Beta-adrenoblokatory v lechenii ostrykh koronarnykh sindromov (ili nuzhno li dokazyvat' dokazannoe?)

Abstract

Сегодня практически не существует исследований по внутривенным бета-АБ (а именно этот способ применения может обсуждаться в подобной ситуации) в период догоспитальной помощи больным ОКС. Тем не менее бета-АБ могут назначаться в тех случаях, когда у больных с ОКС имеются традиционные показания - тахиаритмии, высокое артериальное давление (АД). Именно этими показаниями ограничена сфера применения бета-АБ в рекомендациях Европейского общества кардиологов ЕОК. Проведенные многочисленные исследования по применению бета-АБ при остро развившейся ишемии еще раз доказали доказанное - бета-АБ действительно, помимо прочих достоинств, являются превосходными противоишемическими средствами.

Full Text

Список сокращений АСС/АНА - Американская коллегия кардиологов и Американская ассоциация сердца Бета-АБ - бета-адреноблокаторы ИМ - инфаркт миокарда ОКС - острые коронарные синдромы ЧСС - частота сердечных сокращений острые коронарные синдромы В 1996 г. Рабочая группа по лечению острого инфаркта миокарда (ИМ) Европейского общества кардиологов (ЕОК) опубликовала данные о применении бета-адреноблокаторов (бета-АБ) при ИМ (термин "острые коронарные синдромы" - ОКС - в то время еще не пользовался такой популярностью, как сейчас). Оказалось, что в среднем лишь 13% (0,5- 54%) больных получали внутривенные бета-АБ, дальнейшее лечение бета-АБ было рекомендовано 52% (33-81%) больных [1]. Несмотря на то что позиции бета-АБ как немногих среди лекарственных средств, улучшающих прогноз ИБС, хорошо известны в практике, эксперты ЕОК были вынуждены с удивлением отметить, что "использование бета-АБ в острую фазу ИМ во многих странах чрезвычайно низко" [1]. Существует большая вероятность, что прошедшие годы мало изменили ситуацию. Раннее применение бета-АБ при ОКС Догоспитальное применение бета-АБ при ОКС. Сегодня практически не существует исследований по внутривенным бета-АБ (а именно этот способ применения может обсуждаться в подобной ситуации) в период догоспитальной помощи больным ОКС. Лозунг последующего госпитального применения бета-АБ - "всем, кому не противопоказаны" - не приемлем на догоспитальном этапе в силу краткосрочности наблюдения, отсутствия постоянного мониторного контроля, вероятности развития осложнений, лишь затягивающих госпитализацию. Рекомендации Американской коллегии кардиологов и Американской ассоциации сердца (далее АСС/АНА) не содержат каких- либо сведений по догоспитальному применению бета-АБ при ОКС [2, 3]. Тем не менее бета-АБ могут назначаться в тех случаях, когда у больных с ОКС имеются традиционные показания - тахиаритмии, высокое артериальное давление (АД). Именно этими показаниями ограничена сфера применения бета-АБ в рекомендациях ЕОК [4]. Таблица 1. Противопоказания для назначения бета-АБ Интервал P-Q более 0,24 с ЧСС менее 50 в 1 мин Уровень систолического АД менее 90 мм рт. ст. Атриовентрикулярная блокада II-III степени (при отсутствующем электрокардиостимуляторе) Бронхиальная астма, обструктивные заболевания легких Выраженная сердечная недостаточность Таблица 2. Бета-АБ для внутривенного введения Метопролол. Вводят 5 мг в течение 1-2 мин. Через 5 мин повторно вводят 5 мг, затем через 5 мин - еще 5 мг. Суммарная доза составляет 15 мг. При отсутствии побочных эффектов через 15 мин после последней дозы назначают в таблетках по 25-50 мг каждые 6 ч в течение последующих 48 ч. Средняя поддерживающая доза составляет 100 мг 2 раза в день. Пропранолол. Вводят в дозе 0,5-1 мг. Через 1-2 ч назначают таблетки 40-80 мг каждые 6-8 ч. Эсмолол. Первоначально