Vliyanie antibiotikorezistentnosti na vybor antimikrobnykh preparatov v otorinolaringologii

Full Text

Список сокращений БГСА - -гемолитический стрептококк группы А МПК - минимальная подавляющая концентрация ОРВИ - острые респираторные вирусные инфекции ОСО - острый средний отит Введение Заболевания инфекционной природы занимают ведущее место в патологии ЛОР- органов. Острый и хронический синусит, отит, острый тонзиллит (ангина) являются наиболее распространенными нозологическими формами, с которыми встречаются не только отоларингологи, но и терапевты, и педиатры. Часто (но не всегда!) возбудителями этих заболеваний являются бактерии, поэтому важное место в терапии занимают антибактериальные препараты. Большинство пациентов с неосложненными инфекциями ЛОР-органов лечатся в амбулаторных условиях, без постоянного медицинского наблюдения, поэтому от правильного выбора антибиотика уже при первом обращении пациента к врачу во многом зависит результат терапии. Назначая лечение, врач должен ответить на следующие вопросы. Данные нарушения вызваны инфекцией или симптоматическим проявлением каких-то других состояний (аллергия, неинфекционное воспаление, заболевания других органов и систем и т. д.)? Какие микроорганизмы вызвали инфекцию: вирусы, бактерии, грибы? Если это вирусная инфекция, то нет необходимости в назначении антибиотиков, так как они не оказывают противовирусного действия и не предотвращают развитие бактериальных осложнений. Если это бактериальная инфекция, надо решить, нужен ли антибиотик в данном конкретном случае или можно ограничиться симптоматической терапией? Хорошо известно, что ряд бактериальных инфекций (например, легкие формы острого синусита или острого среднего отита у лиц с нормальным иммунитетом) не требуют назначения антибиотиков, так как частота выздоровления у пациентов, получавших антибиотики или плацебо, одинакова. После решения о начале антибактериальной терапии необходимо выбрать конкретный препарат. Так как в амбулаторных условиях большинство антибиотиков назначаются эмпирически, то этот выбор, прежде всего, должен основываться на современных данных о наиболее частых возбудителях заболевания и их чувствительности к антибиотикам в регионе. Какова фармакодинамика и фармакокинетика препарата, в какой концентрации он проникает в очаг инфекции (небные миндалины, слизистая глотки, околоносовых пазух, барабанной полости)? Какие наиболее вероятные нежелательные лекарственные реакции может вызвать антибиотик, нет ли среди них опасных для жизни? В амбулаторной практике не следует, например, применять ко-тримоксазол, так как он может вызвать такие тяжелые аллергические реакции, как синдромы Стивенса-Джонсона и Лайелла. Тем более, что по спектру активности он не уникален и легко может быть заменен, например, амоксициллином или амоксициллином/клавуланатом. Насколько препарат удобен для приема? Для обеспечения комплаентности к терапии оптимальными являются пероральные препараты, которые применяются 1-2 раза в сутки и независимо от еды. И, наконец, надо учитывать фармакоэкономические показатели, которые подразумевают под собой не простую стоимость упаковки препарата, а также обязательный учет клинической и микробиологической эффективности терапии, ее влияния на качество жизни. Рис. 1. Резистентность (%) b-гемолитических стрептококков группы А в России (исследование ПЕГАС-1, фаза "А") Рис. 2. Резистентность (%) пневмококков в России (исследование ПЕГАС-1, фаза "А") Рисунок 3. Резистентность (%) гемофильной палочки в России (исследование ПЕГАС-1, фаза "А") Рис. 4. Этиология острого тонзиллита и фарингита у детей (Смоленск, 1998) Рис. 5. Этиология острого синусита (Смоленск, 1997-1998 гг.) Таблица 1. Этиология острого тонзиллита и фарингита [5] Частота, % Бактерии Стрептококки группы А 15-30 Стрептококки групп С, G 5 Neisseria gonorrhoeae <1 Corynebacterium diphtheriae <1 Arcanobacterium haemolyticum <1 Mycoplasma pneumoniae <1 Chlamydia pneumoniae <1 Вирусы 40-42 Основные бактериальные возбудители инфекций ЛОР-органов и их резистентность к антибиотикам Среди бактерий наибольшее значение в развитии инфекционных заболеваний ЛОР- органов принадлежит -гемолитическому стрептококку группы А (БГСА,Streptococcus pyogenes), Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, анаэробам. Все они относятся к резидентной микрофлоре