Obosnovanie ratsional'noy antibakterial'noy terapii v otorinolaringologii s pozitsii bakteriologa

Abstract

Систематическая бактериологическая и эпидемиологическая оценка степени распространенности приобретенной резистентности бактерий к АБП способна стать научной основой как для рациональной антибактериальной терапии, так и и для предотвращения глобального распространения в биосфере резистентных имультирезистентных штаммов бактерий. Научно обоснованная эмпирическая антибактериальная терапия является наиболее рациональной стратегией стартовой этиотропной терапии в большинстве областей клинической медицины, в том числе, и в оториноларингологии.

Full Text

Список сокращений АБП - антибактериальный препарат БГСА - -гемолитический стрептококк группы А ПСБ - пенициллинсвязывающие белки ESBL - -лактамазы расширенного спектра действия MRS - множественно резистентные штаммы S. pneumoniae MRSA - метициллинрезистентные стафилококки Проблема приобретенной резистентности бактерий Внедрение в широкую медицинскую практику антибиотиков - соединений, наиболее точно соответствующих критериям "магической пули" Пауля Эрлиха - оказало революционизирующее влияние на общественное сознание: недаром ЮНЕСКО отнесла открытие пенициллина Александром Флемингом к наиболее значительным событиям прошедшего века. В настоящее время наиболее корректным универсальным термином, обозначающим лекарственное вещество, избирательно поражающее популяцию бактерии, но не ее хозяина, следует считать "антибактериальный препарат" [1]. Соответствующее собирательное понятие объединяет собственно антибиотики - соединения биологического происхождения, полусинтетические антибиотики - продукты химической модификации природных соединений, и химиотерапевтические препараты - продукты полного химического синтеза, до сих пор в природе не обнаруженные. Вместе с тем не лишенный изящества термин "антибиотик", введенный в научную лексику Сэлманом Ваксманом, в силу своей исторической значимости, превалирующей над очевидной семантической условностью, продолжает традиционно применяться в качестве универсального. Антибактериальные препараты (АБП) составляют весьма многочисленную группу разнородных по химической структуре и механизму действия лекарственных средств, находящих научно обоснованное применение в подавляющем большинстве областей клинической медицины. Отличительной характеристикой АБП любой химической структуры является их способность связываться с высокой степенью избирательности и аффинности с соответствующей мишенью - той или иной структурной молекулой бактериальной клетки либо ее ферментом, катализирующим ту или иную физиологически значимую функцию. Высокая степень избирательности связывания и аффинности взаимодействия обеспечивает АБП возможность проявления своей активности в весьма низких концентрациях - в первом приближении, сопоставимых с физиологической концентрацией метаболитов бактериальной клетки [2]. Относительная неуязвимость для АБП клеток хозяина объясняется, главным образом, различием в структурной организации прокариотических (читай: бактериальных) и эукариотических (читай: человечьих) клеток: белки, свойственные клеткам прокариотического типа и в ряде случаев выступающие в качестве мишеней для АБП, либо вовсе отсутствуют у клеток эукариотического типа, либо представлены здесь отдаленными гомологами со степенью гомологии, не оставляющей им шансов на эффективное взаимодействие с терапевтическими концентрациями АБП. Сказанное не означает, что при относительно высоких концентрациях АБП эукариотические клетки не подвержены воздействиям банального характера с их стороны - токсическому, канцерогенному, тератогенному и т.п.: именно по причине наличия у них подобных видов активности 99% антибактериальных агентов не могут найти применения в клинической практике в качестве лекарственного средства [3], иными словами, остаются антибактериальными агентами, но не становятся АБП. Арсенал современных АБП весьма богат: без преувеличения можно утверждать, что среди объектов, представляющих интерес для медицинской бактериологии, фактически отсутствуют формы, потенциально неуязвимые для какого-либо из известных АБП. При этом каждый АБП характеризуется, в частности, спектром своего действия, и широта такого спектра варьирует для различных АБП в весьма широких пределах - от одного бактериального рода до обширных групп, включающих многие семейства грамположительных и грамотрицательных бактерий. В то же время с позиций клинического опыта деление АБП по спектрам действия выглядит, безусловно, оправданным лишь бактериологически, тогда как клиническую значимость приобретает дискриминация АБП по их эффективности при терапии заболеваний определенной органной локализации [4]. Таблица . Микроорганизмы, ассоциированные с наиболее распространенными воспалительными заболеваниями уха, горла, носа № п/п Вид микроорганизма Нозологическая форма 1 Staphylococcus aureus Отит, риносинусит 2 Streptococcus pneumoniae Отит, риносинусит, эпиглоттид 3 Streptococcus pyogenes Отит, риносинусит, тонзиллит, фарингит 4 Streptococcus spp. Отит, риносинусит, тонзиллит, фарингит, эпиглоттид 5 Haemophilus influenzae Отит, риносинусит, эпиглоттид 6 Moraxella catarrhalis Отит, риносинусит 7 Escherichia coli Отит, риносинусит 8 Klebsiella pneumoniae Отит, риносинусит 9 Proteus vulgaris Отит, риносинусит 10 Enterobacteriaceae spp. Отит, риносинусит 11 Pseudomonas aeruginosa Отит, остеомиелит височной кости, риносинусит 12 Acinetbacter spp. Нозокомиальный риносинусит 13 Arcanobacterium haemolyticum Тонзиллит, фарингит 14 Neisseria gonorrhoeae Тонзиллит, фарингит 15 Corynebacterium spp. Риносинусит, тонзиллит, фарингит, дифтерия 16 Treponema spp. Тонзиллит, фарингит, ангина Венсана, сифилис 17 Mycoplasma pneumoniae Тонзиллит, фарингит 18 Chlamydophila pneumoniae* Отит (?), тонзиллит, фарингит 19 Анаэробные бактерии** Риносинусит, тонзиллит, фарингит 20 Грибы*** Отит, риносинусит * В 1999 г. классификация