вводят болюс из расчета 0,5 мг/кг в течение 2-5 мин. Затем переходят к внутривенной инфузии с начальной скоростью 0,1 мг/кг/мин, увеличивая ее каждые 10-15 мин на 0,05 мг/кг/мин до достижения оптимальных ЧСС, уровня систолического АД. Дозы более 0,3 мг/кг/мин, как правило, не применяют. Атенолол. Первоначально вводят 5 мг препарата, через 5 мин введение повторяют в той же дозе. Суммарная доза атенолола составляет 10 мг. Через 1-2 ч назначают в таблетках 50-200 мг/день Таблица 3. Оценка риска у больных с нестабильной стенокардией и ИМ без подъема сегмента ST (Рекомендации ACC/AHA по лечению нестабильной стенокардии и ИМ без подъема сегмента ST [3]) Примечание. Рекомендации АСС/АНА объединены в классы. Класс I - вмешательства являются эффективными. IIa класс - рекомендации, относительно которых существует больше данных в пользу их эффективности. Класс IIb - вмешательства, эффективность которых не установлена. Класс III - вмешательства не только не эффективные, но и в ряде случаев способные нанести вред пациенту. Каждая из рекомендаций по уровню соответствия позициям доказательной медицины обозначается латинскими буквами. "А" - обоснована данными многочисленных рандомизированных исследований, "В" - ограниченным числом рандомизированных исследований, регистров с небольшим количеством наблюдений, "С" - основана на заключении экспертов. Бета-АБ в период госпитального лечения ОКС с подъемом ST. Убеждение о целесообразности раннего внутривенного введения бета-АБ при остром ИМ в значительной степени формировалось в период, предшествовавший широкому применению тромболитических средств. Данные метанализа подобных исследований показали снижение частоты реинфарктов на 20% (р<0,02), фибрилляции желудочков и асистолии на 15% (р<0,05) в сравнении с больными ИМ, не получавшими внутривенные бета-АБ. Сложнее было оценить влияние на выживаемость. Метанализ 28 исследований с внутривенными бета-АБ, выполненный S.Yusuf и соавт. [5], показал уменьшение количества смертей в абсолютных значениях с 4,3 до 3,7% к 7-м суткам ИМ. При этом эксперты, обращая внимание на низкие показатели смертности в контрольных группах, отмечают, что ее 13% снижение было достигнуто лишь среди больных с низким риском смерти. Не известно, являются ли эти данные справедливыми для случаев ИМ с более высоким риском смерти. С позиций доказательной медицины эффективность раннего внутривенного введения бета-АБ у больных, получающих тромболитическую терапию, менее изучена. Большинство из проведенных исследований подтверждают относительную безопасность одновременного применения тромболитических препаратов и бета-АБ. В рамках проведенного исследования TIMI IIB с тканевым активатором плазминогена 1434 больным назначали метопролол [6]. Из них у 720 применение бета-АБ начинали с внутривенного введения с последующим назначением внутрь; 714 больным метопролол назначали только внутрь, начиная с 6-х суток ИМ (режим отсроченного назначения бета- АБ). Различий в ближайшей и отдаленной частоте смертей между группами получено не было. Раннее назначение бета-АБ приводило к существенному снижению частоты реинфарктов (2,7% против 5,1% в группе плацебо, р=0,02), возобновления стенокардии (18,8% против 24,1%, р<0,02). Кроме того, отмечалась тенденция к снижению частоты геморрагических инсультов. Таким образом, согласно данным TIMI IIB раннее применение метопролола у больных с острым ИМ соотносилось, прежде всего, с противоишемической активностью бета-АБ. Таблица 4. Бета-АБ в клинической практике (Рекомендации ACC/AHA по лечению нестабильной стенокардии и ИМ без подъема сегмента ST [3]) Препарат Селективнос ть по