слизистой полости носа и глотки. Колонизация этими микроорганизмами начинается сразу после рождения ребенка, длительность носительства отдельных штаммов колеблется от 1 месяца до 1 года [1]. Во время сезонов вирусных инфекций частота их носительства увеличивается. Взрослые, так же как и дети, являются носителями потенциально патогенных микроорганизмов, однако частота бактерионосительства у них меньше. Применение антибиотиков в низких дозах и в течение длительного времени повышает носительство антибиотикорезистентных штаммов возбудителей, особенно пневмококков [1]. Резистентность БГСА Отличительной чертой БГСА является сохраняющаяся высокая чувствительность к пенициллинам и цефалоспоринам и растущий уровень резистентности к другим антибиотикам. Основной проблемой является резистентность БГСА к макролидам, которая в России составляет 12-17%, при этом распространение получил М-фенотип резистентности, характеризующийся устойчивостью к макролидам и чувствительностью к линкосамидам (линкомицину и клиндамицину). Резистентность к тетрациклинам и сульфаниламидам в России достигает 60% (рис. 1) [2]. Резистентность S.pneumoniae В последние десятилетия вызывает тревогу нарастание резистентности S.pneumoniae к пенициллину и другим антибиотикам, которая в ряде стран мира достигла 30-40% [3, 4]. Для нашей страны характерен относительно низкий уровень резистентности пневмококков к аминопенициллинам, цефалоспоринам, новым фторхинолонам (левофлоксацин, моксифлоксацин), и в тоже время высокий - к тетрациклинам и ко-тримоксазолу (рис. 2). Резистентность H.influenzae Так же как и для пневмококка, характерно нарастание резистентности H.influenzae [3, 4]. Основным механизмом развития резистентности у этого микроорганизма является выработка -лактамаз. В США около 40% штаммов гемофильной палочки являются - лактамазаположительными. Доступные в настоящее время макролиды (исключая азитромицин и кларитромицин) обладают природной невысокой активностью против H.influenzae. В то же время отмечается высокая активность ингибиторзащищенных - лактамов, самым известным из которых является амоксициллин/клавуланат. В России гемофильная палочка сохраняет чувствительность к большинству антибиотиков. Высокий уровень резистентности (около 16%) отмечен только к ко- тримоксазолу (рис. 3). Таблица 2. Дозы и режим введения антибиотиков при остром стрептококковом тонзиллите Антибиотик Режим дозирования (внутрь) Связь с Длительность Препараты выбора Взрослые Дети приемом пищи лечения (дни) Феноксиметилпенициллин 0,5 г 2 раза в день 0,25 г 2 раза в день (<25 кг); 0,5 г 2 раза в день (>25 кг) За 1 ч до 10 еды Бензатин бензилпенициллин 1 200 000 ЕД внутримышечно 600 000 ЕД (<25 кг) однократно 1 200 000 ЕД (>25 кг) внутримышечно однократно При неэффективности препаратов пенициллина Амоксициллин/клавуланат 0,375 г 3 раза в день 40 мг/кг (по амоксициллину) в 3 приема Во время еды 10 При аллергии к -лактамам Азитромицин 0,5 г 1-й день, затем 0,25 г 1 раз в день 10 мг/кг в 1 прием За 1 ч до еды 5 Кларитромицин 0,25 г 2 раза в день 15 мг/кг в 2 приема Независимо 10 Рокситромицин 0,15 г 2 раза в день 5 мг/кг в 2 приема За 15 мин до еды 10 Мидекамицин 0,4 г 3 раза в день 50 мг/кг в 2 приема До еды 10 Спирамицин 3 млн МЕ 2 раза в день 3 млн МЕ в 2 приема Независимо 10 Линкомицин 0,5 г 4 раза в день 30 мг/кг в 3 приема За 1-2 ч до еды, запивать большим количеством воды 10 Клиндамицин 0,15 г 4 раза в день 20 мг/кг в 3 приема 10 Рис. 6. Этиология ОСО у детей (Смоленск, 1999). Острый тонзиллит, фарингит Этиология Возбудителями острого тонзиллита и фарингита могут быть как вирусы, так и бактерии. Вирусная этиология больше характерна для острого фарингита (особенно у взрослых). Основными возбудителями являются аденовирусы, риновирусы, коронавирусы, вирусы гриппа, парагриппа и другие. Среди бактериальных возбудителей наибольшее значение имеет БГСА. Реже встречаются стрептококки групп С и G, Arcanobacterium haemolyticum, Neisseria gonorrhoeae, Corynebacterium diphtheriae, анаэробы и спирохеты (ангина Симановского-Венсана), микоплазмы и хламидии (табл. 1) [5]. По разным данным, БГСА выделяется в 30-40% случаев острого тонзиллита у детей и в 5- 10% - у взрослых. Особую опасность представляют поздние осложнения стрептококкового тонзиллита - ревматическая лихорадка, острый гломерулонефрит. Наши результаты