Printsipy zamestitel'noy gormonoterapii urogenital'nykh rasstroystv

Abstract

Эстрогенный дефицит - установленная и доказанная многочисленными исследованиями причина развития урогенитальных расстройств у женщин в климактерии [1-4].Среди специалистов, занимающихся проблемой лечения урогенитальных расстройств, основным предметом дискуссии являются споры вокруг наиболее оптимального выбора вида терапии - системного или локального пути введения эстрогенов По нашему мнению, заместительная гормонотерапия при урогенитальных расстройствах назначается длительно, практически пожизненно. Однако вид терапии и способ введения препарата может меняться в течение жизни.Эффективность лечения урогенитальных расстройств тем выше, чем раньше она начата.Раннее назначение ЗГТ при урогенитальных расстройствах является профилактикой развития тяжелых форм. В назначении терапии средней и тяжелой степени урогенитальных расстройств должен принимать участие уролог. Только правильный анализ результатов комплексного уродинамического исследования может лежать в основе выбора селективных модуляторов негормональных рецепторов мочевого тракта.

Full Text

Список сокращений ДГЭА - дегидроэпиандростерон ДГЭА-С - дегидро-эпиандростерон-сульфат ЗГТ - заместительная гормонотерапия КОМТ - катехол-о-метилтрансфераза ОАС- относительная аффинность связывания Роль эстрогенов в гормонотерапии урогенитальных расстройств Эстрогенный дефицит - установленная и доказанная многочисленными исследованиями причина развития урогенитальных расстройств у женщин в климактерии [1-4]. Среди специалистов, занимающихся проблемой лечения урогенитальных расстройств, основным предметом дискуссии являются споры вокруг наиболее оптимального выбора вида терапии - системного или локального пути введения эстрогенов [1, 3, 5, 6]. Имеется несколько причин продолжающихся до настоящего времени разногласий. Основная заключается в позиции врачей и взгляде ряда ученых на урогенитальные расстройства как на исключительно локальную проблему у женщин в постменопаузе, возникающую, когда уровень образуемых эндогенно эстрогенов не станет ниже эстрогенной активности, необходимой для стимуляции пролиферации эндометрия, что составляет около 50 нг/мл [1, 5, 6]. Кроме того, длительное время считалось, что в отличие от эстрадиола, применяющегося в составе препаратов для заместительной гормонотерапии (ЗГТ), специфическим вагинотропным действием обладает только эстриол. Специфическое связывание эстриола в тканях влагалища постменопаузальных женщин, не наблюдаемое в матке, было обнаружено E.Bergnik и соавт. [7]. Это и сделало его предпочтительным препаратом для лечения урогенитальных расстройств [8, 9]. Исследованиями последних лет было доказано, что эстриол и эстрадиол связываются с одним и тем же специфическим рецептором, так как не было найдено никаких различий в физико- химических свойствах рецептора эстрогена во влагалище и матке [10]. Несоответствие влияния эстриола и эстрадиола на матку и влагалище с позиций современных знаний, по- видимому, может быть объяснено следующими фактами [9]: Различиями в поглощении и задержке различными тканями-мишенями эстриола и эстрадиола. Различиями в сродстве, специфичности и концентрации эстрогеновых рецепторов в различных тканях. Разницей в метаболизме эстриола и эстрадиола в тканях-мишенях, приводящих к различным конечным реакциям тканей. По своей эффективности эстрогены делятся на высоко-, средне- и низкоэффективные. Эффективность [6, 11] различных эстрогенов зависит от дозы, пути введения, числа эстрогенных рецепторов в различных органах-мишенях и специфических эффектов (снижения уровня гонадотропинов, метаболизма в печени, влияния на эндометрий). Эффективность эстрогена или относительный потенциал различных эстрогенов зависит от их аффинности связывания с рецепторами. Эффективность, аффинитет различных эстрогенов к собственным рецепторам и их потенциал действия, рассчитанный в соответствии с их аффинностью, представлен в табл. 1. Активность эстрогенов связана с аффинностью, сродством с рецепторами и временем удерживания комплекса рецептор-эстроген в ядре [9]. Наиболее широко применяемыми в Европе эстрогенными компонентами в составе препаратов, используемых для ЗГТ, является 17-эстрадиол и его предшественник - эстрадиол-валерат. При оральном применении последнего большая часть его быстро всасывается и метаболизируется в слизистой оболочке кишечника и печеночными факторами