отношениюк 1рецептору Внутренняя симпатомиметическаяакт ивность Обычная разовая д оза, мг Кратно сть приема в день Обычная суточнаядоза для лечениястенока рдии, мг Пропрано лол - - 20-80 2 40-160 Метопрол ол + - 50-200 2 100-400 Атенолол + - 50-200 1 50-200 Надолол - - 40-80 1 40-80 Тимолол - - 10 2 20 Ацебутол ол + + 200-600 2 400-1200 Бетаксоло л + - 10-20 1 10-20 Бисопрол ол + - 10 1 10 Эсмолол + - 50-300 мкг/кг/ми н - - Лабетолол - + 200-600 2 400-1200 Пиндолол - + 2,5-7,5 3 7,5-22,5 В отличие от данных TIMI IIB с метопрололом результаты GUSTO-1 с атенололом были прямо противоположными [7]. В этом исследовании сравнение режима раннего внутривенного введения атенолола (с последующим назначением в таблетках) и отсроченного применения только внутрь было в пользу последнего. Анализ результатов GUSTO-1 показал существенное увеличение риска смерти (относительный риск 1,3; 95% доверительный интервал от 1,0 до 1,5; р=0,02), развития сердечной недостаточности, кардиогенного шока, возобновления ишемии, потребности во временной электрокардиостимуляции среди больных, получавших внутривенный атенолол. Какие рекомендации дают эксперты-кардиологи для повседневной клинической практики? Эксперты ЕОК [1] рекомендуют "шире применять внутривенные бета-АБ в тех случаях, когда у больных с острым ИМ имеется тахикардия (без сердечной недостаточности), относительная гипертония, а также боль, не купирующаяся опиоидами", отдавая предпочтение короткодействующим бета-АБ. Эксперты АСС/АНА [2] рекомендуют раннее применение бета-АБ при остром ИМ в случаях: 1) отсутствия противопоказаний, независимо от реперфузионного лечения (тромболитики, ангиопластика) при условии, что лечение может быть начато в первые 12 ч заболевания; 2) сохраняющейся либо рецидивирующей ангинозной боли; 3) развития тахиаритмий (мерцательная аритмия с большой частотой сокращений желудочков). Специальных исследований по применению бета-АБ при первичной ангиопластике не проводилось, тем не менее эксперты АСС/АНА, как уже отмечалось, рекомендуют их использование при выполнении ангиопластики больным с острым ИМ [2]. Противопоказания к применению бета-АБ у больных с острым ИМ представлены в табл. 1. Среди рекомендуемых для внутривенного введения препаратов - метопролол, пропранолол, атенолол, эсмолол. Обычно применяемые схемы их введения представлены в табл. 2. Считают, что "нет доказательств того, что какой-либо препарат из этого класса более эффективен, чем другие" [3]. Рекомендации по использованию того или другого бета-АБ основаны на выборе их с позиций безопасности и личного опыта работы с конкретным препаратом. По-видимому, наиболее существенной характеристикой внутривенных бета- АБ, соотносимой с их безопасностью, является продолжительность действия препарата. Здесь наиболее выигрышные позиции у эсмолола, период полувыведения которого составляет всего лишь около 9 мин. Наибольший период полувыведения у атенолола [8]. Возможно, этим и объясняется негативный результат сравнения режимов раннего внутривенного введения атенолола и его отсроченного назначения per os в исследовании GUSTO-1. Позиции эсмолола - кардиоселективного бета-АБ ультракороткого действия, не проявляющего внутренней симпатомиметической, альфа-блокирующей активности и мембраностабилизирующих свойств, - особенно привлекательны в лечении неотложных состояний. Фармакокинетические характеристики эсмолола позволяют считать его "идеальным" бета-АБ для лечения острого ИМ [9]. Практическими достоинствами бета- АБ являются возможность длительного многочасового введения, индивидуального дозирования. Все эффекты эсмолола устраняются в течение 30 мин после