хламидий была фундаментальным образом пересмотрена и вид Chlamidia pneumoniae переименован в Chlamidophila pneumoniae [11]. ** Обширная группа "Анаэробные бактерии" не является таксономическим рангом и объединяет представителей различных родов условным, хотя и неформальным образом: на основании общности их физиологических характеристик, в том числе их отношения к АБП. В группу включены Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Veillonella spp., Prevotella spp., Fusobacterium spp., Bacteroides spp. *** Обширная группа грибов, объединенная по признаку принадлежности к эукариотическим микроорганизмам одного класса и cходного отношения к противогрибковым препаратам, включаетCandida spp., Aspergillus spp., Penicillium spp., Mucor spp., Alternaria spp. При этом, сопоставимой бактериологической и клинической значимостью обладают понятия "чувствительность" и "природная резистентность", очерчивающие отношение того или иного рода или даже вида бактерий к тому или иному АБП. Будучи популяционными характеристиками, эти понятия распространяются на так называемые штаммы "дикого" типа - выделенные из того или иного источника, обеспечивающего им естественные условия обитания. Под природной резистентностью, таким образом, следует понимать наличие у подавляющего большинства штаммов "дикого" типа способности к поддержанию численности своих популяций в присутствии того или иного АБП в концентрациях, достоверно превышающих максимальные клинически допустимые. Таким образом, чувствительность не позволяет подавляющему большинству штаммов "дикого" типа поддерживать численность своих популяций в присутствии того или иного АБП в концентрациях, приближающихся к минимальным терапевтически эффективным. Очевидно, наличие у того или иного рода или вида бактерий чувствительности к тому или иному АБП означает наличие у его клеток чувствительной мишени и отсутствие сколько- нибудь эффективных механизмов противостояния взаимодействию с ней этого АБП. Аналогичным образом природная резистентность обусловлена либо полным отсутствием у бактерии чувствительной мишени для того или иного АБП, либо наличием у нее эффективных механизмов противостояния их взаимодействию. Разумеется, природное отношение к тому или иному АБП детерминировано генетически и потому является надежной родовой (видовой) характеристикой - так называемым "диким фенотипом"; соответствующие генетические детерминанты в подавляющем большинстве случаев имеют хромосомную локализацию. Весьма редко природная резистентность носит множественный характер, обеспечивающийся комбинацией нескольких независимых механизмов устойчивости к АБП различных групп [5]. Уровень чувствительности-резистентности к тому или иному АБП того или иного бактериального рода (вида) может быть охарактеризован количественно - по оцененным in vitro величинам минимальных бактерицидных и (или) подавляющих концентраций - МБК и МПК соответственно, выраженных в мкг/мл или мг/л; при этом популяционный смысл приобретают лишь изучение значительного числа штаммов и оценка МБК для 99,9% их, а МПК - для 50% либо 90% (МПК50 и МПК90 соответственно). Методологические и методические возможности современной клинической микробиологии позволили не только установить причинные факторы большинства моноэтиологичных инфекционных заболеваний, но и описать этиопатогенетическую структуру многих полиэтиологичных состояний, ассоциированных с присутствием микроорганизмов [6]. Опубликованные в доступной литературе данные о распространенности тех или иных микроорганизмов при заболеваниях, традиционно не относящихся к числу инфекционных, ориентируют современного клинициста в умозрительном вероятностном поиске потенциальных этиопатогенетических агентов, возможно, требующих применения к себе адекватных эрадикационных мер. Сказанное не является, разумеется, призывом к отказу от бактериологической диагностики подобных состояний: невзирая на очевидные биологически детерминированные ограничения бактериологического метода исследования, предоставляющего диагностические заключения в сроки, зачастую не совместимые с требованиями клинической практики, его роль в разработке стратегии рациональной антибактериальной терапии в широком смысле слова остается решающей [7]. Таким образом, наличие широкого набора эффективных АБП, исчерпывающей информации о чувствительности и природной резистентности к ним разнообразных бактерий, с той или иной частотой ассоциированных с тем или иным заболеванием, а также отсутствие надежных методов ускоренной бактериологической диагностики превращают эмпирическую антибактериальную терапию в наиболее рациональную стратегию этиотропной терапии отдельных заболеваний на начальном как минимум этапе их лечения. Полному успеху эмпирической антибактериальной терапии и как следствие решению проблемы заболеваний, ассоциированных с присутствием бактерий, препятствует, однако, все более широкое распространение приобретенной резистентности - феномена, отражающего масштабную способность микроорганизмов к изменчивости. Вполне очевидно, что АБП, оказывающие чрезвычайно сильное влияние на бактериальные популяции, не могут не оказывать на них выраженного давления отбора и не выступать в качестве мощного фактора селекции резистентных к такому давлению форм в силу обретаемых ими селективных преимуществ склонных к экспансивному распространению в биосфере [8]. Под приобретенной резистентностью бактерий к АБП следует, таким образом, понимать способность части штаммов того или иного вида к существованию в присутствии АБП: поддержанию in vivo патогенетически значимой множественности своих популяций при терапевтических как минимум концентрациях АБП и размножению in vitro при концентрациях АБП, достоверно превышающих минимальную, ингибирующую размножение популяций большинства "диких" штаммов этого вида. Очевидно, понятие "приобретенная резистентность" может быть распространено лишь на виды, изначально чувствительные к тому или иному АБП. При