при прохождении через печень [11, 13]. Так как после приема внутрь эстрадиол-валерат быстро гидролизируется, его доза эквивалентна дозе эстрадиола, а фармакокинетика и эффекты обоих препаратов идентичны. Биологическая активность орального эстрадиола, по данным тех же авторов, составляет 5%. Несмотря на многолетний опыт использования, интерес клиницистов к эстриолу не только не увядает, но и увеличивается с тех пор, как была продемонстрирована его эффективность в отношении урогенитальной атрофии и снижении в несколько раз потребления антибиотиков у гериартрических пациентов с развивающимися рецидивирующими инфекциями мочевого тракта [12, 14]. После однократного введения эстриола в эксперименте ядерный хроматин замещается комплексом эстроген-эстриолового рецептора на слишком короткий период времени (1-4 ч), чтобы вызвать полную утеротропную реакцию, сопровождаемую пролиферацией эндометрия [8, 15]. Сродство эстрогеновых рецепторов к эстриолу приблизительно в 10 раз ниже, чем к эстрадиолу. В сродстве рецепторов влагалища и эндометрия различия не установлены [9]. Существуют единичные работы, указывающие на существование эстроген- связывающего белка во влагалищной ткани [7, 16]. Однако в дальнейшем подтверждений этих открытий опубликовано не было [9]. Вместе с тем, при применении эстриола в виде медленно высвобождающегося агента (обычно - местные аппликации эстриола с парафином), а также - многократно в течение суток, вызывали образование концентрации низкоаффинных, высокопродуктивно связывающихся с эстрогенами белков (участки 2-го типа, коррелирующих с утерогенным действием, аналогичным такому при введении эстрадиола) [8]. Следовательно, действие эстриола как "слабого эстрогена", не вызывающего пролиферации эндометрия, возможно только при однократном введении внутрь 2 или 4 мг в день или вагинально не более 0,5 мг в день. При 2, 4 или 3-кратном приеме 2 мг, а также при применении высоких доз эстриола (8 мг в день и более) его гормональная активность повышается [13]. При приеме внутрь эстриол почти полностью конъюгируется в желудочно-кишечном тракте до глюкуронидов (80-90%) и их сульфатов (10-20%). Только 1-2% от введенных стероидов попадает в кровоток. В то время как эстриол-3-сульфат тоже появляется в крови, глюкурониды быстро выводятся, концентрация сульфата в сыворотке в 500 раз выше, чем свободного эстриола. Пиковый уровень эстриола (75 пг/мл) определяется через 2 ч после приема 8 мг; эта концентрация увеличивается в течение 4 нед применения эстриола до уровня 130 пг/мл, при том что концентрация конъюгированного эстриола в сыворотке не повышается. После достижения максимальной концентрации уровень эстриола снижается с периодом полураспада 9-10 часов. Так как кишечно-печеночный кровоток в значительной степени влияет на уровень эстриола, пищеварение может вызвать второй пик концентрации [13], который способен усилить действие эстриола. Следовательно, для предотвращения пролиферации эндометрия рекомендуется принимать эстриол в вечерние часы. При вагинальном применении гораздо меньше эстриола подвергается метаболизму, чем при приеме внутрь, и 20% дозы появляется в виде неконъюгированных стероидов в крови [13]. При дозе 0,5 мг пиковый уровень концентрации 100-150 пг/мл наблюдается через 2 ч. При сочетанном использовании эстрадиола вместе с эстриолом последний не оказывает сколько-нибудь значимого биологического эффекта, он не усиливает и не подавляет действие эстрадиола [11, 13], что предполагает возможность их совместного применения при урогенитальных расстройствах, сочетающихся с другими климактерическими расстройствами. Местное применение эстрогенов при урогенитальных расстройствах считается наиболее оптимальным в лечении атрофических урогенитальных изменений в структурах урогенитального тракта. Эффект эстрогенов, вводимых местно, достигается двумя способами: локальный диффузией или вагинальный абсорбцией [17]. При локальной диффузии эстрогены способны диффундировать из влагалища в структуры нижней трети урологического тракта, достигать там адекватных концентраций, взаимодействовать с рецепторами и вызывать закономерную ответную реакцию в этих структурах. Однако этот механизм ставится под сомнение, возможно и в связи с нарушением кровообращения в структурах урогенитального тракта [18]. Вместе с тем, выраженная вагинальная абсорбция эстрогенов позволяет предполагать, что локально примененные эстрогены абсорбируются и достигают