Atopiya i atopicheskie zabolevaniya u detey

Full Text

Атопические болезни у детей - бронхиальная астма, аллергический ринит, аллергический конъюнктивит, атопический дерматит, крапивница, отеки Квинке, строфулюс и др. - являются в настоящее время широко распространенными заболеваниями, в связи с чем проблема аллергических заболеваний превращается в глобальную проблему человечества. Современное понимание иммунологических механизмов атопии открывает новые возможности для ее терапии [1]. Патогенез Атопия - это способность организма к повышенной выработке иммуноглобулина Е (IgE) в ответ на воздействие антигенов окружающей среды. Природа атопии комплексна, в ее развитии участвуют как генетические, так и внешнесредовые факторы [2]. В основе атопии лежат нарушения иммунитета, при которых наблюдается дисбаланс между Тh1- и Тh2-клетками в сторону повышения активности последних. Th2-клетки синтезируют ИЛ- 4, ИЛ-13, ИЛ-5, которые стимулируют В-клеточную продукцию IgЕ, индуцируют активность и пролиферацию эозинофилов, увеличивают экспрессию антигенов гистосовместимости II класса, служат фактором роста тучных клеток. Особенностью IgЕ является избирательная способность фиксироваться с помощью высокоаффинного рецептора (Fc RI) с тучными клетками. При взаимодействии аллергена с IgЕ, фиксированными на поверхности тучных клеток, возникает их активация с последующим высвобождением медиаторов аллергии (гистамина, триптазы, лейкотриенов, простагландинов и фактора активации тромбоцитов), которые вызывают отек, повышение сосудистой проницаемости, гиперсекрецию слизистых желез, сокращение гладкой мускулатуры, раздражение периферических нервных окончаний, а также стимулируют миграцию эозинофилов и Тh2-клеток в покровные ткани (слизистые оболочки, кожа). Это приводит к развитию в них аллергического воспаления, составляющего основу клинических проявлений аллергических (атопических) заболеваний. На сегодняшний день хорошо известно, что тучные клетки опосредуют раннюю фазу аллергического ответа путем выброса ряда биологически активных веществ (табл. 1) и триптазы, которая активирует специфические рецепторы (PAR-2) на эндотеалиальных и эпителиальных клетках. Активация этих рецепторов запускает каскад реакций, повышающих экспрессию молекул адгезии, вызывающих хемотаксис эозинофилов, которые в свою очередь запускают позднюю фазу аллергического ответа и участвуют в поддержании воспалительной реакции в тканях [3-5]. Таблица 1. Медиаторы тучных клеток и базофилов [6] FcR1+"слизистая" FcR1+"соединительно- FcR1+ базофил в тучная клетка тканная" тучная клетка крови/ткани Медиаторы гранул Гистамин Гистамин Гистамин Гепарин Гепарин Гепарин Триптаза Триптаза 207/ВВ1 Химаза Липиды ЛТС4 ЛТС4 ЛТС4 ПГД2 ПГД2 Цитокины ФНО- ФНО- ФНО- ИЛ-4, 5, 6, 8, 13 ИЛ-4, 5, 6, 8, 13 ИЛ-4, 5, 6, 8. 13 Антигистаминные средства Современная концепция патогенеза атопических заболеваний, основанная на развитии хронического аллергического воспаления в тканях, предопределила применение препаратов противоаллергической направленности. Первыми противоаллергическими препаратами были антигистаминные средства, которые нашли широкое клиническое применение с начала 40-х годов XX столетия. С этого времени ассортимент этих препаратов постоянно расширяется. Они широко используются в терапии острых проявлений аллергического ринита, аллергического конъюнктивита, атопического дерматита, отеков Квинке, крапивницы, токсико-аллергических и анафилактических реакций. После открытия трех подтипов гистаминовых рецепторов начинается эра новой генерации антигистаминных препаратов с меньшим числом побочных эффектов, оказывая выраженное действие на симптомы кожной и респираторной аллергии. В настоящее время все известные антигистаминные средстваклассифицированы на препараты I, II и III поколения (табл. 2). Таблица 2. Антигистаминные препараты I поколение II поколение III поколение Диметинден малеат Акривистин Фексофенадин Дифенгидрамин Астемизол Клемастин Терфенадин Мебгидролин Лоратадин Хлорпирамин Цетиризин Ципрогептадин Эбастин Основу данного деления составляют фармакологические свойства, с которыми связано возникновение побочных эффектов. Среди известных нежелательных явлений антигистаминных препаратов I поколения выделяют седативный эффект, которым не обладают антигистаминные средства II и III поколения. Седативный эффект антигистаминных препаратов I поколения обусловлен их высокой липофильностью и прохождением через гематоэнцефалический барьер и с блокадой Н1-рецепторов в ЦНС [4]. Среди других известных