длительном и в особенности нерациональном применении АБП, а также в условиях направленного эксперимента in vitro бактерии способны к достижению уровня резистентности, значительно превышающего значения терапевтических концентраций АБП. Хотя молекулярные механизмы приобретенной резистентности бактерий к повреждающему действию АБП того или иного класса отличаются значительным разнообразием и характеризуются родовыми, видовыми и штаммовыми различиями, на клеточном уровне они могут быть распределены по 6 дискретным типам (3, с дополнением). I. Утрата мишени - частичная либо полная соответственно либо сужающая в той или иной мере диапазон повреждающего действия АБП, либо полностью лишающая АБП возможности его оказания. Очевидно, с утратой мишени не может быть сопряжена утрата какой-либо жизненно важной для бактериальной популяции структуры или функции. . Модификация структуры мишени АБП различной степени выраженности, приводящая к более или менее значительному снижению аффинности взаимодействия ее с АБП вплоть до полной утраты способности к таковому. Определяющим условием закрепления в бактериальной популяции модифицированной структуры является сохранение ею функциональной активности на уровне, достаточном для сохранения клеточного гомеостаза. Снижение проницаемости бактериальной клетки для АБП, обусловленное изменением структуры систем транспорта АБП внутрь клетки различной степени выраженности. Как и для класса I, сохранение гомеостаза бактериальной клетки является фактором, ограничивающим пределы изменения структуры транспортных систем. Инактивация АБП посредством ферментативного разрушения или модификации его молекул, приводящих к необратимой утрате антибактериальной активности. Эффлюкс АБП - активный выброс проникшего внутрь бактериальной клетки АБП во внешнюю для нее среду. Формирование альтернативного биохимического пути, позволяющее бактериальной клетке исключить ту или иную мишень для АБП из участия в метаболизме. Понятно, что возникновение в бактериальной популяции приобретенной резистентности к тому или иному АБП обеспечивается способностью бактерий к генотипической изменчивости - мутационной и рекомбинационной. Мутационная изменчивость, происходящая по механизму мутаций различного типа, затрагивает, как правило, гены, локализованные на хромосоме бактериальной клетки, тогда как рекомбинационная, происходящая по механизму трансформации, конъюгации, трансдукции и лизогенной конверсии, затрагивает гены, локализованные на мобильных элементах бактериального генома - плазмидах, транспозонах, интегронах, профагах. Очевидно, при мутационной изменчивости изменения генома бактериальной клетки заключаются в изменении структуры собственных генов, тогда как при рекомбинационной - в привнесении в геном информации, принадлежавшей ранее иным клеткам, зачастую располагающимся на весьма отдаленных ветвях эволюционного древа [9]. Таким образом, генетические детерминанты, обеспечивающие возникновение у бактерий приобретенной резистентности, могут иметь как хромосомную, так и внехромосомную локализацию. Локализация детерминантов резистентности имеет чрезвычайно важное значение для бактериальной популяции, существующей в условиях селективного прессинга со стороны того или иного АБП. Во-первых, мутационный механизм обеспечивает одномоментное возникновение изменений лишь в одном гене, рекомбинационный - привнесение в геном как одного, так и нескольких генов - в частности, генов резистентности к нескольким АБП. Во-вторых, распространение в бактериальной популяции детерминантов, локализованных на хромосоме, происходит по вертикальному клональному типу, темпы которого определяются темпом роста популяции - в такт делению составляющих ее клеток, тогда как распространение детерминантов, локализованных на мобильных элементах, происходит существенно быстрее: многократно растиражированные копии мобильных элементов распространяются по горизонтали между членами популяции вне связи с темпом их деления. Чрезвычайно существенным является то обстоятельство, что распространение мобильных элементов может носить не только внутривидовой, но и межвидовой, межродовой и, возможно, межсемейственный характер, обеспечивая тем самым практически безграничное распространение тех или иных детерминантов внутри царства прокариот. Не исключено, что столь широко распространившиеся среди бактерий детерминанты резистентности ко многим АБП ведут свое происхождение от многочисленных продуцентов антибиотиков, естественным образом использующих их для защиты от продуктов собственного метаболизма. Наконец, давление отбора по-разному влияет на популяционную судьбу детерминантов, локализованных на хромосоме и на мобильных элементах: первые широко распространяются в популяции лишь в условиях жесткого давления - при его отсутствии же относительно скоро вытесняются штаммами "дикого" типа; широкое распространение вторых происходит даже при незначительном давлении отбора - обеспечивающимся, к примеру, бесконтрольным применением АБП. В отличие от природной приобретенная резистентность достаточно часто носит множественный характер более того, отчетливо прослеживается тенденция бактерий к эволюции в направлении расширения спектра устойчивости, результатом чего является селекция мультирезистентных к АБП штаммов. Носителями генетических детерминантов мультирезистентности зачастую являются так называемые R-плазмиды - мобильные элементы, по-видимому, обеспечивающие наиболее эффективный горизонтальный обмен информацией. Именно мультирезистентные штаммы бактерий получают селективные преимущества в условиях современных стационаров, формируя пейзаж госпитальной бактериальной флоры - постоянного потенциального источника внутрибольничного инфицирования. Более того, штаммы одного и того же вида, селектировавшие по признаку резистентности к АБП, зачастую множественной, образуют внутривидовой экологический вариант (эковар) - совокупность госпитальных штаммов бактерий того или