Antitromboticheskaya terapiya ostrykh koronarnykh sindromov bez pod\"emov segmenta ST
- Authors: Panchenko E.P1
-
Affiliations:
- Issue: Vol 3, No 10 (2001)
- Pages: 472-480
- Section: Articles
- URL: https://consilium.orscience.ru/2075-1753/article/view/91413
- ID: 91413
Cite item
Full Text
Abstract
Full Text
Список сокращений ВКТ - внутрикоронарный тромбоз ИМ - инфаркт миокарда КБА - коронарная баллонная ангиопластика НМГ - гепарины с низким молекулярным весом (низкомолекулярные гепарины) НС - нестабильная стенокардия ОКС - острые коронарные синдромы Наличие общих морфологических признаков в виде поврежденной атеросклеротической бляшки с разрывами ее поверхности и формированием внутрикоронарного тромбоза (ВКТ) при инфаркте миокарда с зубцом Q и без, нестабильной стенокардии (НС) и в случае осложнений коронарной баллонной ангиопластики (КБА) привело к формированию понятия острого коронарного синдрома (ОКС), в патогенезе которого ведущую роль играют нарушение целостности атеросклеротической бляшки и тромбоз коронарной артерии (Falk, Davies, Fuster). Несмотря на значительный прогресс в кардиологии, смертность от острого коронарного синдрома (ОКС) остается высокой. О важности ингибирования процесса свертывания крови при лечении больных НС и инфарктом миокарда без Q (ИМ без Q) указывают Ю.Браунвальд и соавт.,1994, приводя цифры частоты обнаружения при коронароангиографии признаков неокклюзирующего ВКТ, равные 75%, а также обнаруживаемые у 60-80% больных лабораторные признаки активации тромбоцитов и усиленного тромбинообразования. 3. С практической точки зрения представляется важным выделение двух категорий больных ОКС: 1) с подъемом сегмента ST или с остро возникшей блокадой левой ножки пучка Гиса и 2) с депрессией сегмента ST или динамикой конечной части желудочкового комплекса в виде появления отрицательных зубцов Т или псевдонормализацией зубцов Т. Выделение двух категорий ОКС определяет тактику поведения врача, так как первой категории соответствуют больные с развивающимся крупноочаговым инфарктом миокарда (ИМ), причиной которого является тромботическая окклюзия коронарной артерии, требующая незамедлительного восстановления кровотока с помощью тромболизиса или коронарной баллонной ангиопластики. Ко второй категории относятся больные с клиническими признаками нестабильной стенокардии (НС) или мелкоочагового инфаркта миокарда (инфаркта миокарда без Q), характеризующиеся наличием неокклюзирующего тромба на месте лопнувшей атеросклеротической бляшки и требующие мероприятий, ограничивающих рост тромба (препараты, ингибирующие ключевой фермент свертывания крови - тромбин и функцию тромбоцитов). 4. С точки зрения медицины, основанной на доказательствах, эффективность аспирина в лечении ОКС без подъема ST изучена в наибольшей степени, его назначение в дозе 75-325 мг в сутки на 50% снижает вероятность смерти и инфаркта миокарда. 5-6. Известно множество стимуляторов активации тромбоцитов (агонистов): тромбин, тромбоксан А2, фактор активации тромбоцитов, серотонин, АДФ, норадреналин и др. Каждый агонист, взаимодействуя со специфическим рецептором, образует комплекс, и сигнал передается внутрь тромбоцитов при помощи так называемых вторичных мессенджеров, в конечном итоге повышается концентрация кальция и происходит сокращение тромбоцитов с секрецией из гранул тромбоцитов биологически активных веществ. Агрегация тромбоцитов завершается путем формирования мостиков между адгезивными белками (фибриноген, фактор фон Виллебранда) и активированными рецепторами IIb/IIIa тромбоцитов. Этот конечный этап агрегации тромбоцитов одинаков при всех возможных стимуляциях тромбоцитов. Практически все иследования, в которых изучалась эффективность ингибиторов IIb/IIIa рецепторов при коронарной баллонной ангиопластике у больных ОКС без подъема ST, показали снижение смерти и ИМ за 30 дней наблюдения в сравнении с плацебо при одновременном использовании гепарина и аспирина. Целью исследования GUSTO IV было оценить эффективность