. Передача инфекции от человека к человеку не описана. Частота легионеллезных пневмоний варьирует в пределах 1-15% от общего числа пневмоний (1-40% среди внутрибольничных пневмоний). Эпидемические вспышки обычно развиваются осенью. Возбудитель хорошо сохраняется в водной среде, особенно этому благоприятствует повышенная температура воды. Этот микроорганизм выделяется из рек, озер, прудов. Важное эпидемиологическое значение имеет колонизация легионеллами водных резервуаров, систем кондиционирования и увлажнения воздуха, аэрозольных и душевых установок. Клиническая картина. Инкубационный период длится от 2 до 10 дней. Первые признаки болезни неспецифичны: недомогание, слабость, апатия, сонливость. У всех больных отмечается повышение температуры тела, у 20% пациентов достигающее 39- 400С. У 90% пациентов в начале болезни наблюдается сухой кашель, сопровождающийся плевральными болями (25-33%). В последующем начинает отделяться гнойная мокрота (50-75%), иногда бывает кровохарканье. Клинически определяются все симптомы пневмонии: бронхиальное дыхание, крепитация, усиленная бронхофония, локальные влажные хрипы; при долевых поражениях и плевральном выпоте - укорочение перкуторного звука [13]. Из внелегочных проявлений часто наблюдается относительная брадикардия, у 15-20% больных - артериальная гипотония. Характерны желудочно-кишечные нарушения в виде дискомфорта в животе и поноса. Жидкий (иногда водянистый) стул без примеси крови имеется у 25-50% больных. Частыголовные боли, сонливость. Некоторые внелегочные проявления связаны с легионеллезной бактериемией. Описаны случаи пиелонефрита, синусита, парапроктита, панкреатита, абсцесса мозга. Реже встречаются перикардит и инфекционный эндокардит. Рентгенологические данные многообразны. В начале заболевания типичны очаговые инфильтраты, которые в 70% случаев прогрессируют и консолидируются. Инфильтраты, прилегающие к плевре, могут напоминать инфаркт легкого. У трети больных выявляется плевральный выпот. Возможно образование абсцессов легкого. Среди лабораторных данных характерен лейкоцитоз с нейтрофильным сдвигом, гипонатриемия. При микроскопии мазка мокроты, окрашенного по Граму, характерно выявление большого количества лейкоцитов и отсутствие или минимальное количество микроорганизмов. При тяжелом течении легионеллезной пневмонии возможны полиорганные нарушения и соответствующие биохимические сдвиги. Этиологическая диагностика атипичных пневмоний Культуральная диагностика внутриклеточных возбудителей пневмонии доступна только специализированным лабораториям, поэтому общепринятым методом является серотипирование. Используют реакции непрямой иммунофлюоресценции (РНИФ) и связывания комплемента (РСК). Для всех возбудителей абсолютно доказательно 4- кратное увеличение титров антител в парных сыворотках крови, взятых с интервалом в 2 нед. Эти методики фактически обеспечивают лишь ретроспективную диагностику. В последние годы для диагностики микоплазменной инфекции исследуют сыворотку крови на наличие специфических антител к Mycoplasma pneumoniae классов IgM и IgG иммуноферментным методом ELISA [10, 14]. Повышенные концентрации антител класса IgM свидетельствуют об острой фазе инфекционного процесса, затем повышаются концентрации антител класса IgG, которые могут сохраняться длительное время. Этот метод более чувствителен по сравнению с РСК и РНИФ и, как правило, не требует изучения парных сывороток. Тест ELISA может также использоваться для обнаружения антигена микоплазмы в мокроте, однако частота обнаружения антигена вариабельна даже при несомненной инфекции. Для определения концентраций специфических антител к хламидиям в сыворотке крови кроме РСК и РНИФ также может применяться тест ELISA. Используется и полимеразная цепная реакция (PCR). Этиологическая диагностика легионеллеза в предыдущие годы основывалась на оценке титров специфических антител в парных сыворотках, но достоверным признавалось и однократное обнаружение антител к легионелле в титрах не