побочных эффектов антигистаминных препаратов следует упомянуть повышение аппетита, нарушение мочеиспускания, неприятные ощущения в эпигастральной области, местноанестезирующее и антихолинергическое действие. Развитие тахифилаксии (снижение терапевтической эффективности препаратов через определенный промежуток времени) ограничивает применение антигистаминных препаратов I поколения. Таблица 3. Средства базисной терапии бронхиальной астмы у детей Кромоны Глюкокортикостероиды Специфическая иммунотерапия (аллерговакцинация) Кромогликат натрия 1. Ингаляционные кортикостероиды Беклометазон Будесонид Флунизолид Флутиказон Недокромил натрия 2. Системные кортикостероиды Преднизолон, дексаметазон, метилпреднизолон Кетотифен Выделение фексофенадина в III поколение антигистаминных препаратов обусловлено отсутствием у этого медикаментозного средства седативного и кардиотоксического эффектов. В современной литературе описаны случаи развития желудочковой тахикардии (вследствие удлинения интервала QT) после приема терфенадина и астемизола, в связи с чем в некоторых странах данные препараты запрещены к применению. Особенностью фексофенадина является то, что по химической структуре это фармакологически активный метаболит терфенадина. Он не метаболизируется в печени и в неизмененном виде выводится с мочой и калом. Это первый неметаболизируемый препарат, эффективность которого доказана в терапии аллергического ринита, аллергического конъюнктивита, рецидивирующей крапивницы. Абсорбция фексофенадина не зависит от приема пищи, при его применении не развивается тахифилаксия. Преимущество антигистаминных препаратов II и III поколения заключается в их высокой специфичности и высоком сродстве к Н1-рецепторам, быстром начале действия. Они сохраняют свою активность в течение 24 ч, что позволяет их принимать 1 раз в сутки. Не проходят через гематоэнцефалический барьер, в связи с чем отсутствует седативный эффект. Абсорбция данных препаратов не зависит от приема пищи, не развивается тахифилаксия. Медикаментозные средства нового поколения могут воздействовать на выделение медиаторов аллергии (гистамина, лейкотриенов) и на выраженность аллергического воспаления. Фармакологические свойства антигистаминных препаратов последнего поколения (например, фексофенадина) позволяют их применять в качестве базисной (противовоспалительной) терапии у детей с респираторными и кожными проявлениями аллергии. Они могут использоваться в терапии детей, страдающих легкой формой бронхиальной астмы и бронхиальной астмой физического напряжения, а также при пыльцевой бронхиальной астме, при сочетании бронхиальной астмы и аллергического ринита и/или атопического дерматита [7]. Понимание механизмов аллергического воспаления привело к разработке топических антигистаминных препаратов азеластина и левокабастина, являющихся эффективными и высокоспецифичными антогонистами Н1-рецепторов. Они предназначены для местного применения в виде назального спрея и глазных капель при аллергических ринитах и аллергических конъюнктивитах. Характеризуются быстрым, менее 15 мин, началом действия. Применяются дважды в день. Противовоспалительные средства Новые фармакологические подходы к терапевтической коррекции бронхиальной астмы у детей связывают с внедрением в лечебный комплекс противовоспалительной (базисной) терапии. Ее назначают в целях воздействия на аллергический воспалительный процесс в дыхательных путях для достижения стойкой ремиссии заболевания. К средствам противовоспалительной базисной терапии относятся нестероидные (кромоны) и стероидные препараты (табл. 3), а также специфическая иммунотерапия. В качестве противовоспалительных средств в настоящее время рассматриваются теофиллины пролонгированного действия и антилейкотриеновые препараты. Действие кромонов связано со способностью предупреждать развитие аллергической реакции через торможение процесса секреции медиаторов аллергии из тучных клеток и базофилов за счет угнетения активности фосфодиэстеразы, накопления цАМФ и блокирования поступления кальция в клетку. Препараты данной группы подавляют также высвобождение медиаторов из эозинофилов, нейтрофилов, тучных клеток, макрофагов. Терапевтический эффект ингаляционных кортикостероидов (ИКС) при бронхиальной астме осуществляется за счет подавления острого и хронического аллергического воспаления в дыхательных путях. Они обладают мощным противовоспалительным действием и способствуют уменьшению выработки провоспалительных цитокинов. Наиболее распространенным ИКС, используемым в терапии