иного вида. Распространение резистентных к АБП штаммов бактерий в биосфере носит этапный характер: от единичных и весьма редких эпизодов выделения отдельными лабораториями резистентных к тому или иному АБП культур до все более частого и, наконец, систематического обнаружения их во все возрастающем числе регионов с характерной для каждого региона частотой, отличающейся тенденцией к возрастанию. При этом на этапе эпизодического обнаружения резистентные к АБП штаммы бактерий встречаются лишь в стенах стационаров, тогда как на этапе систематического - далеко за их пределами: циркуляция приобретает масштабный характер. Если этап эпизодического обнаружения резистентных к АБП штаммов бактерий объективно не поддается клиническому осмыслению, то этап достаточно частого их обнаружения не привлекает внимания лишь незадачливых клиницистов, привычно ориентирующихся на сохраняющуюся на этом этапе эффективность АБП и игнорирующих появление тревожных свидетельств начала роста уровня резистентности к нему. Этап же систематического обнаружения с высокой частотой резистентных форм носит клинически манифестный характер: эффективность прежде полностью оправдывавшего себя АБП снижается вплоть до уровня, требующего пересмотра мнения о целесообразности его применения и включения в клиническую практику иных схем лечения того или иного заболевания. Очевидно, что проблема резистентности бактерий к АБП носит глобальный характер, и успех в ее решении - если она принципиально разрешима - зависит от эффективности совместных усилий бактериологов, эпидемиологов, химиков, фармацевтов и фармакологов, биотехнологов, клиницистов различного профиля, организаторов здравоохранения, экономистов и финансистов, чиновников сколь угодно высокого ранга вплоть до государственных деятелей и, наконец, специалистов по санитарно- просветительской работе, разъясняющих населению - потенциальной жертве резистентных форм бактерий - серьезную, хотя и отсроченную, опасность бесконтрольного применения АБП. Этиопатогенетическая структура воспалительных заболеваний уха,горла, носа Перечень этиопатогенетически значимых для воспалительных заболеваний уха, горла, носа бактериальных родов и видов не отличается чрезмерным разнообразием, хотя и охватывает представителей кокковой, палочковидной и извитой, грамположительной и грамотрицательной, аэробной и анаэробной, внеклеточной ("типичной") и облигатно паразитической внутриклеточной ("атипичной") бактериальной флоры, а также условно отнесенных сюда грибов - несомненно эукариотических микроорганизмов, традиционно рассматривающихся совместно с бактериями в контексте участия в этиопатогенезе сходных по клиническим проявлениям заболеваний [10]. Как видно из таблицы, этиопатогенетический профиль наиболее часто встречающихся воспалительных заболеваний уха, горла, носа достаточно монотонен: редкие виды встречаются, как правило, при редких заболеваниях, зачастую находящихся в компетенции специалистов иного, нежели оториноларингология, клинического профиля. По распространенности при воспалительных заболеваниях уха, горла, носа перечисленные в таблице микроорганизмы несопоставимы друг с другом: при остром риносинусите, например, S.pneumoniae доминирует как в детской, так и во взрослой возрастной группе и встречается здесь с недостоверно различающейся частотой: в 20-43 и 35-42% случаев соответственно. Следующая за ним по распространенности H.influenzae также одинаково часто обнаруживается в обеих возрастных группах (22-35 и 21-28%), однако, M.catarrhalis достоверно доминирует при риносинуситах: 21-28% у детей против 2-10% у взрослых. S.aureus, практически не встречающийся при риносинуситах в детской практике, у взрослых обнаруживается в 0-8% случаев, аS.pyogenes, обратно аналогично - исключительно при 3-7% риносинуситов у детей [12-15]. При хроническом синусите весьма заметно присутствие анаэробных бактерий, а также S.pneumoniae, H.influenzae, Enterobacteriaceae spp., S.aureus, грибов [16]. Если при наружном локализованном отите преобладание S.aureus выглядит бесспорным, то диффузная форма этого заболевания ассоциируется не только и не столько с ним, но и с грамотрицательными E.coli, P.vulgaris, P.aeruginosa, грибами, а злокачественная - практически исключительно сP.aeruginosa [17]. При остром среднем отите у детей и взрослых бактериальная флора в подавляющем большинстве случаев представлена паройS.pneumoniae и H.influenzae, а также - несколько реже встречающейся M.catarrhalis, тогда как на долю S.aureus и S.pyogenes приходится менее 10% случаев выделения культур бактерий. Однако в пейзаже острого среднего отита новорожденных наряду с S.aureus доминируют Enterobacteriaceae spp. Хроническое течение среднего отита ассоциировано, главным образом, с S.aureus и P.aeruginosa [10]. В отдельных случаях доминирование бактерий одного вида над прочими возможными этиопатогенетическими агентами столь очевидно, а связанный с его присутствием симптомокомплекс столь выразителен, что его родовое название определяет название соответствующей полиэтиологичной нозологической формы, приближая ее по статусу к моноэтиологичному инфекционному заболеванию: именно так Международной классификацией болезней и проблем, связанных со здоровьем (МКБ-10), рассматриваются тонзиллит и фарингит, ассоциированные с S.pyogenes (- гемолитическим стрептококком группы А - БГСА) - [18]. Если S.pyogenes встречается при 15-30% острых тонзиллитов, то на долю минорных видов, среди которых доминируют Streptococcus spp. групп C и G, приходится не более 3-5% случаев выделения. К числу последних относятся возбудители дифтерии, гонореи и сифилиса - заболеваний, возможно, впервые и диагностирующихся оториноларингологом, но не курирующихся им и далее здесь не рассматривающихся. Наконец, в этиопатогенетической структуре эпиглоттита явное преобладание H.influenzae над S.pneumoniae, Streptococcus spp. и S.aureus не подлежит сомнению [10]. Чувствительность и резистентность к АБП