абсиксимаба на фоне приема аспирина и гепарина у больных ОКС без подъема ST вне связи с вмешательством на коронарных артериях. В исследовании сравнивались две схемы введения абсиксимаба и плацебо. Добавление абсиксимаба к аспирину и гепарину не оказало дополнительного положительного воздействия ни на частоту смерти, ни на суммарную частоту смерти и ИМ, ни на смертность и потребность в срочной реваскуляризации миокарда. Среди причин неудачи GUSTO IV рассматривают следующие: 1) возможный протромботический эффект абсиксимаба (Peter и соавт., 1998, показали, что АТ могут активировать IIb/IIIa рецепторы с последующей диссоциацией); 2) больные, включенные в GUSTO IV, не были крайне тяжелыми (“+” уровень тропонина Т имели всего 30% больных); 3) смертность в группе плацебо в GUSTO IV составляла 8% против 13,3% в группе плацебо по результатам метанализа исследований PURSUIT и PARAGON. После опубликования результатов GUSTO IV ряд исследователей сочли, что для антитромботической терапии ОКС без подъемов ST достаточно аспирина и гепарина. Суть рекомендаций Европейского общества кардиологов в отношении применения ингибиторов IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов состоит в целесообразности их применения лишь при проведении КБА больным с ОКС без подъемов ST. Тиклид и клопидогрель, также как и аспирин, необратимо ингибируют функцию тромбоцитов, однако, в отличии от последнего, они не действует на циклооксигеназу. Считается, что механизм их действия связан с блокадой АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов и активации IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов. Молекулярный механизм действия их до конца неизвестен, полагают, что они действует на конечный общий путь активации тромбоцитов, а именно на АДФ-индуцированные конформационные изменения в мембране тромбоцитов, приводящие к активации IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов и экспонированию мест для связывания с фибриногеном (L. Harker, Bruno, 1993 ). По частоте побочных эффектов клопидогрель, по данным исследования CAPRIE, выгодно отличается от тиклопидина: частота диареи - 4,46%, сыпи - 6,02%, нейтропении - 0,1%, тем не менее частота первых двух побочных эффектов в группе клопидогреля была в 2 раза выше, чем в группе аспирина. 11. В марте 2001 г. в Орландо на ежегодной сессии ACC были впервые обнародованы результаты исследования CURE, целью которого было сравнение эффективности клопидогреля в комбинации с аспирином и монотерапии аспирином в лечении больных ОКС без подъемов ST. Более 90% больных c ОКС имели изменения конечной части желудочкового комплекса на ЭКГ, почти 100% больных получали гепарин, около 80% - бета-блокаторы, около половины больных получали ингибиторы АПФ и препараты, снижающие липиды. Комбинация аспирин+клопидогрель имела несомненные преимущества, снижение относительного риска сердечно-сосудистых событий за 9 мес наблюдения составило около 20% по сравнению с монотерапией аспирином. 14-15. При ОКС происходит не только активация тромбоцитов, но и каскада коагуляции. В атеросклеротической бляшке, в макрофагах содержится значительное количество тканевого фактора, который после нарушения целостности покрышки бляшки, на поврежденной поверхности эндотелия, активирует каскад коагуляции. В результате чего образуется ключевой фермент свертывания крови - тромбин, под действием которого из фибриногена образуется фибрин, составляющий основу тромба. Образованию тромбина в каскаде коагуляции предшествует активация X фактора свертывания крови. Тромбин - ключевой фермент свертывания крови, поэтому логичными для борьбы с тромбозом представляются препараты антитромбинового действия. Среди них наиболее известным является гепарин, который является непрямым ингибитором тромбина, так как для осуществления антикоагулянтного действия ему необходим кофактор - антитромбин III. Гепарин был открыт McLean в 1916 г.; в 1939 г. Brinkhous и соавт. показали, что для антикоагулянтной активности гепарину в