показывают сходный спектр возбудителей у детей с острыми тонзиллитами и фарингитами: БГСА был выделен в 40% случаев, стрептококки групп С, G - 12,5%, в 47,5% случаев бактериальный возбудитель установлен не был (рис. 4). Вероятно, что это были вирусы или внутриклеточные возбудители. Таблица 3. Дозы и режимы введения пероральных антибиотиков при лечении острого бактериального синусита и острого среднего отита Препарат Режим дозирования (внутрь) Связь с приемом пищи Взрослые Дети Препараты выбора Амоксициллин 0,5 г 3 раза в день 40 мг/кг в день в 3 приема Независимо Амоксициллина/клавуланат 0,625 г 3 раза в день 50 мг/кг в день в 3 приема Во время еды Цефуроксим аксетил 0,25 г 2 раза в день 30 мг/кг в день в 2 приема Во время еды Левофлоксацин 0,5 г 1 раз в день - Независимо от еды Моксифлоксацин 0,4 г 1 раз в день - Независимо от еды При аллергии к -лактамам Азитромицин 0,5 г 1 раз в день, 3 дня 10 мг/кг в день в 1 прием, 3 дня За 1 ч до еды Кларитромицин 0,5 г 2 раза в день 15 мг/кг в день в 2 приема Независимо от еды Клиндамицин 0,15 г 4 раза в день 20 мг/кг в день в 3 приема За 1-2 ч до еды, запивать большим количеством воды Рис. 7. Алгоритм выбор антибиотика для лечения острого бактериального синусита, ОСО. Антибактериальная терапия Антибактериальная терапия при остром тонзиллите и фарингите показана только при наличии БГСА-инфекции. Ее целью является эрадикация возбудителя, что ведет к ликвидации симптомов заболевания, предупреждению осложнений и предотвращению распространения инфекции. Эрадикация БГСА отмечается при применении пенициллина, цефалоспоринов, макролидов и линкосамидов. При этом длительность терапии должна быть 10 дней, а сокращение курса антибиотикотерапии при клиническом улучшении является неоправданным. Исключением является азитромицин, который применяют в течение 5 дней. Путь введения препаратов в амбулаторных условиях должен быть пероральным. Для повышения комплаентности антибиотики желательно принимать не чаще 2 раз в сутки. Исходя из вышесказанного и учитывая данные по резистентности, препаратом выбора для лечения острого тонзиллита, вызванного БГСА, является феноксиметилпенициллин. Его достоинствами являются: узкий спектр активности, что уменьшает "экологическое давление" на нормальную микрофлору, низкая стоимость, хорошая переносимость (у пациентов без аллергии) и сохраняющаяся в течение всех лет применения эффективность. К недостаткам можно отнести отсутствие эрадикации у 10-15% пациентов, что может быть связано с действием -лактамаз, вырабатываемых ко-патогенной микрофлорой, заселяющей носоглотку. В виду этого при предшествующей (в течение 1 мес) терапии антибиотиками или неэффективности феноксиметилпенициллина следует назначать амоксициллин/клавуланат. При аллергии к -лактамам альтернативными препаратами являются макролиды. Предпочтение следует отдавать современным макролидам (мидекамицин, кларитромицин, рокситромицин), которые обладают улучшенной по сравнению с эритромицином фармакокинетикой, создают более высокие тканевые концентрации, имеют меньшую кратность приема, реже вызывают нежелательные реакции. Однако следует учитывать, что частота эрадикации БГСА при применении макролидов ниже, чем при использовании -лактамов. Линкосамиды показаны при микробиологической неэффективности других антибиотиков или аллергии на -лактамы. Нельзя применять при острых тонзиллитах, вызванных БГСА, тетрациклины, сульфаниламиды, ко-тримоксазол из-за высокой к ним резистентности и частой микробиологической неэффективности. Но самое существенное заключается в том, что они не обеспечивают эрадикацию S.pyogenes. Совершенно необоснованным является применение при стрептококковом тонзиллите фторхинолонов (ципрофлоксацин и др.). Дозы и режим дозирования препаратов, рекомендуемых для лечения острого тонзиллита и фарингита, представлены в табл. 2. Острый синусит Этиология Острый синусит - одно из самых распространенных заболеваний ЛОР-органов и с одинаковой частотой встречается во всех возрастных группах. Наиболее частыми предшествующими состояниями являются острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ). При этом в подавляющем большинстве случаев в инфекционный процесс вовлекаются и околоносовые пазухи [6]. Около 50% ОРВИ вызываются риновирусом, реже - короновирусами, аденовирусами и энтеровирусами и др. [1, 3]. Наиболее