бактерий, ассоциированных с воспалительными заболеваниями уха, горла, носа Как было показано выше, перечень бактерий, ассоциированных с воспалительными заболеваниями уха, горла, носа, охватывает представителей немалого числа весьма далеко отстоящих друг от друга семейств и родов. Очевидно, набор АБП для эмпирической терапии на начальном этапе лечения призван охватывать возможно большее число потенциальных этиопатогенетических объектов с учетом разнообразия их биологических свойств, особенностей органной локализации, а также эпидемической ситуации в стране, регионе, стационаре. Так, современные схемы терапии воспалительных заболеваний уха, горла, носа опираются на применение относительно небольшого числа АБП, отвечающих такого рода требованиям: отдельным представителям групп -лактамов (пенициллинов, цефалоспоринов, карбапенемов), макролидов, тетрациклинов, фторхинолонов, линкосамидов, а также хлорамфеникола. -лактамы -лактамовые антибиотики (-лактамы) - наиболее представительная группа современных АБП, включающая значительное число природных и полусинтетических соединений, характеристической структурной деталью каждого из которых является гетероциклическое -лактамовое кольцо. Мишенью -лактамам служат так называемые пенициллинсвязывающие белки - транспептидазы прокариотических клеток, катализирующие процесс поперечного сшивания гетерополимерных цепей пептидогликана, важнейшего структурного компонента клеточной стенки прокариот. Вследствие инактивации транспептидаз становится невозможной сборка полноценной ригидной клеточной стенки, и клетка лизируется под избыточным осмотическим давлением цитоплазмы [3]. Чувствительностью к -лактамам обладает подавляющее большинство бактериальных видов: из числа объектов настоящего рассмотрения найдется лишь два примера бесспорной природной резистентности ко всем без исключения представителям этой группы - M.pneumoniae, эволюционировавшая в направлении утраты клеточной стенки, и C.pneumoniae, эволюционировавшая в направлении облигатного внутриклеточного паразитизма. В то же время нельзя не отметить, что зачастую приобретенная резистентность к -лактамам распространяется на значительную долю штаммов того или иного вида, оставляя клиницисту существенно ограниченную свободу терапевтического маневра. Приобретенная резистентность к -лактамам обеспечивается двумя механизмами - модификацией структуры мишени и инактивацией АБП. В рамках первого механизма в состав клеточной стенки бактерии интегрируются дополнительные атипичные пенициллинсвязывающие белки (ПСБ) с низкой аффинностью к -лактамам, не утратившие при этом транспептидазной активности. Второй механизм приобретенной резистентности предполагает наличие -лактамаз различного типа - ферментов, обеспечивающих гидролиз -лактамового кольца с последующей потерей им функциональной активности [19]. Родовой характеристикой интересующих нас S.aureus, S.pneumoniae, S.pyogenes, Streptococcus spp. - типичных грампозитивных бактерий, обладающих выраженным слоем пептидогликана, является чувствительность к -лактамам. Фактически же, лишь S.pyogenes (БГСА) не демонстрирует способности к приобретению резистентности к пенициллинам и цефалоспоринам, тогда как S.aureus и S.pneumoniae отличаются этим свойством в заметной степени. В настоящее время приобретенной резистентностью к природным пенициллинам обладает - в зависимости от региона - до 90% штаммов S.aureus, причем у части из них (PRSA) резистентность обусловлена детерминированной плазмидными генами способностью к продукции -лактамаз, у части же - так называемых метициллинрезистентных стафилококков (MRSA) - наличием атипичного ПСБ. Активность -лактамаз различного типа эффективно подавляется их ингибиторами - клавулановой кислотой, сульбактамом, тазобактамом, с успехом использующихся при конструировании так называемых ингибиторзащищенных -лактамных АБП. Неуклонный рост приобретенной резистентности S.pneumoniae к -лактамам представляет собой серьезную проблему для многих стран мира, где показатель распростаненности пенициллинрезистентных пневмококков (PRP) колеблется от 3-5% для Швеции, Великобритании, Германии до 20% для Японии и США и 27% для Словакии [20]. Более того, неуклонно возрастает частота обнаружения множественно-резистентных штаммов S.pneumoniae (MRS), обладающих ко-резистентностью к макролидам, линкозамидам, тетрациклину и - в наибольшей степени - ко-тримоксазолу [21]. Нечувствительные (умереннорезистентные и резистентные) к пенициллину штаммы S.pneumoniae встречаются в России достаточно часто - в 11% случаев [20], причем в Москве - в 24% (27); при этом отмечается абсолютная чувствительность S.pneumoniae к ингибиторзащищенным аминопенициллинам и цефалоспоринам [22]. Выраженной способностью к продукции -лактамаз обладают грамотрицательные H.influenzae, M.catarrhalis, P.aeruginosa, причем последняя зачастую ассоциируется с заболеваниями уха, горла, носа нозокомиального происхождения. Преодолеть -лактамазную активность бактерий перечисленных видов способны ингибиторзащищенные -лактамы. Несомненную актуальность сохраняет оценка уровня резистентность к -лактамам у циркулирующих штаммов H.influenzae: в США в 1997 г. таковой обладали 40% штаммов, в Австралии - 20%, тогда как в России уровень чувствительности штаммов этого вида к аминопенициллинам и цефалоспоринам составлял 88,9%, а к ингибиторзащищенным аминопенициллинам - 100% [22, 23]. Отдельным аспектом проблемы приобретенной резистентности к -лактамам является способность отдельных, в настоящее время встречающихся нечасто, штаммов семейства Enterobacteriaceae (E.coli, K.pneumoniae) госпитального происхождения к продукции - лактамаз расширенного спектра действия (ESBL). Макролиды Макролиды - группа АБП, включающая природные и полусинтетические соединения, основой химической структуры которых является макроциклическое лактонное кольцо. Мишенью макролидам служит большая - 50S - субъединица рибосом, состоящая из двух - 5S и 23S - молекул