структур урогенитального тракта через общий кровоток [6]. Локально применяются и низкие дозы эстрадиола (8 мкг в день) [19]. Причина выраженной эффективности столь низких доз вагинально применяемых эстрогенов недостаточно ясна [20]. Однако многочисленными исследованиями установлено, что для клинического снижения интенсивности симптомов урогенитальных расстройств достаточно всего 10-15% от принятой оральной дозировки [21]. Столь низкий уровень вводимого эстрадиола или эстриола не требует назначения гестагенов. Кроме того, для вагинально вводимых низкодозированных эстрогенных препаратов не существует ни абсолютных, ни относительных противопоказаний [3, 20]. Однако отсутствие их системного воздействия делает неэффективным применение этих соединений при климактерическом синдроме и профилактике остеопороза и сердечно-сосудистых заболеваний [20]. С 1991 г. низкодозированные эстрогены для влагалищного применения были объявлены в Швеции лекарственными препаратами, отпускаемыми без рецепта и не требующими медицинского мониторного наблюдения. Эффективность же лечения низкими дозами эстрогенов была продемонстрирована в многочисленных исследованиях, касающихся атрофического вагинита, атрофического цистоуретрита и недержания мочи [12, 20]. Хотя некоторые авторы полагают [22], что локальное применение эстрогенов эффективно только для лечения атрофического вагинита и цистоуретрита, а препараты с системным воздействием предпочтительны при истинном недержании мочи при напряжении и неотложном неудержании мочи, неоднозначным является взгляд на эффективность заместительной гормонотерапии при истинном недержании мочи при напряжении. Однако анализ данных литературы показал, что до сих пор отсутствуют крупные плацебо-контролируемые исследования. Единственное двойное слепое плацебо контролируемое исследование J.Fante и соавт. [16] продемонстрировало отсутствие объективного улучшения в истинном недержании мочи при напряжении у 83 женщин в постменопаузе после 3 мес системной ЗГТ, что, по нашему мнению, явно недостаточно, так как объективное увеличение МУД отмечено нами только через 6 мес от начала лечения. Значение метаболизма эстрогенов во влагалище и участие в нем специфических энзимов продолжает исследоваться. В вагинальном эпителии происходит связывание и первичный метаболизм алифатических углеводородов. Катализатором активации энзимов является микросомальный цитохром - Р-450 монооксигеназа. Этот процесс находится под контролем половых стероидов и низкая его активность наблюдается у молодых животных [23], а также у животных, получающих эстрадиол. Низкая метаболическая активность алифатических углеводородов у животных, получавших эстрадиол, пытаются объяснить наличием поверхностных, пикнотических клеток, представляющих барьер для диффузии различных веществ, вводимых во влагалище. До настоящего времени нет ясности в вопросе о способности влагалищного эпителия, аналогично другим органам, метаболизировать местно введенные эстрогены в С2- и С4- гидроксилированные метаболиты, так называемые катехол-эстрогены, являющиеся основными метаболитами эстрогенов у млекопитающих и человека. Катехол-эстрогены способны связываться с рецепторами эстрогенов, но в меньшей степени и с меньшей ОАС, чем эстрадиол, но с большей, чем эстриол (Е2=100; 4ОНЕ2=45; 2ОН-Е2=24 и 3Н’- эстриол=11) [24]. Биологические эффекты катехол-эстрогенов зависят не только от величины ОАС, но и от типа взаимодействия рецептор-лиганд. Потенциально они могут взаимодействовать с рецептором как эстрогены. Кроме того, 4ОН-Е2 и 3Н-эстриол являются эффективными стимуляторами синтеза простагландинов, которые в свою очередь могут включаться в процессы пролиферации эпителиальных клеток [25]. При индукции 3Н-эстриола перед гистерэктомией в тканях влагалища выявили процесс метаболизирования, сходный с таковым для 16-гидроксиэстрона, причем концентрация его была выше в тканях, чем в плазме [26]. Таким образом, ткани влагалища обладают способностью дальнейшего метаболизирования эстрогенов - 16-гидроксилирования. Катехол-эстрогены могут подвергаться метилированию при участии энзима катехол-0- метилтрансферазы (КОМТ). В результате метилирование катехол-эстрогенов из ОАС снижается менее чем на 1% от такового для эстрадиола и эстриола [24]. Наличие КОМТ отмечали в некоторых эпителиальных клетках, включая клетки влагалища крыс. В некоторых случаях первичная функция КОМТ заключается в метаболизировании катехол- эстрогенов