прекращения инфузии. Однако следует отметить отсутствие сколь-либо значительного (с позиций доказательной медицины) опыта его применения в неотложной кардиологии. A.Mooss и соавт. приводят данные, свидетельствующие об относительной безопасности применения эсмолола у 114 больных с острым ИМ, имевших даже традиционные противопоказания [сердечная недостаточность, обструктивные заболевания легких, бронхиальная астма, частота сердечных сокращений (ЧСС) менее 60 в минуту, уровень систолического АД менее 100 мм рт. ст., заболевания периферических артерий] к лечению бета-АБ [10]. Мы (совместно с В.А.Бухваловым) располагаем опытом применения эсмолола у больных с острым ИМ, получающих тромболитическую терапию стрептокиназой. У 49 больных, госпитализированных не позже 6 ч от развития ИМ, в течение 30 мин осуществлено введение 1 500 000 МЕ стрептокиназы. Внутривенную инфузию эсмолола начинали сразу после болюсного введения 0,5 мг/кг препарата в течение 1 мин, при этом болюс эсмолола вводили до начала инфузии стрептокиназы. Начальная скорость введения составляла 0,05 мг/кг/мин с последовательным увеличением до 0,1, 0,2, 0,3 мг/кг/мин каждые 10 мин, исходя из достигнутой ЧСС, АД, отсутствия побочных эффектов. Дозу эсмолола считали оптимальной при достижении ЧСС 50-60 в 1 мин, систолического АД 100-110 мм рт. ст. Дозы эсмолола более 0,3 мг/кг/мин не применяли даже при отсутствии достижения вышеуказанных критериев оптимального дозирования. При возникновении реакций, потенциально связанных с введением бета-АБ, скорость инфузии уменьшали или полностью прекращали введение препарата. За 30 мин до истечения времени инфузии эсмолола (первые 6 ч ИМ) назначали селективный бета-АБ в таблетках, как правило, метопролол в начальной дозе 12,5-25 мг через 12 ч. В зависимости от массы тела доза болюса составила от 30 до 50 мг (в среднем 40±6,5 мг), средняя скорость последующей внутривенной инфузии эсмолола - 0,12±0,076 мг/кг/мин. При этом у 35 больных она была увеличена до 0,1 мг/кг/мин, у 13 - до 0,2 мг/кг/мин, у 4 - до 0,3 мг/кг/мин. Таким образом, только у 4 (8,2%)из 49 больных была достигнута максимальная скорость инфузии препарата. Средняя продолжительность введения эсмолола составила 3,2±1,22 ч. В период оптимальной дозы эсмолола ЧСС, уровень систолического АД в среднем снизились на 22%, диастолическое АД - на 16% в сравнении с исходными показателями. В 2 случаях на фоне введения стрептокиназы и начальной инфузии эсмолола со скоростью 0,05 мг/кг/мин развилась полная атриовентрикулярная блокада, в связи с чем введение препарата было прекращено на 10 мин. После введения атропина в обоих случаях отмечено восстановление проводимости; последующее возобновление инфузии эсмолола с прежней скоростью не сопровождалось повторными нарушениями атриовентрикулярной проводимости. У 2 больных при введении эсмолола 0,05 мг/кг/мин, у 2 больных - 0,1 мг/кг/мин, у 1 - 0,2 мг/кг/мин было отмечено снижение уровня систолического АД менее 100 мм рт. ст. Инфузия эсмолола была временно прекращена. Ее возобновление с меньшей скоростью не приводило к повторными эпизодами гипотензии. Таким образом, у 7 (14,3%) из 49 больных возникала необходимость во временном прекращении введения препарата, как правило (в 4 из 7 случаев), в период начальной инфузии эсмолола. Опыт применения эсмолола подтвердил, что, применяя даже (ультра)короткодействующие препараты, необходимо помнить о тщательном мониторном и клиническом контроле больных, получающих внутривенные бета-АБ. Сегодня доказательная медицина не дает четких ответов на многие вопросы, связанные с применением внутривенных бета-АБ у больных с ОКС с подъемом ST. Тем