рибосомальной РНК, а также молекул акцессорных белков нескольких типов. Вследствие связывания молекул макролида с большой субъединицей рибосом необратимо ингибируется процесс элонгации полипептидной цепи, иными словами, блокируется процесс биосинтеза белка бактериальной клетки. Молекулы макролидов обладают значительной молекулярной массой, позволяющей им с относительной легкостью проникать сквозь крупноячеистую решетку пептидогликана клеточной стенки грамположительных бактерий, однако проникновение сквозь не слишком крупные поры наружной мембраны клеточной стенки грамотрицательных бактерий представляет собой качественно более сложный процесс, что и определяет в общих чертах спектр активности этой группы АБП [24]. Чувствительностью к макролидам обладают, таким образом, большинство грамположительных бактерий (среди которых S.aureus, не относящиеся к числу MRSA, S.pneumoniae и S.pyogenes), отдельные роды (виды) грамотрицательных (среди которых H.influenzae), а также микоплазмы и хламидофилы. Приобретенная резистентность к макролидам распространена среди бактерий не слишком широко: для M.pneumoniae, C.pneumoniae, H.influenzae, M.catarrhalis, например, она не описана вовсе [1]. Наиболее распространенным, хотя и не единственным механизмом приобретенной резистентности к макролидам является модификация мишени: вследствие метилирования молекул 23S рибосомальной РНК, не приводящего к снижению их функциональной активности, уровень аффинности взаимодействия с макролидом снижается до физиологически незначимого. Второй механизм приобретенной резистентности к макролидам опирается на эффлюкс АБП белками цитоплазматической мембраны бактерий. Оба механизма приобретенной резистентности к макролидам характерны для S.aureus, S.pneumoniae иS.pyogenes, причем ко-резистентность с АБП этой группы отмечается не всегда: описаны фенотипические варианты, у которых чувствительность к 16-членным макролидам спирамицину, джозамицину, мидекамицину сочетается с резистентностью к 14-членным эритромицину, кларитромицину и рокситромицину и 15-членному азитромицину. Тенденция к росту уровня приобретенной резистентности к макролидам - АБП, весьма часто применяющимся при лечении внебольничных инфекций средней степени тяжести, - отмечается в отдельных регионах мира: в Финляндии, например, частота обнаружения штаммов S.pyogenes резистентных фенотипов достигала к 1993 г. 19%. Адекватные меры по снижению уровня потребления в амбулаторной практике макролидов, по сути, означающие ослабление селективного прессинга, привели к впечатляющему снижению уровня приобретенной резистентности [25]. Эта проблема актуальна и для России, где резистентные к макролидам, но не к линкосамидам штаммы S.pyogenes распространены с частотой 13-17% [28]. Настораживающие размеры приобретает и уровень распространенности эритромицинрезистентных штаммов S.pneumoniae, составляющий 5-10% в США и более 50% - на Тайване [26]; для России соответствующий показатель равен 6%, для Москвы - 12% [27]. Линкосамиды Линкосамиды, представленные природным линкомицином и полусинтетическим клиндамицином, вместе с макролидами и стрептограминами составляют группу МЛС, объединенную механизмами действия и приобретенной резистентности - перекрестной не только между двумя линкосамидами, но зачастую и между линкосамидами и макролидами. Тетрациклины Тетрациклины - группа АБП, включающая природные и полусинтетические соединения, основой химической структуры которых является система конденсированных нафтаценовых колец. Мишенью тетрациклинам служит малая - 30S - субъединица рибосом, состоящая из молекулы 16S рибосомальной РНК и молекул акцессорных белков нескольких типов. Вследствие связывания молекул тетрациклина с малой субъединицей рибосом необратимо ингибируется процесс образования инициациативного коплекса, иными словами, блокируется начальный этап процесса биосинтеза клеточного белка. Основным, если не единственным механизмом приобретенной резистентности к тетрациклинам является эффлюкс их белками цитоплазматической мембраны бактерий. Чувствительностью к тетрациклинам обладают многие виды грамположительных и грамотрицательных (в частности, M.catarrhalis и H.influenzae) бактерий, микоплазмы и хламидофилы, однако приобретенная резистентность к ним распространена среди бактерий весьма широко: в России, например, ее демонстрируют 60% штаммов S.pyogenes, более 70% нозокомиальных штаммов S.aureus и 27% штаммов Streptococcus pneumoniae - по последнему показателю тетрациклин уступает лишь ко-тримоксазолу (32%) [20, 28, 29]. Высокий уровень приобретенной резистентности к тетрациклинам существенно сужает область их клинического применения в том числе и в оториноларингологии, где они включены лишь в ограниченное число терапевтических схем. Фторхинолоны Фторхинолоны - вторая по значимости после -лактамов группа синтетических АБП, являющихся фторированными производными 4-хинолон-3-карбоновой кислоты нескольких генераций. Мишенью этим фторхинолонам служат так называемые топоизомераза II (гираза) и топоизомераза IV - ферменты, меняющие топологические характеристики молекул ДНК бактериальной клетки: соответственно суперспирализирующие их и расплетающие комплементарно связанные цепи. При этом мишенью фторхинолонам II генерации служит лишь топоизомераза II, фторхинолонам III и IV генераций - топоизомеразы II и IV. Вследствие инактивации топоизомераз становится невозможной репликация ДНК со всеми вытекающими отсюда для бактериальной клетки последствиями [30]. Чувствительностью к фторхинолонам обладает подавляющее большинство бактерий: именно существенное расширение спектра действия, распространившегося и на пенициллинрезистентные и множественно-резистентные пневмококки, микоплазмы, хламидофилы, и, наконец, на анаэроные бактерии, позволило фторхинолонам двух последних генераций найти свое применение в лечении заболеваний уха, горла, носа и верхних дыхательных путей - обстоятельство, выгодно отличающее их от представителей