менее чем 1:128. Получил широкое распространение метод прямой иммунофлюоресценции, который пригоден для экспресс-диагностики, но сравнительно мало чувствителен. Высоко информативен для распознавания легионеллезной инфекции тест ELISA. Используется также обнаружение в моче антигена легионеллы. Эта экспресс-методика специфична только для одного серотипа возбудителя, но с ее помощью расшифровывается до 95% случаев легионеллеза. Основные проявления атипичных пневмоний, вызванных микоплазмой, хламидией, легионеллой приведены в табл. 1-3. Лечение атипичных пневмоний Препаратами выбора для лечения атипичных пневмоний являются макролиды [5, 6, 8- 10], которые наиболее активны в отношении легионелл, микоплазм, хламидий. Важно отметить, что антибиотики этой группы также эффективно подавляют наиболее частые возбудители внебольничных пневмоний - пневмококки и стрептококки. Макролиды противопоказаны при печеночной недостаточности. Из побочных эффектов можно отметить легкие нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, редкие аллергические реакции, преходящее повышение аминотрансфераз. При лечении микоплазменных и хламидийных пневмоний эффективны и тетрациклины, однако антибиотики этой группы не применяются при беременности и печеночной недостаточности. Побочные эффекты при их применении могут встречаться чаще. В терапии легионеллезных пневмоний кроме макролидов используется рифампицин, а в качестве антибактериальных средств второго ряда - ко-тримоксазол и препараты из группы фторхинолонов - пефлоксацин, офлоксацин, ципрофлоксацин. Новые фторированные хинолоны (левофлоксацин, моксифлоксацин) эффективны в отношении всех рассматриваемых атипичных агентов. Фторхинолоны не назначают беременным и лицам, не достигшим 16-летнего возраста. В последние годы интерес к макролидам значительно возрос, что объясняется не только их исключительной эффективностью при лечении атипичных пневмоний, но и возможностью применения при пневмококковых и стрептококковых пневмониях. Было установлено, что макролиды накапливаются в легочной паренхиме, слизистой оболочке бронхов, альвеолярных макрофагах, создавая высокие местные концентрации. Таблетированные макролиды представлены в России широким спектром препаратов. Родоначальником этих антибиотиков является эритромицин, который назначается по 400- 500 мг каждые 6 ч. Джозамицин применяется по 500 мг 3-4 раза в сутки. Мидекамицин назначается по 400 мг каждые 8 ч. Спирамицин выпускается в таблетках по 1,5 и 3,0 млн МЕ. При лечении атипичных пневмоний спирамицин назначают по 3,0 млн МЕ 2 раза в сутки. Рокситромицин используется по 150 мг каждые 12 ч, а в легких случаях может применяться по 300 мг 1 раз в сутки. Кларитромицин назначают по 250 мг каждые 12 ч. Кларитромицин также выпускается и в таблетках по 500 мг. Эта лекарственная форма может использоваться каждые 12 ч при пневмониях средней тяжести. Близким по спектру действия к макролидам является антибиотик из группы азалидов азитромицин. Этот антибиотик выпускается в капсулах по 250 мг и таблетках по 500 мг. Существуют две схемы лечения азитромицином. Препарат можно назначать по 500 мг в первые сутки и по 250 мг каждые 24 ч в последующие дни лечения. Другая схема предусматривает использование азитромицина по 500 мг каждые 24 ч. При таком режиме дозирования доказан длительный постантибиотический эффект, достигающий 72 ч, если азитромицин применяли не менее 3 дней. В случаях, когда предполагается бактериемия, азитромицин не используют и предпочтение отдают кларитромицину. Из тетрациклинов в настоящее время применяется доксициклин, который назначают по 100 мг 2 раза в день в первые сутки лечения, а в дальнейшем по 100 мг с 24-часовыми интервалами. Офлоксацин и ципрофлоксацин являются наиболее широко применяемыми в нашей стране фторхинолонами, для них характерна высокая биодоступность, вследствие которой таблетированные препараты высокоэффективны. Фторхинолоны создают высокие тканевые концентрации в легочной паренхиме. Офлоксацин