не менее результаты многочисленных исследований в подавляющем большинстве свидетельствующие о позитивном (во всяком случае, противоишемическом) эффекте раннего назначения бета-АБ, дают практическому врачу основания для принятия взвешенного решения, основанного на оценке потенциальных риска и пользы в каждом конкретном случае. Бета-АБ в периоде госпитального лечения ОКС без подъема ST. Эксперты единодушно отмечают, что существует ограниченное число рандомизированных исследований, оценивавших эффективность раннего применения бета-АБ у больных с нестабильной стенокардией и ИМ без подъема сегмента ST. Одно из них было посвящено изучению эсмолола у больных с нестабильной стенокардией [11]. Это было многоцентровое рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование, выполненное на небольшой группе больных - 113 человек. Среди них 59 больных на протяжении 72 ч получали эсмолол, остальные - плацебо. У больных, получавших эсмолол, реже развивались ИМ, возникала потребность в экстренной реваскуляризации, однако эти различия не были статистически значимыми. В рекомендациях по лечению ОКС без стойкого подъема сегмента ST, опубликованных ЕОК в 2000 г. [12], бета-АБ рекомендуют применять всем больным при отсутствии противопоказаний. У лиц с высоким коронарным риском предпочтителен внутривенный путь введения бета-АБ. Более конкретны рекомендации АСС/АНА [3]. У больных с сохраняющейся болью, больных, относящихся к группе высокого риска (табл. 3), нестабильными гемодинамическими параметрами, а также при наличии нечетких противопоказаний для применения бета-АБ, рекомендуется начинать лечение бета-АБ с их внутривенного введения. В группах промежуточного и низкого риска бета-АБ сразу назначают внутрь. Последующее применение бета-АБ у больных с нестабильной стенокардией и ИМ В отличие от спорных вопросов, связанных с ранним применением бета-АБ при ОКС, их эффективность при последующем длительном лечении, особенно у больных, перенесших ИМ, несомненна. С учетом данных о благоприятных последствиях, ассоциирующихся с длительным премом бета-АБ, существующие рекомендации одинаковы в том, что основным принципом их последующего назначения является принцип "всем, кому не противопоказаны". Следует отметить, что развитие нежелательных реакций, возникающих в период внутривенного введения бета-АБ при остром ИМ, соотносится с частотой развития побочных эффектов в процессе последующего лечения бета-АБ. Так, согласно данным А.Mooss и соавт. [10] побочные эффекты, развивавшиеся при последующем лечении бета-АБ и требовавшие их отмены, чаще имели место у больных с нежелательными реакциями в периоде внутривенной инфузии бета-АБ. В табл. 4 представлены рекомендации АСС/АНА по бета-АБ, рекомендуемым для дальнейшего применения, с указанием средних суточных доз и кратности приема. Следует обратить внимание, что в отечественной практике редко используются указанные в табл. 4 средние дозы бета-АБ, что, по-видимому, связано с отсутствием у практических врачей стремления в достижении рекомендуемой при лечении бета-АБ ЧСС (50-60 в 1 мин). Возможно (из разряда предположений) и существование национальных, генетически обусловленных различий в чувствительности к препаратам с бета-блокирующей активностью, во всяком случае, подобные предположения высказывались и ранее [13]. Среди тройственного союза традиционных антиангинальных средств позиции именно бета-АБ наиболее прочны. Проведенные многочисленные исследования по применению бета-АБ при остро развившейся ишемии еще раз доказали доказанное - бета-АБ действительно, помимо прочих достоинств, являются превосходными противоишемическими средствами.