частыми бактериальными возбудителями острого синусита являются S.pneumoniae и H.influenzae, реже встречаются Moraxella catarrhalis, БГСА [3]. Другие стрептококки, анаэробы встречаются в небольшом числе случаев [1, 3]. По нашим данным, при остром синусите в 44,9% случаев был выделен S.pneumoniae, в 17,3% - H.influenzae, в 10,2% - анаэробы, в 7,1% - ассоциации аэробов (S.pneumoniae и H.influenzae), другие бактерии - в 20,5% случаев (рис. 5). Антибактериальная терапия Целями антибактериальной терапии острого синусита является эрадикация инфекции, восстановление стерильности околоносовых пазух, предупреждение развития осложнений и перехода заболевания в хроническую форму. Принципы терапии одинаковы у взрослых и детей. Так как ОРВИ - наиболее частое состояние, предшествующее этому заболеванию, то начинать антибактериальную терапию следует при присоединении бактериальной инфекции. Обычно это отмечается после 10-го дня от начала вирусной инфекции. Как и при других заболеваниях ЛОР-органов, терапия в амбулаторных условиях должна проводиться пероральными препаратами, хорошо проникающими в слизистую оболочку околоносовых пазух. При этом концентрации амоксициллина, амоксициллина/клавуланата должны быть не только выше минимальной подавляющей концентрации (МПК) для данного возбудителя, но и поддерживаться выше МПК в течение 40-50% интервала времени между приемами препарата. Длительность терапии составляет в среднем 10-14 дней. При выборе конкретного антибиотика необходимо также учитывать: степень тяжести заболевания и скорость развития основных симптомов; антибактериальную терапию в предшествующие 4-6 нед; эффективность назначенной терапии в течение первых 3 сут. Термины легкое и среднетяжелое течение отражают, с одной стороны, степень дискомфорта пациента во время болезни, с другой - большую или меньшую вероятность неэффективности лечения. В то же время тяжесть заболевания не зависит от антибиотикорезистентности возбудителя. Основным фактором, связанным с возможной селекцией и носительством резистентных штаммов бактерий, является предшествующая антибактериальная терапия, особенно в низких дозах. Поэтому при назначении лечения врач должен учитывать возможность приема пациентом каких-либо антибиотиов в течение предшествующих 4-6 нед. При отсутствии улучшения в первые 72 ч от начала лечения можно с большой долей уверенности говорить, что назначенный антибиотик неэффективен. Поэтому желательно проводить осмотр пациента и корректировку терапии на 3-4-е сутки от начала лечения. Препаратами выбора для терапии острого синусита в большинстве случаев являются лактамы. При легкой степени тяжести у пациентов, не получавших антибиотики в предшествующие 4-6 нед, рекомендуются: амоксициллин или амоксициллин/клавуланат. При легком течении у пациентов, получавших антибиотики в предшествующие 4-6 нед, и при среднетяжелом течении начинать терапию следует с амоксициллин/клавуланата или цефуроксим аксетила. У пациентов со среднетяжелым течением, получавшим ранее антибиотики, рекомендуется начинать лечение с амоксициллин/клавуланата или "новых" фторхинолонов (левофлоксацин, моксифлоксацин), но при этом необходимо помнить, что фторхинолоны не применяются у детей (см. рис. 7) [1]. Макролиды при инфекциях в оториноларингологии в целом, и при остром синусите в частности, в настоящее время рассматривают как антибиотики второго ряда и в основном используют при аллергии к -лактамам. Из макролидов оправдано применение азитромицина и кларитромицина, хотя эрадикация пневмококка и гемофильной палочки при их использовании ниже, чем при приеме амоксициллина. Эритромицин не может быть рекомендован для терапии острого синусита, так как не обладает активностью против гемофильной палочки, и кроме того, вызывает большое количество нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта. Применение ко-тримоксазола при синусите, как и при других инфекциях верхних дыхательных путей, должно быть ограничено из-за высокой резистентности основных возбудителей и риска развития тяжелых нежелательных реакций. Острый средний отит Этиология Острый средний отит (ОСО) чаще встречается у детей первых 5 лет жизни. Как и острый синусит, он в большинстве случаев является осложнением острой вирусной инфекции. Основные бактериальные возбудители ОСО такие же, как и при остром синусите. По нашим