в большей степени, чем катехоламинов [27]. Сходная метаболическая способность тканей влагалища человека может ограничивать биологические эффекты после локального введения эстрогенов (ограничение абсорбции) [28]. Влагалищная абсорбция эстрогенов является на сегодняшний день предметом дискуссий, и исследования по этому поводу далеки от завершения. Вагинальная абсорбция эстрогенов зависит от применяемого эстрогена, используемого наполнителя и степени зрелости вагинального эпителия [19, 28]. При применении в растворах абсорбция очень выражена, дает высокие сывороточные концентрации эстрогенов, которые затем снижаются за очень короткий период времени, при применении вагинальных эстрогенов в таблетках абсорбция менее выражена, но минимальной является абсорбция при применении эстрогенов в кремах и свечах [29]. На абсорбцию эстрогенов оказывает влияние зрелость влагалищного эпителия [30] - при достижении зрелости влагалищного эпителия абсорбция снижается или прекращается, что позволяет рассматривать влагалищный эпителий как своеобразную "систему саморегуляции" или упрощенно - "встроенной системой в систему" против передозировки эстрогенов, вводимых локально [28], влияющей на локальный метаболизм эстрогенов. Для лечения урогенитальных расстройств одинаково эффективными считают применение и системных, и локальных препаратов для заместительной гормонотерапии [5, 17], а по мнению C.Sultana (1994), важными для лечения являются тип и доза эстрогена, а не путь его введения. Но, если роль эстрогенов в лечении симптомов постменопаузальной урогенитальной атрофии на сегодняшний день не вызывает сомнений [5, 31, 32], то роль прогестерона и андрогенов в терапии этих состояний считается изученной недостаточно [6]. Интересным является установленный факт об избирательной редукции прогестероном рецепторов эстрогенов только в матке, а не во влагалище или уретре [33], что делает ограниченным применение гестагенов без сочетания с эстрогенами в лечении урогенитальных расстройств. Роль андрогенов в гормонотерапии урогенитальных расстройств Роль андрогенов в ЗГТ при климактерических расстройствах - вопрос, до настоящего времени окончательно не изученный. Мнения клиницистов по этому поводу весьма разноречивы: некоторые авторы считают, что добавление андрогенов в препараты для ЗГТ не представляет интереса [34], тогда как другие [35] полагают, что андрогены у женщин являются "ключом" в поддержании жизненной энергии, когнитивной (познавательной) функции и либидо. Андрогены в постменопаузе продуцируются клетками theca interna стромы и надпочечниками. Андрогены являются основным источником эстрогенов у женщин этой возрастной группы. Существуют три клинически значимых группы андрогенов: 1. Предшественники - дегидроэпиандростерон (ДГЭА), дегидро-эпиандростерон- сульфат (ДГЭА-С), андростендион; 2. Тестостерон - классический андроген; 3. Многочисленные метаболиты тестостерона, к которым относится андростендион. Андростендион, тестостерон и ДГЭА у женщин секретируются и надпочечниками, и яичниками, а ДГЭА-С - исключительно надпочечниками. Помимо яичников и надпочечников третьим местом продукции андрогенов является жировая ткань [35]. Метаболизм андрогенов происходит в основном в печени. На тканевом уровне тестостерон может метаболизироваться в эстрадиол или, подвергаясь воздействию 5-- редуктазы, конвертироваться в ДГЭА. Тестостерон, принимаемый орально, быстро метаболизируется и инактивируется в печени. Период полураспада его составляет 10-20 мин. Экскреция андрогенов происходит почками [35]. В связи с этим используют его масляные формы или медленно высвобождающие препарат капсулы. Однако происхождение половины тестостерона плазмы - это результат превращения андростендиона и ДГЭА в периферических тканях. В клетках-мишенях тестостерон трансформируется в 5--дегидротестостерон, являющийся активным метаболитом. В плазме только 1% тестостерона является свободным, 20% связано с альбумином, а 80% - с ПССГ, обладающим ограниченной связывающей способностью, но высокой аффинностью к тестостерону. Биологически активным является только свободный тестостерон. С возрастом уровни андростендиона снижаются незначительно, а уровни дегидроэпиандростерона сульфата уменьшаются со скоростью 2% в год и к 80 годам составляют только 20% от такового у молодых женщин. Исключительным является влияние андрогенов на когнитивные функции, ухудшающиеся с возрастом. В особенности это касается