плазме необходим кофактор, который Abildgaard в 1968 г. назвал антитромбином III. Только в конце 70-х годов Rosenberg с соавт. и Lindahl с соавт. описали механизм взаимодействия между гепарином и АТIII. Гепарины с низким молекулярным весом (НМГ) производят из нефракционированного гепарина (НФГ), применяя различные способы деполимеризации, и по сути они являются частью молекулы НФГ. НМГ так же, как и НФГ, являются непрямыми ингибиторами тромбина, так как для осуществления антикоагулянтной функции им необходим кофактор антитромбин III. Комплекс гепарин -АТIII инактивирует несколько активированных факторов свертывания: тромбин (II), Xa, XIIa, XIa, IXa. Однако основными являются тромбин (II) и Xa факторы. Механизмы ингибирования тромбина и X фактора АТIII имеют некоторые различия. Для ингибирования тромбина гепарин должен связаться и с АТIII и тромбином, причем для связи с тромбином молекула гепарина должна быть длиной не менее 18 сахарных остатков. Для ингибирования Ха фактора также необходима связь гепарина с АТIII, но связи гепарина с Ха фактором не нужно. Из этого следует, что длины короткой молекулы гепарина, какую имеют ГНМВ, недостаточно для связи с тромбином. Именно это свойство объясняет преимущественную анти-Ха фактор активность у НМГ. Уменьшение размеров молекулы способствовало появлению у НМГ преимуществ по сравнению с НФГ. К ним следует отнести улучшение биодоступности препаратов после подкожной инъекции, которая составляет около 90% ( у НФГ -30%), наличие стабильного и предсказуемого антикоагуляционного эффекта, отсуствие необходимости лабораторного мониторинга доз вводимого препарата и уменьшение частоты таких побочных эффектов, как тромбоцитопения и остеопороз. В отличии от НФГ, эффективность которого при ОКС доказана только для внутривенного способа введения, контролируемого по величине АЧТВ, НМГ может вводиться подкожно, а доза рассчитываться в зависимости от массы тела больного. НМГ отличаются друг от друга по физико-химическим, биологическим и фармакокинетическим свойствам, и прежде всего по соотношению анти- Ха/антитромбиновая активность, которая является наибольшей у эноксапарина и надропарина. Это обусловлено различной технологией их производства, в связи с этим нельзя экстраполировать клинические результаты, полученные с одним из НМГ, на других представителей этого семейства. При лечении ОКС без подъема ST изучалась эффективность трех НМГ: надропарина, дальтепарина и эноксапарина. Применение гепарина в лечении ОКС без подъемов ST стало общепризнанным с начала 90-х годов, с 1994 г. внутривенное применение гепарина вошло в официальные рекомендации США. П.Теру с соавт. в 1992 г. описали феномен отмены гепарина при его монотерапии, выражающийся в увеличении вероятности сердечно-сосудистых эпизодов в первые 5 дней после отмены гепарина. При комбинации аспирина с гепарином подобного явления описано не было. Учитывая положительное влияние дезагрегантов на исход НС, логичным представляется сочетание антитромбоцитарных препаратов и гепарина при НС. В конце 1996 г. Олером и соавт. были опубликованы результаты метанализа 6 исследований, посвященных сравнению аспирина и комбинации аспирина с гепарином в отношении профилактики ИМ и смерти у больных с НС. Отобранные для анализа 6 исследований были схожи по условиям рандомизации и схемам лечения, а также по используемым критериям НС и ИМ. Метанализ показал, что комбинация аспирина с гепарином уменьшает риск смерти и развития инфаркта на 33% при сравнении с терапией одним аспирином. Все это дает основание рекомендовать сочетание аспирина и гепарина в терапии больных НС. Сравнение эффективности НФГ и НМГ проводилось в исследованиях FRIC, FRAXIS, ESSENCE и TIMI 11B. Несмотря на то что все исследования были запланированы с одинаковой целью, проведение сравнения эффективности различных НМГ по их результатам невозможно, так как имеются существенные различия в дизайнах исследований. Так, в исследовании FRIC открытая оценка эффективности терапии в острую