применяют по 200 мг каждые 12 ч, а ципрофлоксацин - по 250 мг каждые 12 ч. В отношении пневмококков и стрептококков эти фторхинолоны менее активны чем макролиды. Моксифлоксацин и левофлоксацин успешно подавляют практически любую флору, вызывающую пневмонии. Продолжительность антибактериальной терапии неосложненных внебольничных пневмоний составляет 5-10 дней. Для лечения микоплазменных и хламидийных пневмоний рекомендуется применять антибактериальные средства 10-14 дней, а в случаях болезни легионеров - 21 день. В то же время имеются единичные сообщения [15] об успешной терапии легионеллезных пневмоний азитромицином в течение 3-5 дней (курсовая доза 1500 мг), однако короткие курсы все же вряд ли оправданы. Клинические данные свидетельствуют от эффективности моксифлоксацина при атипичной пневмонии при 10-дневном курсе. Естественно, при пневмониях тяжелого течения предпочтение следует отдавать внутривенному применению антибиотика. Эритромицин фосфат назначается до 1-2 г в сутки в 2-3 введения (максимально по 1 г каждые 6 ч). Спирамицин используется внутривенно по 1,5 млн. МЕ 3 раза в сутки, а кларитромицин по 250 мг 2 раза в сутки с равными интервалами. Для разведения спирамицина и кларитромицина следует применять 5% раствор глюкозы. После внутривенного введения макролидов иногда развиваются флебиты. Существенное значение имеет экономический аспект терапии. Не касаясь конкретных цен, которые весьма вариабельны, можно отметить минимальную стоимость эритромицина и доксициклина. Дороже обходится курсовая терапия мидекамицином, спирамицином и рокситромицином. Наиболее дорогими макролидами являются джозамицин, кларитромицин и азитромицин. Стоимость внутривенного лечения антибиотиками (в частности, макролидами) весьма высока как за счет более высокой цены (в 6-10 раз) парентеральных форм, так и вследствие затрат на расходуемые материалы: шприцы, капельницы, стерильные растворы. Поэтому получила распространение так называемая ступенчатая (stepdown) терапия, при которой лечение начинается с внутривенного применения антибиотиков, а по достижении клинического эффекта (обычно через 2-3 дня) пациент переводится [5] на пероральную терапию тем же препаратом или другим макролидом. Ступенчатая терапия возможна только при заведомо хорошей всасываемости и при правильном ее проведении эффективность сравнима с парентеральным лечением. При этом уменьшается частота побочных эффектов, в первую очередь флебитов. Стоимость ступенчатой терапии значительно ниже цены полного курса парентерального лечения. Ступенчатая монотерапия макролидами может проводиться эритромицином, кларитромицином, спирамицином, т.е. препаратами, которые выпускаются в двух лекарственных формах: для внутривенного введения и для приема внутрь. Собственный опыт ступенчатой антибактериальной монотерапии пневмоний с использованием спирамицина и офлоксацина показал высокую эффективность и экономическую рентабельность подобной схемы лечения. В ситуациях, когда у больного диагностируется внебольничная пневмония тяжелого течения и ее возбудитель не уточнен, целесообразно назначение сочетанной антибактериальной терапии. Во многих случаях (за исключением аспирационных пневмоний, которые вызываются грамотрицательной и/или анаэробной флорой) может быть оправдано использование сочетания бета-лактамных антибиотиков и макролидов. Целесообразность подобного сочетания основана [10] на необходимости своевременной терапии легионеллезной инфекции, при которой пневмония может быстро принять фатальное течение. Подобную тактику мы применяем в течение 2 лет, назначая при внебольничных пневмониях тяжелого течения сочетание бета-лактамных антибиотиков широкого спектра действия (обычно цефотаксим по 1 г внутримышечно каждые 8 ч, или цефтриаксон 1-2 г внутривенно или внутримышечно каждые 24 ч) с макролидами. Таким образом, в настоящее время накоплен опыт оптимальной диагностики атипичных пневмоний и имеется эффективный арсенал антибиотиков для их успешного лечения.