короткой и длительной памяти, а также способности к логическим рассуждениям [36]. Однако спорным остается вопрос, является ли это прямым действием андрогенов или результатом их конверсии в эстрогены. Полагают, что у женщин в постменопаузе с развивающимися депрессивными симптомами именно андрогены, модулируя синтез и обмен -эндорфинов, способствуют улучшению настроения и уменьшению признаков депрессии [36]. С обнаружением рецепторов к андрогенам на остеобластах связывают их положительное влияние на костный метаболизм, ремоделирование и формирование костной ткани [37]. Имеется достаточное количество работ, посвященных улучшению трофических свойств структур урогенитального тракта под влиянием андрогенов [38], особенно - симптомов атрофического вагинита и цистоуретрита. У части женщин, несмотря на адекватную ЗГТ, контролируемую снижением индекса Куппермана, дискомфорт в урогенитальном тракте не купируется [2]. В этой ситуации, как показали исследования с применением двойного слепого метода, добавление андрогенов оказывает положительный эффект на симптомы поллакиурии, никтурии, диспареунии и сухости во влагалище, а также на психологические проблемы, сопряженные с урогенитальной атрофией. У женщин, несмотря на ряд положительных эффектов андрогенов, при климактерических расстройствах существует риск и побочные эффекты терапии андрогенами, разделяющиеся на метаболические, косметические и психологические. Больше всего опасений вызывает возможный неблагоприятный эффект андрогенов на профиль липидов, вазодилатацию и атерогенез коронарных артерий [39]. Данные литературы, посвященной этому вопросу, весьма разноречивы. Hichkok и соавт. (1993) отметили отрицательное действие комбинации метилтестостерона и эстрогенов на метаболизм липопротеинов - снижение концентрации холестерина липопротеинов высокой плотности и аполипопротеина-1. Позднее Barrett-Connor и соавт. (1996) сравнили профили липидов и липопротеинов у постменопаузальных женщин, получавших сочетание эстрогенов и метилтестостерона, с таковыми у женщин, получавших только конъюгированные эстрогены. Сочетание андрогенов с эстрогенами снижало концентрации холестерина липопротеинов высокой плотности практически на 18%, в то время как конъюгированные эстрогены увеличивали эти концентрации приблизительно на те же 18%. Однако сочетание эстрогенов с андрогенами не влияет на другие антисклеротические эффекты эстрогенов, не связанные с метаболизмом липопротеинов плазмы, к которым относится подавление утилизации липопротеинов низкой плотности в коронарных артериях и поддержание нормальной сосудистой резистентности [40, 41]. Исследованиями последних лет было показано, что неблагоприятное воздействие андрогенов на липидный профиль крови у женщин в постменопаузе связано исключительно с оральным приемом метилтестостерона. Парентеральные формы андрогенов не оказывают неблагоприятного действия на плазменные уровни липидов [42]. При сравнении соотношений липидов в плазме постменопаузальных женщин, получавших парентерально только эстрогены и эстрогены-андрогены в течение 2 лет, не было выявлено различий в уровнях общего холестерина, триглицеридов, липопротеинов высокой плотности и липопротеинов низкой плотности [12]. В настоящее время большой интерес проявляется к использованию парентеральных форм, содержащих сочетание естественных эстрогенов и дегидроэпиандростендиона или его сульфата [43], оказывающих минимальное отрицательное воздействие на липидный спектр крови, выраженное положительное воздействие на формирование костной ткани, депрессивные состояния, ментальные функции и трофику структур урогенитального тракта. Это благоприятное сочетание позволяет широко использовать парентеральные формы андрогенов при урогенитальных расстройствах, сочетающихся с другими климактерическими расстройствами (препарат Гинодиан-Депо). Нами установлено, что у женщин с урогенитальной атрофией преобладающим является сочетание с климактерическим синдромом (79,4%), дислипопротеинемией (86,25%) и остеопорозом (56,2%). Поэтому при выборе типа препарата для заместительной гормонотерапии эти факторы важно учитывать. Если урогенитальные расстройства развиваются у женщины в климактерии изолированно, вопрос может решаться в пользу локального применения эстрогенов. В случае сочетания симптомов урогенитальной атрофии с климактерическим синдромом, необходимости проведения профилактики или лечения сердечно-сосудистых заболеваний и