фазу лечения (5-7 дней) не была первичной целью исследования, кроме того, НФГ в последние дни терапии назначался подкожно. Более того, больные, включаемые во FRIC, имели невысокий риск развития сердечно-сосудистых эпизодов, доля больных с ИМ без Q составляла всего 16% ( в исследованиях ESSENCE и TIMI 11B соответственно 21 и 35%), а, как известно, эффективность антитромботической терапии в большей степени выражена у больных с высоким риском развития осложнений. Особенности исследований с эноксапарином заключаются в более коротком периоде лечения: НФГ в среднем около 3 дней, эноксапарином от 3 до 4,5 дней, а, кроме того, в ESSENCE и TIMI 11B было включено существенно больше больных с ИМ без Q и чаще применялись хирургические способы лечения. В большинстве исследований, посвященных исследованию эффективности НМГ при ОКС без подъемов ST, использовались перечисленные конечные точки. Эффективность НМГ в сравнении с плацебо установлена для двух ГНМВ: фраксипарина (в небольшом исследовании Gurfinkel и соавт.) и дальтепарина (в крупном исследовании FRISC). Два НМГ: надропарин и дальтепарин, не менее чем НФГ эффективны при ОКС без подъемов ST, что было продемонстрировано в исследованиях FRAXIS и FRIC. Исследования ESSENCE и TIMI 11B, проведенные с эноксапарином (клексан), показали его преимущества перед НФГ в отношении снижения суммарной частоты таких событий, как смерть, ИМ и рецидивирующая стенокардия. Вопрос, сколько времени нужно лечить гепарином ОКС без подъема ST, в настоящее время остается открытым. Исследование FRAXIS не обнаружило преимуществ удлинения срока лечения до 2 нед, не исключено, что это могло быть связано с относительно “легкими” больными ОКС, включенными в исследование (смертность в группе плацебо за вторую неделю терапии составляла всего 1,4%), так как вероятность обнаружения дополнительного эффекта на небольшой группе больных с низким риском невысока. В исследовании TIMI 11B у половины больных лечение эноксапарином было продлено до 5 нед в дозе 40 мг дважды в день, при этом положительных эффектов на конечные точки обнаружено не было, но следует учитывать, что доза эноксапарина была уменьшена и не адаптирована к массе тела больного, а кроме того, 40% больных с высоким риском осложнений были исключены из длительной терапии, так как были подвергнуты процедурам реваскуляризации миокарда, так что и в этом исследовании эффективность длительной терапии НМГ изучалась на популяции с низким риском осложнений. По мнению экспертов-кардиологов, опрошенных в Европе и Канаде в середине 1999, длительность лечения гепарином определяется симптомами стенокардии, при консервативном ведении больных период терапии больше, удлинение срока лечения оправдано при рецидивах стенокардии, невозможности или ожидании АКШ/КБА. По частоте “больших” геморрагий НФГ и НМГ близки, их число увеличивалось в группах НМГ только при удлинении срока лечения (FRAXIS). По числу “малых” геморрагий эноксапарин уступает НФГ, среди “малых” геморрагий при использовании эноксапарина преимущественно отмечались подкожные гематомы в местах инъекций. Из-за различий в дизайне, конечных точках, характеристике включенных больных, разных режимах терапии НФГ в группах сравнения ответить на вопрос, какой из изученных НМГ имеет преимущества, невозможно. В настоящее время нет доказательств преимущества прямого ингибитора тромбина - гирудина перед НФГ у больных ОКС без подъемов ST (объединённый анализ OASIS-1, OASIS-2 и GUSTO IIB). Пока гирудины не рекомендованы к применению при ОКС без подъёмов ST, по рекомендации ЕОК их применение возможно лишь при тромбоцитопении, вызванной гепарином. Таким образом, использование НМГ на фоне аспирина имеет преимущества перед плацебо (FRISC). Два исследования (ESSENCE, TIMI 11B) продемонстрировали преимущества п/к введения эноксапарина над в/в инфузией НФГ, другие исследования показали, что эффекты подкожного введения фраксипарина и дальтепарина сравнимы с эффективностью НФГ при внутривенном способе введения.×