данным, при ОСО у детей в 34,3% случаев был выделен S.pneumoniae, в 31,3% - H.influenzae, в 4,5% - ассоциации аэробов (S.pneumoniae и H.influenzae), в 1,5% - M.catarrhalis, другие бактерии - в 5,9% случаев, результат был отрицательным в 22,4% случаев (рис. 6). Антибактериальная терапия Исходя из этиологии ОСО, антибактериальная терапия во многом схожа с терапией острого синусита. Ее целями является эрадикация инфекции, восстановление стерильности барабанной полости, предупреждение развития осложнений и перехода заболевания в хроническую форму. Спорным является вопрос о том, стоит ли назначать антибиотик всем детям с ОСО, так как в 70-80% случаев отмечается спонтанное выздоровление. Согласно современным рекомендациям антибиотики обязательно назначают детям в возрасте до 2 лет, а также пациентам с нарушениями иммунитета. У детей старше 2 лет при доступности медицинской помощи и нетяжелом течении заболевания вопрос о приеме антибиотиков можно решить после 2-дневного наблюдения. При снижении температуры, уменьшении оталгии и интоксикации можно ограничиться только симптоматической терапией. Препаратами выбора при ОСО являются -лактамы. Начинать терапию, учитывая имеющиеся отечественные данные по резистентности, можно с амоксициллина, который обладает высокой активностью против пневмококка и -лактамазоотрицательной гемофильной палочки, хорошо проникает в жидкость среднего уха, редко вызывает нежелательные лекарственные реакции. При неэффективности терапии в первые 3 сут и при лечении пациентов, получавших антибиотики в предшествующие 4-6 нед, следует назначать ингибиторзащищенные аминопенициллины (амоксициллин/клавуланат), цефуроксим аксетил внутрь или цефтриаксон (внутримышечно, 3 дня) [7]. Макролиды при ОСО относятся к препаратам второго ряда и применяются у пациентов с аллергией на -лактамы. Так как линкосамиды (линкомицин, клиндамицин) неактивны против гемофильной палочки, то их назначение оправдано у пациентов с доказанной пневмококковой этиологией заболевания. Фторхинолоны применяются только у взрослых с аллергией к -лактамам или при неэффективности предшествующего лечения. Из-за высокой резистентности возбудителей должно быть ограничено применение тетрациклинов и ко-тримоксазола. Дозы и режим дозирования препаратов, рекомендуемых для лечения острого синусита и ОСО, представлены в табл. 3. Хронический синусит, хронический средний отит При хронических синуситах и средних отитах спектр возбудителей, как правило, носит смешанный характер, чаще выделяют микробные ассоциации, большее значение имеют анаэробы (особенно при хронических синуситах) и грамотрицательная флора (Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae, Proteus spp, Enterobacter spp и др.). Из других возбудителей встречаются стафилококки, стрептококки, гемофильная палочка [8]. Лечение хронического синусита и среднего отита должно быть комплексным, антибиотики здесь не играют ведущей роли и являются только частью терапии. Обязательным является пункция пазухи или взятие мазка из среднего уха с бактериологическим исследованием. Начинать лечение желательно с препаратов широкого спектра, способных преодолевать действие -лактамаз и активных против анаэробов. Поэтому наиболее предпочтительными являются амоксициллин/клавуланат, “новые” фторхинолоны (левофлоксацин, моксифлоксацин). Длительность антибактериальной терапии составляет в среднем 3-4 нед. При хроническом отите эффективным является местное применение фторхинолонов (ципрофлоксацин, офлоксацин, норфлоксацин). Заключение Таким образом, сложившаяся практика антимикробной терапии наиболее распространенных заболеваний ЛОР-органов нуждается в серьезной переоценке, что связано с развитием резистентности к широко применяемым антибиотикам, таким как котримоксазол, тетрациклины, пенициллин. Ведущими препаратами при большинстве инфекций в амбулаторной практике на сегодняшний день являются амоксициллин, амоксициллин/клавуланат и цефуроксим аксетил. При синуситах очень перспективным является применение новых фторхинолонов (левофлоксацин, моксифлоксацин). Данные локального мониторинга антибиотикорезистентности и результата контролируемых клинических исследований составляют основу выбора антибиотиков при инфекциях уха, горла и носа.

About the authors

L. S Strachunskiy

E. I Kamanin

A. A Tarasov

References

Supplementary files