бронхиальной астмы, является беклометазон, который часто рассматривается как "золотой" стандарт ИКС. Беклометозон в дозе 400 мкг/сут соответствует терапевтической активности 10-12 мг перорального преднизолона. Флунизолид по своей местной активности уступает беклометазону, в связи с чем его применяют в более высоких дозах. Будесонид имеет наиболее благоприятный терапевтический индекс, что связано с его высоким сродством к глюкокортикостероидным рецепторам и ускоренным метаболизмом после системной абсорбции в легких и кишечнике. Флутиказон имеет наибольшее сродство к глюкокортикостероидным рецепторам, но несколько большую системную активность по сравнению с будесонидом. Противоречивы данные о влияние ИКС на состояние гипофизарно-надпочечниковой системы. В работах P.Gustafsson и соавт. (1993), G.Todd и соавт. (1996) показано, что назначение ИКС в низких и средних дозах не влияет на уровень утреннего кортизола в моче. В то же время E.Tabachnik, Z.Zadik (1994) установили, что применение беклометазона в дозе 400 мкг/сут уменьшает уровень ночного кортизола. Доказано, что назначение беклометазона в 400 мкг/сут или флютиказона в дозе 200 мкг/сут не оказывает угнетающего действия на функцию надпочечников [8]. При использовании более высоких доз ИКС, особенно у детей, возможно развитие системного эффекта. Несмотря на широкое применение ИКС в терапии бронхиальной астмы, вопросы безопасности и длительности применения этих средств в педиатрии продолжают активно обсуждаться. При тяжелом течении бронхиальной астмы в случаях недостаточной эффективности ИКС применяют кортикостероидные (КС) препараты перорально или парентерально. Дозу и длительность системных КС определяют индивидуально в зависимости от характера течения бронхиальной астмы. Аллергическое воспаление и гиперреактивность кожи при атопическом дерматите предусматривает использование местных (топических) КС в виде мазей, кремов, лосьонов, эмульсий. Механизм противовоспалительной активности топических КС при кожной аллергии обусловлен подавлением аллергического воспаления в коже посредством ингибирования высвобождения медиаторов аллергии из тучных клеток, базофилов, эозинофилов, моноцитов, а также клеток Лангерганса. Они снижают уровень экспрессии молекул адгезии, уменьшают чувствительность рецепторов к гистамину, активируют гистаминазу и связанное с ним снижение уровня гистамина в очаге воспаления. Снижая активность гиалуронидазы и лизосомальных ферментов, уменьшают проницаемость сосудистой стенки и выраженность отека. Современные топические КС классифицируются как по силе их действия (выделено четыре класса), так и по содержанию в молекуле КС атома фтора (фторированные и нефторированные). К фторированным топическим КС относятся беклометазон, флуоцинолон, флютиказон, триамцинолон, клобетазол. К нефторированным топическим КС относятся гидрокортизон и его производные, мометазон, метилпреднизолон ацепонат. Из топических КС в педиатрической практике предпочтение отдается метилпреднизолон ацепонату (с 6-месячного возраста и элакому (с 2 лет). Стратегия назначения топических КС достаточно подробно изложена в научно-практической программе "Атопический дерматит у детей: диагностика, лечение и профилактика" [9]. См. также статью Е.С. Феденко “Атопический дерматит: обоснование поэтапного подхода к терапии” в этом номере журнала. Таким образом, топические КС являются наиболее эффективными фармакологическими средствами в терапии кожной и респираторной аллергии. В ходе экспериментального изучения находятся методы, направленные на предупреждение или коррекцию иммунологических и воспалительных нарушений. Среди них наиболее перспективными являются: модуляция баланса Th1/Th2-клеток в сторону Th1. Для усиления Тh1-ответа исследуются ChG-олигонуклеотиды, Mycobacterium vaccae или прямое введение ингибирующих цитокинов (например, рчИЛ-10, рчИЛ-12, рчИнтерферон g). Разработка новых методов терапии идет по пути поиска средств, ингибирующих действие различных медиаторов аллергии, применения анти-IgЕ моноклональных антител для блокирования синтеза IgЕ. Немалое внимание исследователей привлечено к поиску новых путей специфической иммунотерапии, особенно иммунотерапии пептидами. Таким образом, стратегия и тактика лечения аллергических (атопических) заболеваний тесно связаны с развитием аллергического воспаления в покровных тканях, а также с факторами внешней среды, играющими решающую роль в экспрессии генов аллергического воспаления.

About the authors

V. A. Revyakina

References

Supplementary files