остеопороза, вопрос решается в пользу применения системной ЗГТ. По данным M.Notelovitz [2], D.Barlow [44, 45] и G.Bachman (1992) [5], у 40-55% женщин с атрофическим вагинитом и цистоуретритом, получающим системную ЗГТ, отмечали неполное исчезновение симптомов. В этих случаях используется сочетание системной и местной ЗГТ, причем благоприятным является назначение препаратов, содержащих эстрадиол в качестве составляющих его компонента препарата для системного воздействия и эстриола - локально, так как [13] при сочетанном использовании их биологический эффект не усиливается. ЗГТ урогенитальных расстройств Назначение системной ЗГТ должно соответствовать общепринятым правилам с учетом абсолютных и относительных противопоказаний. Обобщая данные литературы и результаты собственных исследований, механизмы действия эстрогенов на структуры урогенитального тракта можно представить следующим образом: Пролиферация влагалищного эпителия, увеличение синтеза гликогена, восстановление популяции лактобацилл во влагалищном биотопе, а также восстановление кислого рН влагалищного содержимого. Улучшение кровоснабжения влагалищной стенки, восстановление транссудации и ее эластичности, что приводит к исчезновению сухости, диспареунии, повышению сексуальной активности. Улучшение кровоснабжения всех слоев уретры, восстановление ее мышечного тонуса, качества коллагеновых структур, пролиферация уротелия, увеличение количества слизи. Опосредованный эффект эстрогенов проявляется увеличением внутриуретрального давления и уменьшением симптомов истинного недержания мочи при напряжении. Нормализация сократительной активности детрузора путем улучшения трофики и развития адрено-рецепторов, что повышает способность мочевого пузыря отвечать на эндогенную-адренергическую стимуляцию. Обладая свойствами ингибиторов кальциевых каналов, эстрогены способствуют снижению симптомов гиперактивности мочевого пузыря. Улучшение кровообращения, трофики и сократительной активности мышц тазового дна, коллагеновых структур, входящих в состав связочного аппарата малого таза, что также способствует удержанию мочи и препятствует опущению стенок влагалища и развитию цистоцеле. Эстрогены влияют на активность эффективных компонентов Т-клеточного звена локального иммунитета, что может являться одним из факторов, препятствующих развитию восходящей урологической инфекции. ЗГТ урогенитальных расстройств может осуществляться препаратами как с системным, так и с местным действием. К системной ЗГТ относятся все препараты, содержащие эстрадиол, эстрадиол-валерат или конъюгированные эстрогены, андрогены. К местной заместительной гормонотерапии относят препараты, содержащие эстриол, - эстроген, обладающий избирательной активностью в отношении урогенитального тракта. Выбор системной или местной ЗГТ для лечения урогенитальных расстройств является строго индивидуальным и зависит от возраста пациентки, длительности постменопаузы, ведущих жалоб, а также необходимости профилактики или лечения системных изменений: климактерического синдрома, дислипопротеинемии и остеопороза. Выбор терапии зависит также от степени тяжести урогенитальных расстройств. Подбор препаратов для системной терапии осуществляется следующим образом: У женщин после гистерэктомии системное воздействие осуществляется применением монотерапии натуральными эстрогенами в циклическом или непрерывном режиме орально или трансдермально (эстрадиол, эстрадиол-валерат). При наличии интактной матки применяется комбинированная терапия препаратами, содержащими эстрогены и гестагены - двухфазные (дивина, климонорм, климен, фемостон, цикло-прогинова), трехфазные - трисеквенс, либо - непрерывная комбинированная терапия (гинодиан-депо, тиболон, клиогест). В связи с тем что применение как двух-, так и трехфазных препаратов для ЗГТ вызывает закономерную менструальноподобную реакцию, в большинстве случаев они применяются либо в перименопаузе, либо до тех пор, пока женщина психологически готова отвечать менструальноподобной реакцией на проведение терапии. Учитывая наличие в структурах урогенитального тракта рецепторов не только к эстрогенам, но и к прогестерону и андрогенам, препаратом выбора для лечения урогенитальных расстройств в этой группе является климонорм , обладающий небольшим анаболическим влиянием. При этом климонорм оказывает выраженное положительное влияние на формирование костной ткани, состояние эндометрия и трофику структур урогенитального