предыдущих генераций и определившее условное, хотя и небесспорное, обозначение "респираторные фторхинолоны" [31]. Весьма важным исключением из перечня чувствительных к фторхинолонам бактерий является Pseudomonas aeruginosa - значимый для клинической практики агент нозокомиального инфицирования [32]. Приобретенная резистентность к фторхинолонам возникает вследствие ступенчатых хромосомных мутаций и распространяется в популяции, как отмечалось выше, по клональному типу. Возникшие изменения в структуре бактериального генома детерминируют модификацию структуры мишеней и формирование механизма эффлюкса. В настоящее время распространенность приобретенной резистентности к фторхинолонам среди значимых для оториноларингологической практики бактерий характеризуется исчезающе малой величиной. Хлорамфеникол Хлорамфеникол - природный АБП, имеющий своей мишенью бактериальную рибосому и ингибирующий процесс биосинтеза белка бактериальной клетки. Чувствительностью к хлорамфениколу обладают в первую очередь резистентные к ампициллину штаммы H.influenzae, а также большинство родов семейства Enterobacteriaceae, в том числе ассоциированных с воспалительными заболеваниями уха, горла, носа. Уровень приобретенной резистентности к хлорамфениколу у пенициллинрезистентных штаммов S.pneumoniae и метициллинрезистентных штаммовS.aureus весьма значителен, что и определяет скромность масштаба включения его в терапевтические схемы. Ко-тримоксазол Ко-тримоксазол в контексте настоящего сообщения требует упоминания в качестве АБП, резистентностью к которому характеризуется большинство потенциальных этиопатогенетических агентов воспалительных заболеваний уха, горла, носа: в частности 22% штаммов H.influenzae и 40% штаммовS.pneumoniae. Подводя итоги, отметим важнейшие параметры приобретенной резистентности к АБП у наиболее значимых для этиопатогенеза воспалительных заболеваний уха, горла, носа бактерий: Staphylococcus aureus - природные и полусинтетические пенициллины (у продуцентов -лактамаз), макролиды, тетрациклины, фторхинолоны, ко-тримоксазол (метициллинрезистентные штаммы); Streptococcus pneumoniae - пенициллин, мультирезистентность (макролиды, тетрациклины, ко-тримоксазол); Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis - полусинтетические пенициллины (продукция -лактамаз); Pseudomonas aeruginosa - ассоциированная устойчивость к цефалоспоринам, фторхинолонам, иногда к карбапенемам; этиопатогенетический агент нозокомиальных процессов. Бактериологическое обоснование рациональной антибактериальной терапии Согласно завоевавшим популярность у читающей публики рекомендациям [33], установление наиболее вероятного этиопатогенетического агента того или иного заболевания опирается на установление характера происхождения последнего ("домашний" - "госпитальный"), учет пробелов в ранее проводившихся курсах антибактериальной терапии, отнесение наиболее вероятного агента к одной из двух альтернативных групп ("грамположительный" - "грамотрицательный"). Пополнив этот пересказанный собственными словами полезный перечень пунктами о необходимости оценки степени остроты и тяжести того или иного воспалительного заболевания уха, горла, носа, а также учета сведений о характерном для данного региона уровне приобретенной резистентности к тем или иным АБП наиболее вероятных этиопатогенетических агентов, рассмотрим общепринятые схемы рациональной антибактериальной терапии. Риносинусит Острый внебольничный риносинусит легкого или среднетяжелого течения предполагает наиболее вероятным присутствие S.pneumoniae (48,2% случаев) или H.influenzae (12,4%) и значительно реже - M.catarrhalis, S.pyogenes, S.aureus и др. [22]. Назначаемым перорально препаратом выбора в подобных случаях становится ингибиторзащищенный аминопенициллин амоксициллин/клавуланат, альтернативой которому выступают пероральные цефалоспорины II генерации цефуроксимаксетил и цефаклор, а также макролиды кларитромицин и азитромицин и тетрациклин доксициклин. Клиническая целесообразность бактериологического исследования при остром риносинусите неочевидна, однако результат его может оказаться полезным для оценки резистентности выделенных бактерий к АБП при составлении соответствующих баз данных и последующего анализа эпидемиологической ситуации в регионе. Тяжелое течение того же заболевания требует парентерального введения ингибиторзащищенных аминопенициллинов (амоксициллина/клавуланата и ампициллина/сульбактама) или цефалоспоринов II (цефуроксима) и III генераций (цефтриаксона, цефотаксима, цефоперазона). Альтернативными препаратами - если речь не идет о синусите у детей - становятся фторхинолоны III генерации левофлоксацин и спарфлоксацин либо хлорамфеникол. При тяжелом течении риносинусита бактериологическое исследование выглядит весьма оправданным с клинической точки зрения и требует выполнения в возможно более ранние сроки, во всяком случае предшествующие началу антибактериальной терапии. Хронический внебольничный риносинусит своими наиболее вероятными этиопатогенетическими агентами имеет неспорообразущие анаэробные бактерии,S.pneumoniae, H.influenzae, M.catarrhalis, S.aureus и грибы [22]. В период ремиссии препаратом выбора являются ингибиторзащищенный аминопенициллин амоксициллин/клавуланат, а также фторхинолоны IV генерации моксифлоксацин и гемифлоксацин. Сроки начала курса антибактериальной терапии в период ремиссии необходимо соотносить со сроками возможного хирургического вмешательства. В период обострения определяющим фактором является тяжесть течения заболевания: при легком и среднетяжелом течении схемы лечения тождественны таковым при остром риносинусите той же степени тяжести, но при тяжелом течении обострившегося заболевания целесообразным выглядит включение в них упомянутых выше фторхинолонов IV генерации. Бактериологическое исследование, возможно, неоднократное, содержимого синуса или как минимум промывных вод его является при хроническом риносинусите, безусловно, показанным и требующим возможно более скорого выполнения. Нозокомиальный риносинусит, возникающий, как правило, у пациентов отделений реанимации и интенсивной терапии, чаще ассоциируется с грамотрицательными бактериями: P.aeruginosa, K.pneumoniae, E.coli, Acinetobacter spp.; грамположительные S.aureus и Streptococcus spp. встречаются заметно реже [22]. Терапия таких риносинуситов предполагает парентеральное применение ингибиторзащищенных аминопенициллинов (амоксициллина/клавуланата и ампициллина/сульбактама), ингибиторзащищенного карбоксипенициллина тикарциллина/клавуланата, цефалоспоринов III генерации (цефтриаксона, цефотаксима, цефоперазона) в сочетании с аминогликозидами амикацином, нетилмицином; кроме того, показано применение цефалоспоринов IV генерации (цефепима, цефпирома), карбапенемов (имипенема, меропенема), фторхинолонов II генерации (ципрофлоксацина, офлоксацина, пефлоксацина). Несомненно показано бактериологическое исследование содержимого синусов, а также санитарно-бактериологическое обследование соответствующего отделения с последующим эпидемиологическим маркированием выделенных штаммов. Тонзиллит, фарингит Поскольку изолированное поражение глотки воспалительного характера имеет, как правило, вирусное происхождение, термин "тонзиллофарингит" выглядит бактериологически вполне оправданным. Доминирование при тонзиллите и тонзиллофарингите S.pyogenes и значительно уступающих ему в распространенности Streptococcus spp. групп C и G определяют тактику разработки соответствующих лечебных схем. Терапия острого тонзиллита опирается на пероральное применение природного пенициллина феноксиметилпенициллина и аминопенициллина амоксициллина, а также цефалоспорина I генерации цефадроксила; не исключено также парентеральное применение природного пенициллина бензатинпенициллина. Непереносимость пациентом -лактамов требует применения лечебных схем на основе макролидов (эритромицина, азитромицина, спирамицина, кларитромицина, рокситромицина); при непереносимости же и -лактамов, и макролидов препаратами выбора становятся линкосамиды (линкомицин, клиндамицин). Рецидивирующий тонзиллит требует применения лечебных схем на основе ингибиторзащищенного аминопенициллина амоксициллина/клавуланата, перорального цефалоспорина II генерации цефуроксима аксетила и линкосамидов (линкомицина, клиндамицина). Отит Локализованный наружный отит (фурункул наружного слухового прохода) требуют системного применения антибиотиков лишь в редких случаях появления симптомов интоксикации - здесь показано применение ингибиторзащищенного аминопенициллина амоксициллина/клавуланата или пероральных цефалоспоринов I генерации (цефалексина, цефадроксила). Диффузный наружный отит, чаще ассоциированный с грамотрицательной (E.coli, P.vulgaris, P.aeruginosa), чем с грамположительной (S.aureus),бактериальной флорой, требует местного лечения антисептиками, хотя внедрение в лечебную практику АБП местного применения мупироцина, возможно, потребует пересмотра традиционной точки зрения на неэффективность местной антибактериальной терапии [34]. В случае генерализации процесса показано пероральное применение ингибиторзащищенного аминопенициллина амоксициллина/клавуланата и пероральных цефалоспоринов I и II генераций (цефалексина, цефадроксила, цефаклора, цефуроксима аксетила). Злокачественный наружный отит, ассоциированный практически исключительно с P.aeruginosa, требует применения для своего излечения антисинегнойных АБП в комбинации с аминогликозидами II (гентамицином, тобрамицином, нетилмицином) и III генераций (амикацином): уреидопенициллинов (азлоциллин, пиперациллин), карбоксипенициллина тикарциллина, цефалоспоринов III (цефтазидим, цефоперазон) и IV (цефепим) генераций, монобактама азтреонама, фторхинолона II генерации ципрофлоксацина. Острый средний отит с наибольшей вероятностью ассоциирован с грамположительным S.pneumoniae и грамотрицательным H.influenzae иM.catarrhalis, чем с грамположительными S.pyogenes и S.aureus. Препаратом выбора - при отрицании пациентом факта приема им предшествующих курсов антибактериальной терапии - является аминопенициллин амоксициллин, отсутствие эффекта от приема которого становится основанием для перехода на ингибиторзащищенный аминопенициллин амоксициллин/клавуланат или цефалоспорины II (пероральный цефуроксим аксетил) или III (парентеральный цефтриаксон) генерации. Макролиды (кларитромицин, азитромицин) могут стать препаратами выбора при противопоказаниях к применению -лактамов общего характера. Проводившаяся ранее антибактериальная терапия требует отказа от применения незащищенных аминопенициллинов на первом этапе лечения. Хронический средний отит чаще ассоциируется с присутствием S.aureus и P.aeruginosa, хотя нередко в его этиопатогенезе принимают участие многокомпонентные ассоциации бактерий с почти непременным участием продуцентов -лактамаз. Препаратом выбора, таким образом, становится ингибиторзащищенный аминопенициллин амоксициллин/клавуланат. Эпиглоттит Эпиглоттит, ассоциирующийся почти исключительно с H.influenzae (хотя не исключается и присутствие S.pneumoniae, Streptococcus spp., S.aureus), требует применения весьма решительных мер: антибактериальной составляющей комплексной терапии его становятся парентерально вводимые ингибиторзащищенные аминопенициллины (ампициллин/сульбактам, амоксициллин/клавуланат) и цефалоспорины III генерации (цефотаксим, цефтриаксон) [10]. Заключение Систематическая бактериологическая и эпидемиологическая оценка степени распространенности приобретенной резистентности бактерий к АБП способна стать научной основой как для рациональной антибактериальной терапии, так и и для предотвращения глобального распространения в биосфере резистентных и мультирезистентных штаммов бактерий. Научно обоснованная эмпирическая антибактериальная терапия является наиболее рациональной стратегией стартовой этиотропной терапии в большинстве областей клинической медицины, в том числе, и в оториноларингологии.