тракта. Это благоприятное комплексное воздействие позволяет широко использовать Климонорм при урогенитальных расстройствах, сочетающихся с другими климактерическими нарушениями. Непрерывная комбинированная терапия проводится препаратами, содержащими в каждой таблетке и эстрогенный, и гестагенный компонент, либо препаратами, обладающими одновременно эстрогенным, гестагенным и андрогенным действием. Учитывая наличие в структурах урогенитального тракта рецепторов не только к эстрогенам, но и к прогестерону и андрогенам, препаратами выбора для лечения урогенитальных расстройств в постменопаузе являются тиболон и гинодиан-депо, особая эффективность последнего связана также с его андрогенным компонентом - прастероном энантатом или дегидроэпиандростероном. Относительная аффинность связывания (ОАС) различных эстрогенов с рецепторами [12] Эстроген ОАС Сродство Сила связывания, ч Эстрадиол 100 1010м-1 6-8 Эстрон 11 109м-1 6-8 Эстриол 10 109м-1 1-4 Эстрадиол-валерат 2 - - Этинил-эстрадиол 100 2-5 . 109м-1 24 Местная терапия используется в следующих случаях: а) наличие изолированных урогенитальных расстройств; б) наличие абсолютных противопоказаний к назначению системной ЗГТ; в) если при применении системной терапии симптомы атрофического вагинита и цистоуретрита купируются не полностью - возможно сочетание как системной, так и местной терапии; г) при нежелании пациентки принимать системную заместительную гормонотерапию; д) при первом обращении к гинекологу-эндокринологу по поводу урогенитального расстройства в возрасте старше 65 лет. При местном применении эстриола и соблюдении правил и интервалов лечения побочные действия практически отсутствуют. Наиболее часто используемая местная форма эстриола - свечи. У некоторых пациенток с выраженными атрофическими изменениями кожи наружных половых органов целесообразно использование крема эстриола с дополнительным увлажняющим эффектом. В некоторых случаях в начале применения местных форм могут усилиться зуд и дискомфорт во влагалище. В такой ситуации лучше использовать эстриол в таблетированной форме (таблетки по 2 мг). У пожилых (старше 65 лет) и тучных женщин использование местных форм может быть затруднено, поэтому возможно уменьшение дозировки вдвое - до 1 мг. При использовании любой формы эстриол назначается однократно в сутки. Сочетание системных и местных форм эстриола недопустимо. Легкая форма урогенитальных расстройств При развитии симптомов урогенитальных расстройств применяются препараты эстриола (свечи, крем) ежедневно или 3 раза в неделю (понедельник, среда, пятница) в зависимости от степени выраженности клинических симптомов. При сочетании явлений атрофического цистоуретрита или атрофического вагинита с климактерическим синдромом, дислипопротеинемией и/или снижением плотности костной ткани применяются индивидуально подобранные препараты для системной ЗГ (например, климонорм). При необходимости проведения системной терапии в отсутствии достаточного снижения симптомов атрофического вагинита и цистоуретрита (с 5 до 1-2 баллов по шкале D.Barlow [45]) к системной терапии могут добавляться местные препараты эстриола (свечи, крем) 2-3 раза в неделю. Эффективность индивидуально подобранной терапии легкой степени урогенитального расстройства составляет более 90%. Средняя степень тяжести урогенитальных расстройств При сочетании симптомов урогенитальных расстройств средней степени тяжести с системными нарушениями (сердечно-сосудистыми, остеопорозом, климактерическим синдромом) проводится сочетанное назначение индивидуально подобранных препаратов для системного воздействия и местная терапия препаратами 2-3 раза в неделю. В случае отсутствия показаний к системной терапии, наличия абсолютных противопоказаний к ней или при возрасте женщины на момент первого обращения более 65 лет проводится местная терапия эстриолом (свечи, крем) ежедневно, а при снижении интенсивности симптомов 2-3 раза в неделю. Учитывая, что основным критерием тяжести урогенитального расстройства является наличие истинного недержания мочи при напряжении или неудержания мочи, желательно проведение сочетанной терапии (местной и системной) не менее 6 мес для нормализации уродинамических показателей. В последующем вопрос о типе препарата и способе его введения решается индивидуально для каждой пациентки. В настоящее время продолжается совместное с кафедрой урологии ММА им. И.М.Сеченова исследование, посвященное изучению эффективности применения комбинации ЗГТ и агонистов альфа-адренорецепторов (мидодрина гидрохлорид в индивидуально подобранной дозировке 2 мг 1-2 раза в день). Предварительные данные позволяют судить о высокой эффективности такого сочетания при истинном недержании мочи при напряжении. Так, применение только мидодрина способствует повышению максимального уретрального давления через 6 мес от начала лечения на 10%. Применение комбинированной терапии (мидодрин и ЗГТ) повышает максимальное уретральное давление через 6 мес терапии на 20%. Нашими исследованиями показано, что через 3 мес от начала лечения объективно определяется лишь около 50% лечебного воздействия этого сочетания. Эффективность терапии средней тяжести урогенитальных расстройств при развившемся истинном недержании мочи при напряжении не превышает 55-70%. Потери мочи становятся реже в 3-4 раза, но остаются при большой физической нагрузке, переполнении мочевого пузыря. Мы полагаем, что это связано с большей длительностью постменопаузы и малообратимыми изменениями в коллагеновых структурах, участвующих в создании уретральной поддержки. Тяжелая степень урогенитальных расстройств В случае имеющихся показаний к системной заместительной терапии проводится комбинированная терапия индивидуально подобранными препаратами для системной ЗГТ в сочетании с местным введением препаратов эстриола и одним из препаратов аддитивного воздействия, обладающих избирательным действием на холинергические (парасимпатические) и андренергические (симпатические) или мускариновые рецепторы, расположенные в мышечной стенке мочевого пузыря и различных структурах урогенитального тракта: гладкомышечной мускулатуре уретры и мышцах тазового дна, участвующих в создании уретральной поддержки. В связи с тем что у 20% больных имелись клинические и уродинамические признаки гиперактивного мочевого пузыря, мы использовали для лечения этой группы больных сочетание ЗГТ и конкурентного антагониста мускариновых рецепторов толтеродина - 2 мг 1-2 раза в день (индивидуально). Толтеродин является конкурентным антагонистом холинергических мускариновых рецепторов, локализирующихся в мочевом пузыре и слюнных железах. Исследованиями последних лет [46] показано, что в отличие от других препаратов (прежде всего оксибутидина), обладающих антимускариновым действием, толтеродин селективен в отношении рецепторов мочевого пузыря по сравнению с рецепторами слюнных желез, что определяет его лучшую переносимость и приемлемость в сравнении с оксибутидином, особенно при индивидуальном подборе дозы. Как показали наши исследования, применение толтеродина способствует стабилизации функции мочевого пузыря и исчезновению признаков гиперактивности мочевого пузыря уже через 1 мес лечения у 82% больных, однако комбинированная с ЗГТ терапия является более эффективной, так как через 3-6 мес от ее начала одновременно купируются симптомы атрофического вагинита и цистоуретрита. Комбинированную терапию необходимо проводить в течение 6 мес и более, после чего вопрос о типе терапии решается индивидуально в отношении каждой пациентки. В случае имеющихся абсолютных противопоказаний к системной терапии лечение тяжелой степени урогенитальных расстройств проводится сочетанием местной терапии эстриолом и одним из индивидуально подобранных препаратов селективного воздействия на холинергические, адренергические или мускариновые рецепторы мочевого пузыря. Эффективность терапии для группы больных с тяжелой степенью урогенитальных расстройств не превышает 35%. Мы полагаем, что низкая эффективность терапии этой группы больных обусловлена длительностью постменопаузы более 10 лет, необратимыми изменениями в коллагеновых структурах уретральной поддержки, а также, возможно, имеющимися возрастными нарушениями в ЦНС [47]. По нашему мнению, заместительная гормонотерапия при урогенитальных расстройствах назначается длительно, практически пожизненно. Однако вид терапии и способ введения препарата может меняться в течение жизни. Эффективность лечения урогенитальных расстройств тем выше, чем раньше она начата. Раннее назначение ЗГТ при урогенитальных расстройствах является профилактикой развития тяжелых форм. В назначении терапии средней и тяжелой степени урогенитальных расстройств должен принимать участие уролог. Только правильный анализ результатов комплексного уродинамического исследования может лежать в основе выбора селективных модуляторов негормональных рецепторов мочевого тракта.